Рецептор АКТГ - Википедия - ACTH receptor
В рецептор адренокортикотропного гормона или же Рецептор АКТГ также известный как рецептор меланокортина 2 или же MC2 рецептор это тип рецептор меланокортина (тип 2), специфичный для АКТГ.[5] А Рецептор, связанный с G-белком расположен на внешней плазматической мембране клетки, он связан с граммαs и повышает уровень лагерь путем активации аденилилциклаза. [6][7][8] Рецептор АКТГ играет роль в иммунной функции и метаболизме глюкозы.[9]
Структура
Рецепторы АКТГ - самые короткие из рецептор меланокортина семейства и являются самыми маленькими из известных G-связанных рецепторов.[10] И человеческие, и бычьи рецепторы АКТГ синтезируются в виде белков длиной 297 остатков с 81% гомологией последовательностей.[11] В настоящее время нет доступных белок Рентгеновская кристаллография структуры рецептора АКТГ, доступные в Банк данных белков; в то время как рецептор АКТГ и β2 адренергический рецептор относительно отдаленно связаны с идентичностью последовательностей примерно 26%, исследователи MC2R, такие как Дэвид Фридманис, предположили, что складчатые поверхности обоих рецепторов, которые отвечают за связывание Gαs должно быть очень похоже и использовать сохраненные мотивы.[6]
Полная последовательность MC2R включает семь гидрофобных доменов, которые предположительно являются трансмембранными сегментами.[11] В третьей внутриклеточной петле рецептора были обнаружены мотивы фосфорилирования протеинкиназы А и протеинкиназы с.[11] Рецепторы АКТГ также требуют связывания вспомогательного белка рецептора меланокортина-2-1 (MRAP1 ), без которого рецепторы АКТГ не могут связывать АКТГ.[10] Без MRAP рецептор деградирует в эндоплазматический ретикулум, но с MRAP рецептор гликозилированный и экспрессируется на плазматической мембране клетки.[12]
Лиганды
MCR имеют как эндогенные агонисты, так и антагонисты.
Агонисты
α-МСГ и АКТГ являются пептиды полученный из обработанных POMC, и оба активируют другие MCR, но ACTH - единственный агонист лиганд MC2R (рецептор АКТГ). Это предполагает, что существует большая специфичность, связанная с белками, для связывания MC2R.[13][10]
Антагонисты
Родственный агути белок и сигнальный белок Агути являются пептидами-антагонистами MC2R.[10]
Тканевая и субклеточная локализация
Рецептор АКТГ в основном находится в зона фасцикулата человека кора надпочечников. Связывание рецептора АКТГ стимулирует выработку глюкокортикоиды (GC). (Напротив, альдостерон производство из зона клубочков стимулируется прежде всего ангиотензин II.) Рецепторы АКТГ также экспрессируются в коже, и в белом, и в коричневый жир, и выражается в более высоких концентрациях, когда жировые клетки различать.[14]
Хорошо известно, что уровни кортикостерон (CORT, кортизол у людей) секреция демонстрирует циркадный ритм, сильно регулируется эффектами супрахиазматическое ядро, с более высокими уровнями рано вечером и более низкими уровнями утром. Уровни АКТГ, экспрессия рецепторов АКТГ и экспрессия MRAP1 также демонстрируют циркадный ритм, при этом секреция АКТГ и экспрессия MRAP максимальны в вечернее время, что позволяет предположить, что экспрессия MRAP отвечает за секреторную регуляцию CORT.[15] Однако при воздействии постоянного света ритмическая экспрессия рецептора ACTH и генов MRAP менялась, что указывает на независимые от ACTH сигнальные пути для транскрипции и экспрессии MRAP и рецепторов ACTH.[15]
Клиническое значение
Рецептор АКТГ играет роль в метаболизм глюкозы при экспрессии в белых жировых клетках. При связывании с АКТГ кратковременное инсулин возникает сопротивление, и оно стимулирует липолиз через гормоночувствительная липаза.[16] Продемонстрированный на мышах, АКТГ способствует липолизу в ответ на повышенную потребность в энергии, особенно во время стресса. Липолитическая активность за счет рецепторы меланокортина был продемонстрирован на нескольких типах подопытных животных: крысы и хомяки в первую очередь реагируют на АКТГ, кролики реагируют на альфа- и бета-МСГ (следовательно, не используют рецептор АКТГ), а морские свинки реагируют как на АКТГ, так и на другие МСГ. У людей АКТГ оказывает незначительное липолитическое действие на жировую ткань.[17]
Активация рецептора АКТГ также влияет на иммунную функцию. Меланокортины, включая АКТГ, имеют противовоспалительное средство эффекты, которые могут быть получены через GC -зависимые и -независимые пути. GC-зависимый путь активирует рецепторы ACTH для повышения уровня кортизола, который связывает рецепторы GC. Через геномный и более быстрые негеномные пути, это вызывает, помимо других иммунных ответов, снижение лейкоциты и нейтрофил инфильтрация, цитокин производство, особенно цитокина CXCL-1, и увеличилось фагоцитоз из апоптотический нейтрофилы.[18] Эти сильные противовоспалительные эффекты и способность увеличивать GC являются причиной того, что терапия АКТГ все еще используется сегодня. Часто используется для лечения инфантильные спазмы, рассеянный склероз, нефротический синдром, подагра, язвенный колит, болезнь Крона, ревматоидный артрит, и системная красная волчанка. Это проблематично в долгосрочной перспективе и может привести к побочным эффектам пути рецептора АКТГ, включая: синдром Кушинга, задержка жидкости, глаукома, и сердечно-сосудистые заболевания.[18]
Мутации в этом рецепторе вызывают семейная недостаточность глюкокортикоидов (FGD) тип 1, при котором пациенты имеют высокий уровень сывороточного АКТГ и низкий уровень кортизола.[19][20] Мутация гена рецептора вызывает 25% FGD, а мутация гена MRAP вызывает 20% FGD. Мутации АКТГ также могут вносить свой вклад в эту патологию: мутация «последовательности сообщения» подавляет продукцию цАМФ при связывании с рецептором АКТГ, а мутация «адресной последовательности» вообще ингибирует связывание с рецептором.[10]
Смотрите также
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000185231 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000045569 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Beuschlein F, Fassnacht M, Klink A, Allolio B, Reincke M (март 2001 г.). «Экспрессия рецептора АКТГ, регуляция и роль в образовании опухоли надпочечников». Европейский журнал эндокринологии. 144 (3): 199–206. Дои:10.1530 / eje.0.1440199. PMID 11248736.
- ^ а б Фридманис Д., Рога А., Кловинс Дж. (6 февраля 2017 г.). «Специфичность рецептора АКТГ (MC2R): что мы знаем о основных молекулярных механизмах?». Границы эндокринологии. 8: 13. Дои:10.3389 / fendo.2017.00013. ЧВК 5292628. PMID 28220105.
- ^ Ханукоглу I, Фейхтвангер Р., Ханукоглу А. (ноябрь 1990 г.). «Механизм индукции кортикотропином и цАМФ ферментов митохондриальной системы цитохрома Р450 в клетках коры надпочечников» (PDF). Журнал биологической химии. 265 (33): 20602–8. PMID 2173715.
- ^ Элиас LL, Кларк AJ (октябрь 2000 г.). «Экспрессия рецептора АКТГ». Бразильский журнал медицинских и биологических исследований = Revista Brasileira de Pesquisas Medicas e Biologicas. 33 (10): 1245–8. Дои:10.1590 / S0100-879X2000001000015. PMID 11004726.
- ^ «АКТГ - Клиника: адренокортикотропный гормон (АКТГ), плазма». www.mayomedicallaboratories.com. Получено 2016-10-25.
- ^ а б c d е Галло-Пайе Н (май 2016 г.). «60 ЛЕТ POMC: надпочечники и экстраадреналовые функции АКТГ». Журнал молекулярной эндокринологии. 56 (4): Т135-56. Дои:10.1530 / JME-15-0257. PMID 26793988.
- ^ а б c Райхинштейн М., Зохар М., Ханукоглу И. (февраль 1994 г.). «Клонирование кДНК и анализ последовательности рецептора бычьего адренокортикотропного гормона (АКТГ)». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Исследование молекулярных клеток. 1220 (3): 329–32. Дои:10.1016/0167-4889(94)90157-0. PMID 8305507.
- ^ Себаг Дж. А., Хинкль П. М. (январь 2009 г.). «Области вспомогательного белка рецептора меланокортина 2 (MC2), необходимые для двойной топологии и транспорта и передачи сигналов рецептора MC2». Журнал биологической химии. 284 (1): 610–8. Дои:10.1074 / jbc.M804413200. ЧВК 2610514. PMID 18981183.
- ^ Цай М., Хруби В.Дж. (2016). «Рецепторная система меланокортина: мишень для множественных дегенеративных заболеваний». Современная наука о белках и пептидах. 17 (5): 488–96. Дои:10.2174/1389203717666160226145330. ЧВК 5999398. PMID 26916163.
- ^ Ивен К.А., Сеньяман О., Шварц А., Дренкхан М., Мейер Б., Хадащик Д., Кляйн Дж. (Март 2008 г.). «Взаимодействие меланокортина с жировыми функциями: АКТГ напрямую вызывает инсулинорезистентность, способствует провоспалительному профилю адипокина и стимулирует UCP-1 в адипоцитах». Журнал эндокринологии. 196 (3): 465–72. Дои:10.1677 / JOE-07-0299. PMID 18310442.
- ^ а б Пак С.И., Уокер Дж. Дж., Джонсон Н. В., Чжао З., Лайтман С. Л., Спига Ф. (май 2013 г.). «Постоянный свет нарушает циркадный ритм стероидогенных белков в надпочечниках крысы». Молекулярная и клеточная эндокринология. Пятнадцатая конференция по коре надпочечников (Adrenal 2012) League City, Texas, 19-22 июня 2012 г. 371 (1–2): 114–23. Дои:10.1016 / j.mce.2012.11.010. PMID 23178164. S2CID 32479803.
- ^ Мёллер К.Л., Раун К., Якобсен М.Л., Педерсен Т.А., Холст Б., Конде-Фрибоес К.В., Вульф Б.С. (июль 2011 г.). «Характеристика рецепторов меланокортина мышей, опосредующих липолиз адипоцитов, и исследование задействованных сигнальных путей» (PDF). Молекулярная и клеточная эндокринология. 341 (1–2): 9–17. Дои:10.1016 / j.mce.2011.03.010. PMID 21616121. S2CID 31837693.
- ^ Бостон, бакалавриат (октябрь 1999 г.). «Роль меланокортинов в функции адипоцитов». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 885 (1): 75–84. Bibcode:1999НЯСА.885 ... 75Б. Дои:10.1111 / j.1749-6632.1999.tb08666.x. PMID 10816642. S2CID 41988113.
- ^ а б Монтеро-Мелендес Т (май 2015 г.). «АКТГ: забытая терапия». Семинары по иммунологии. Разрешение воспаления. 27 (3): 216–26. Дои:10.1016 / j.smim.2015.02.003. PMID 25726511.
- ^ Кларк А.Дж., Маклафлин Л., Гроссман А. (февраль 1993 г.). «Семейный дефицит глюкокортикоидов, связанный с точечной мутацией рецептора адренокортикотропина». Ланцет. 341 (8843): 461–2. Дои:10.1016 / 0140-6736 (93) 90208-Х. PMID 8094489. S2CID 11356360.
- ^ Цигос К., Араи К., Хунг В., Хрусос Г.П. (ноябрь 1993 г.). «Наследственный изолированный дефицит глюкокортикоидов связан с аномалиями гена рецептора адренокортикотропина». Журнал клинических исследований. 92 (5): 2458–61. Дои:10.1172 / JCI116853. ЧВК 288430. PMID 8227361.
дальнейшее чтение
- Конус Р.Д., Маунтджой К.Г., Роббинс Л.С., Надо Дж. Х., Джонсон К. Р., Розелли-Рехфусс Л., Мортруд М. Т. (май 1993 г.). «Клонирование и функциональная характеристика семейства рецепторов меланотропных пептидов». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 680 (1): 342–63. Bibcode:1993НЯСА.680..342С. Дои:10.1111 / j.1749-6632.1993.tb19694.x. PMID 8390157. S2CID 35656702.
- Аллолио Б, Райнке М (1997). «Рецептор адренокортикотропина и надпочечники». Гормональные исследования. 47 (4–6): 273–8. Дои:10.1159/000185476. PMID 9167964.
- Татро JB (1997). «Рецепторная биология меланокортинов, семейства нейроиммуномодулирующих пептидов». Нейроиммуномодуляция. 3 (5): 259–84. Дои:10.1159/000097281. PMID 9218248.
- Маунтджой К.Г., Роббинс Л.С., Мортруд М.Т., Конус Р.Д. (август 1992 г.). «Клонирование семейства генов, кодирующих рецепторы меланокортина». Наука. 257 (5074): 1248–51. Bibcode:1992Научный ... 257.1248М. Дои:10.1126 / science.1325670. PMID 1325670.
- Кларк А.Дж., Маклафлин Л., Гроссман А. (февраль 1993 г.). «Семейный дефицит глюкокортикоидов, связанный с точечной мутацией рецептора адренокортикотропина». Ланцет. 341 (8843): 461–2. Дои:10.1016 / 0140-6736 (93) 90208-Х. PMID 8094489. S2CID 11356360.
- Цигос К., Араи К., Хунг В., Хрусос Г.П. (ноябрь 1993 г.). «Наследственный изолированный дефицит глюкокортикоидов связан с аномалиями гена рецептора адренокортикотропина». Журнал клинических исследований. 92 (5): 2458–61. Дои:10.1172 / JCI116853. ЧВК 288430. PMID 8227361.
- Ганц И., Таширо Т., Баркрофт К., Конда Ю., Шимото Ю., Мива Х, Гловер Т., Мюнцерт Г., Ямада Т. (октябрь 1993 г.). «Локализация генов, кодирующих меланокортин-2 (адренокортикотропный гормон) и рецепторы меланокортина-3 в хромосомах 18p11.2 и 20q13.2-q13.3 посредством флуоресцентной гибридизации in situ» (PDF). Геномика. 18 (1): 166–7. Дои:10.1006 / geno.1993.1448. HDL:2027.42/30538. PMID 8276410.
- Ганц И., Конда Ю., Таширо Т., Шимото Ю., Мива Х, Мюнцерт Г., Уотсон С. Дж., Дель Валле Дж, Ямада Т. (апрель 1993 г.). «Молекулярное клонирование нового рецептора меланокортина». Журнал биологической химии. 268 (11): 8246–50. PMID 8463333.
- Naville D, Barjhoux L, Jaillard C, Faury D, Despert F, Esteva B, Durand P, Saez JM, Begeot M (апрель 1996). «Доказательство исследований трансфекции, что мутации в гене рецептора адренокортикотропина являются одной из причин наследственного синдрома дефицита глюкокортикоидов». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 81 (4): 1442–8. Дои:10.1210 / jc.81.4.1442. PMID 8636348.
- Naville D, Jaillard C, Barjhoux L, Durand P, Bégeot M (январь 1997 г.). «Геномная структура и характеристика промотора гена рецептора АКТГ человека». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 230 (1): 7–12. Дои:10.1006 / bbrc.1996.5911. PMID 9020063.
- Ян Ю.К., Оллманн М.М., Уилсон Б.Д., Дикинсон С., Ямада Т., Барш Г.С., Ганц I (март 1997 г.). «Влияние рекомбинантного сигнального белка агути на действие меланокортина». Молекулярная эндокринология. 11 (3): 274–80. Дои:10.1210 / me.11.3.274. PMID 9058374.
- Naville D, Barjhoux L, Jaillard C, Saez JM, Durand P, Bégeot M (апрель 1997 г.). «Стабильная экспрессия нормального и мутантного рецептора АКТГ человека: исследование связывания АКТГ и связывания с аденилатциклазой». Молекулярная и клеточная эндокринология. 129 (1): 83–90. Дои:10.1016 / S0303-7207 (97) 04043-4. PMID 9175632. S2CID 24112827.
- Penhoat A, Naville D, Jaillard C, Durand P, Bégeot M (май 1997 г.). «Присутствие множественных функциональных сигналов полиаденилирования в 3'-нетранслируемой области кДНК человеческого рецептора кортикотропина». Biochimica et Biophysica Acta. 1356 (3): 249–52. Дои:10.1016 / S0167-4889 (97) 00031-1. PMID 9194567.
- Исии Т., Огата Т., Сасаки Г., Сато С., Киношита Е. И., Мацуо Н. (сентябрь 2000 г.). «Новые мутации гена рецептора АКТГ у взрослой пациентки с невосприимчивостью надпочечников к АКТГ». Клиническая эндокринология. 53 (3): 389–92. Дои:10.1046 / j.1365-2265.2000.01040.x. PMID 10971458. S2CID 418654.
- Flück CE, Martens JW, Conte FA, Miller WL (сентябрь 2002 г.). «Клиническая, генетическая и функциональная характеристика мутаций рецептора адренокортикотропина с использованием нового анализа рецепторов». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 87 (9): 4318–23. Дои:10.1210 / jc.2002-020501. PMID 12213892.
- Swords FM, Baig A, Malchoff DM, Malchoff CD, Thorner MO, King PJ, Hunyady L, Clark AJ (декабрь 2002 г.). «Нарушение десенсибилизации мутантного рецептора адренокортикотропина, связанное с очевидной конститутивной активностью». Молекулярная эндокринология. 16 (12): 2746–53. Дои:10.1210 / me.2002-0099. PMID 12456795.
- Рой С., Ракед М., Галло-Пайе Н. (июль 2007 г.). «Дифференциальная регуляция человеческого рецептора адренокортикотропина [рецептор меланокортина-2 (MC2R)] изоформ альфа и бета вспомогательного белка MC2R человека в изогенных клетках 293 почки эмбриона человека». Молекулярная эндокринология. 21 (7): 1656–69. Дои:10.1210 / me.2007-0041. PMID 17456795.
внешняя ссылка
- «Рецепторы меланокортина: MC2". База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR. Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.
- MC2 + рецептор в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)
- Человек MC2R расположение генома и MC2R страница сведений о гене в Браузер генома UCSC.