Рецептор лейкотриена B4 2 - Leukotriene B4 receptor 2

LTB4R2
Идентификаторы
ПсевдонимыLTB4R2, BLT2, BLTR2, JULF2, KPG_004, LTB4-R 2, LTB4-R2, NOP9, лейкотриеновый рецептор B4 2
Внешние идентификаторыOMIM: 605773 MGI: 1888501 ГомолоГен: 10519 Генные карты: LTB4R2
Расположение гена (человек)
Хромосома 14 (человек)
Chr.Хромосома 14 (человек)[1]
Хромосома 14 (человек)
Геномное расположение LTB4R2
Геномное расположение LTB4R2
Группа14q12Начинать24,305,734 бп[1]
Конец24,312,053 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

56413

57260

Ансамбль

ENSG00000213906
ENSG00000285203

ENSMUSG00000040432

UniProt

Q9NPC1

Q9JJL9

RefSeq (мРНК)

NM_019839
NM_001164692
NM_001164693

NM_020490

RefSeq (белок)

NP_001158164
NP_062813

NP_065236

Расположение (UCSC)Chr 14: 24.31 - 24.31 МбChr 14: 55.76 - 55.77 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Рецептор лейкотриена B4 2, также известный как BLT2, Рецептор BLT2, и BLTR2, является Интегральный мембранный белок который закодирован LTB4R2 ген у людей и ген Ltbr2 у мышей.[5][6][7]

Обнаружен через несколько лет после рецептор лейкотриена B4 1 (BLT1), рецептор BLT2 связывает лейкотриен B4 (LTB4) с гораздо более низким сродством, чем рецептор BLT1, и поэтому получил название рецептор LTB4 с низким сродством. Через некоторое время после своего первоначального открытия было показано, что рецептор BLT2 связывается и активируется несколькими другими метаболитами арахидоновой кислоты, один из которых, 12-гидроксигептадекатриеновая кислота (12-HHT), имеет сродство к нему в 10-100 раз больше, чем LTB4; 12-HHT не может связывать или активировать рецепторы BLT1. Хотя рецепторы BLT2 обладают некоторыми действиями, аналогичными рецепторам BLT1, они обладают другими действиями, которые явно противоположны действиям BLT1 в регулировании воспаления и аллергических реакций; Рецепторы BLT2 также обладают действиями, выходящими за рамки действия рецепторов BLT1. Лабораторные, животные и другие доклинические исследования показывают, что рецепторы BLT2 могут участвовать не только в воспалении и аллергии, но и в раке человека.

Функция

BLT2 - это Рецептор клеточной поверхности который функционирует путем распознавания, связывания и опосредования ответов на определенный набор молекул-мессенджеров или лиганды. Эти лиганды-мессенджеры представляют собой любой из ряда структурно различных арахидоновая кислота метаболиты производятся и выделяются соседними клетками, чтобы действовать как паракринный сигналы для координации ответов между клетками или автокринный сигналы для модуляции ответов своих родительских клеток.[нужна цитата ]

Гены

Через несколько лет после того, как они обнаружили Лейкотриен B4 (LTB4) рецептор, называемый BLT1 или BLTR1 и кодируемый геном LTB4R1,[8] Шимидзу и его коллеги идентифицировали второй рецептор LTB4, BLT2 или BLTR2, кодируемый геном LTB4R2.[9] LTBR1 и LTBR2 кодируют белки с 45% аминокислота идентичность, принадлежащая Рецептор, связанный с G-белком надсемейство. Два гена образуют кластер на хромосоме 14 человека и мыши; у людей, но не у мышей, этот кластер имеет очень необычную конфигурацию в том, что LTBR2 открытая рамка чтения перекрывает Промоутер (генетика) и 5 ' Непереведенный регион LTBR1.[9][10] Значение этого совпадения неизвестно. Обезьяны, крысы и собаки также экспрессируют LTB4R2. ортологи.[11]

Два BLT2-подобных рецептора, Blt2a и Blt2b, с 49% аминокислотной идентичностью друг другу и 34% и 29%, соответственно, аминокислотной идентичностью с человеческим BLT2 были клонированы из Данио эмбрионы.[11] Последняя цитата представляет собой филогенетическое древо аминокислотной взаимосвязи этих двух рецепторов, а также рецепторов людей, обезьян, собак, крыс и мышей друг с другом.

Механизм действия

Рецепторы BLT2, как и рецепторы BLT1, являются G-белковые рецепторы что при связывании с лигандом активирует G белки которые содержат либо Альфа-субъединица Gi и поэтому тормозятся токсин коклюша или Альфа-субъединица Gq и, следовательно, не подавляется токсином коклюша. (Чувствительность к коклюшному токсину - это импортированный тест на связывание рецепторов G-белков.) Рецепторы BLT2 стимулируют клетки к временно повышенным концентрациям ионов кальция в цитозоле, тем самым активируя активируемые кальцием внутриклеточные сигнальные молекулы; он также стимулирует клетки к активации Киназы, регулируемые внеклеточными сигналами (ERK), Протеинкиназа B (также известный как Акт), c-Jun N-концевые киназы (JNKs), Янус киназа (JAK) -STAT белок (т.е. преобразователь сигнала и активатор транскрипции, НАДФН оксидаза (NOX) и пути NF-κB. Один из известных путей активации клеток включает активацию рецептором BLT2 NOX2 или NOX1 с последующим образованием активные формы кислорода которые, в свою очередь, активируют функцию индуцирования транскрипции NF-κB.[12][13][14]

Распределение тканей

Рецептор BLT2 человека экспрессируется в широком диапазоне тканей, включая селезенку, лейкоциты крови, печень, яичник, поджелудочную железу, сердце, предстательную железу, яички, тонкий кишечник, почки, легкие, толстую кишку, тимус, мышцы и плаценту; это контрастирует с рецептором BLT1, который, по-видимому, имеет более ограниченный паттерн экспрессии, включающий в основном лейкоциты и лимфоциты циркулирующей крови.[15][16][17] Рецептор Blt2 мыши также демонстрирует более ограниченный характер распределения, чем рецептор BLT2 человека, демонстрируя заметную экспрессию в тонком кишечнике и коже и низкую экспрессию в толстой кишке и селезенке.[17][18]

Лиганды

Первоначально определяемый как рецептор с низким сродством к 5-липоксигеназа продукт метаболизма арахидоновой кислоты, LTB4, BLT2 связывается и активируется не только LTB4, но и циклокигеназа -тромбоксансинтаза ферментный путь метаболизма арахидоновой кислоты, 12-гидроксигептадекатриеновая кислота (12-HHT), а также тремя продуктами 12-липоксигеназа путь метаболизма арахидоновой кислоты, 12 (S) -HETE, 12 (S) -HpETE и 12 (р) -HETE (см. 12-гидроксиэйкозатетраеновая кислота, членом 15-липоксигеназа путь метаболизма арахидоновой кислоты, 15 (S) -HETE (см. 15-гидроксикозатетраеновая кислота ), и другим членом семейства LTB4 метаболитов арахидоновой кислоты, 20-гидрокси-LTB4; относительные аффинности связывания рецептора BLT2 этих 7 метаболитов составляют ~ 1000, 100, 10, 10, 3, 3 и 1, соответственно.[19][20] Таким образом, самый недавно открытый лиганд, 12-HHT, который не связывается с рецепторами BLT1, демонстрирует самое высокое сродство из всех протестированных лигандов к рецепторам BLT2. Среди этих 7 лигандов, напротив, BLT1 связывается и активируется только LTB4 и 20-гидрокси-LTB4.

Два BLT4-подобных рецептора у рыбок данио, Blt2a и Blt2b, при трансфекции в клетки яичников китайского хомячка, опосредуют повышение цитозольных ответов кальция как на 12-HHT, так и на LTB4, при этом 12-HHT примерно в 500-1000 раз сильнее, чем LTB4; 12-HHT неактивен в этом анализе в клетках яичника китайского хомячка, экспрессирующих рецептор-1 LTB4 рыбок данио (Blt1).[11] Таким образом, рецептор BLT1 проявляет исключительную специфичность, связывая 5 (S),12(р) -дигидрокси-6Z,8E,10E,14Z-эйкозатетраеновая кислота (например, LTB4), но не 12 (S) или 6Z изомеры, тогда как рецептор BLT2 демонстрирует характер связывания, который включает S и р стереоизомеры, метаболиты ацидоновой кислоты, состоящие из 17 и 20 атомов углерода, и метаболиты с гидроксил остаток в положении 5, 12 или 15. Шаблон связывания BLT2 можно рассматривать только как беспорядочный.[10] Этот беспорядочный характер связывания усложняет определение того, какой метаболит арахидоновой кислоты и какой метаболит-образующая оксигеназа (т.е. циклооксигеназа или липоксигеназа) ответственны за любой данный BLT2-зависимый ответ. Эти определения часто имеют решающее значение для определения полных механизмов, участвующих, а также средств для ингибирования или стимулирования функций BLT2.

Основываясь на довольно больших структурных различиях в известных лигандах рецептора BLT2, могут быть и другие, еще не определенные лиганды, которые связываются с этим рецептором и активируют его. Например, Формилпептидный рецептор 2 (Рецептор FPL2) первоначально предполагалось, что это второй рецептор с ~ 70% идентичностью аминокислот с Формилпептидный рецептор 1 (Рецептор FPL1). Оба типа рецепторов связываются и активируются серией формилированных олигопептидов. хемотаксические факторы но рецептор FLP2, по-видимому, является беспорядочным рецептором в том смысле, что он также связывается и активируется липоксины и резолвины а также различные полипептиды и белки. Рецептор FLP2, по-видимому, участвует в первую очередь в подавлении и разрешении воспалительных реакций, действия, которые, по-видимому, диаметрально противоположны провоспалительному действию рецепторов FLP1.

Нокаутные мыши btr2

Экспрессия рецепторов Blt2 у мышей, по-видимому, ограничена меньшим количеством тканей, чем рецептор BLT2 у людей; Blt1 сильно экспрессируется только в тонком кишечнике и коже мышей.[17][18][21] LTB4R2 нокаутировать Следовательно, исследования на мышах могут выявить более ограниченную роль рецептора BLT2, чем у людей.

Мыши с нокаутом рецептора BLT2 демонстрируют ослабленную вызванную овальным пузырем аллергическую эозинофилию дыхательных путей и интерлейкин 13 (ИЛ-13) содержание в их бронхоальвеолярный лаваж жидкость по сравнению с дикого типа мыши и CD4-положительные Т-клетки, выделенные от мышей с нокаутом, показали снижение продукции IL-13, но не было изменений в ответе бронхоспазма на овальбумин у этих мышей.[22] Лиганд (ы) рецептора BLT2 и метаболический путь (ы), продуцирующий этот лиганд (ы), не были идентифицированы. Эти результаты показывают, что рецептор Blt2 действует, способствуя воспалению на основе эозинофилов, которое сопровождает и может способствовать аллергическому заболеванию легких; этот эффект может быть частично связан с его способностью снижать выработку проаллергического цитокина, IL-13; рецептор, по-видимому, не отвечает за вызванный аллергеном бронхоспазм. Рецептор BLT2 может играть аналогичную роль при аллергических заболеваниях человека, таких как астма.

В ответ на пероральный прием воспаление -индуктор декстран сульфат натрия, мыши с нокаутом рецептора Blt2, по сравнению с мышами дикого типа или мышами с нокаутом рецептора Blt1, демонстрировали: a) более тяжелое воспаление колита и потерю массы тела; б) увеличенный мРНК экспрессия провоспалительных цитокинов интерферон-γ, IL1B, и Интерлейкин 6, два провоспалительных хемокины а именно, хемокиновый лиганд 9 (также называемый хемокиновый лиганд 10 ) и хемокин 19 (CCL19 ), и металлопротеиназы -3, -10 и -13 в воспаленных тканях толстой кишки; в) усиленное накопление интерферон -продуцирование макрофагов в пораженных тканях толстой кишки; г) повышенное фосфорилирование сигнального преобразователя и активатора транскрипции 3 (т.е. STAT3 ) в криптах пораженной ткани толстой кишки; и д) сокращение толстой кишки слизистая оболочка целостность и барьерная функция согласно результатам исследований in vitro влияния экспрессии рецептора BLT2 на утечку FITC-декстрана в клетки почки собаки II Madin-Darby. Эти результаты предполагают, что рецепторы Blt2 обычно действуют, подавляя воспаление толстой кишки у мышей; исходя из его массового содержания в пораженных тканях толстой кишки, 12-HHT, по-видимому, частично отвечает за поддержание этой функции путем стимуляции рецепторов Blt2.[23] Аналогичная роль оси 12-HHT-BLT2 может иметь место у людей и иметь отношение к таким заболеваниям, как язвенный колит и болезнь Крона.

Нокаут гена LTB4R1 обеспечивает полную защиту от воспаления суставов, возникающего на мышиной модели ревматоидного артрита (артрита, индуцированного коллагеном); двойной нокаут LTB4R1 snf генов LTB4R2 не изменял полной защиты, обеспечиваемой нокаутом LTB4R1.[24] Дальнейшие доказательства роли BLT2 в артрите были получены на модели артрита с переносом сыворотки, где потеря BLT2 приводила к ослаблению воспаления и повреждению суставов.[25]

Таким образом, доступные на сегодняшний день нокаут-исследования приписывают рецепторам BLT2 защитную роль в подавлении определенных аллергических и воспалительных реакций; эта роль контрастирует с назначением рецепторов BLT1 как способствующих обоим этим типам ответов.[24][26] Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, защищают ли рецепторы BLT2 от других аллергических и воспалительных реакций и действуют ли они аналогичным образом у людей.

Трансгенные мыши Bltr2

Сверхэкспрессия рецепторов BLT2 у трансгенных мышей Bltr2 увеличивает способность подкожно введенных LTB4 и 12-HETE стимулировать образование новых кровеносных сосудов в коже. Исследования показывают, что действие обоих лигандов опосредовано рецепторами Blt2 и что Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) стимулировал экспрессию BLT2 и продукцию 12-HETE в Эндотелиальные клетки пупочной вены человека (HUVEC), и что нокдаун рецептора BLT2 или 12-липоксигеназы ингибировал VEGF-индуцированный ангиогенез в анализах in vitro.[27] Эти результаты предполагают, что рецепторы BLT2 играют критическую роль в развитии VEGF-индуцированной неоваскуляризации и представляют особый интерес для роли рецепторов BLT2 в росте и распространении рака и в воспалении (см. Ниже).

Деятельность и клиническое значение

Аллергическая болезнь дыхательных путей

Костный мозг мыши тучные клетки и человек эозинофилы выставлять in vitro хемотаксис ответы на 12-HHT.[28][29] Поскольку оба типа клеток участвуют в аллергических реакциях, это предполагает, что рецепторы BLT2 могут вносить вклад в аллергические реакции у мышей и людей. Однако на мышиной модели аллергического заболевания дыхательных путей, вызванного овальбумином: а) 12-HHT и сопутствующие ему метаболиты циклооксигеназы, Простагландин E2 и Простагландин D2, но не 12 других метаболитов липоксигеназы или циклооксигеназы, показали статистически значимое повышение уровней жидкости в бронхоальвеолярном лаваже после интратрахеального введения овальбумина; б) только 12-HHT среди отслеживаемых лигандов, активирующих рецептор BLT2 (т.е.LTB4, 12 (S) стереоизомер 12-НЕТЕ, и 15 (S) -HETE) поднялся до уровня, способного активировать рецепторы BLT2; и в) BLT2 нокаутировать мыши очень повышенная ответ на провокацию овалабумином.[30] Это исследование также показало, что экспрессия рецепторов BLT2 была значительно снижена в CD4 + Т-клетки (которые, как известно, опосредуют аллергические реакции), взятые у астматиков по сравнению с неастматическими людьми в контрольной группе. Таким образом, рецепторы BLT2 подавляют аллергические заболевания дыхательных путей у мышей и могут действовать аналогичным образом у людей. Эти исследования также позволяют предположить, что рецепторы BLT2 играют подавляющую функцию при других аллергических заболеваниях.

Воспаление

Агонист рецептора BLT2 с высоким сродством, 12-HHT, стимулирует хемотаксические реакции in vitro у человека. нейтрофилы,[29] предполагая, что этот рецептор, подобный рецепторам BLT1, способствует воспалению, рекрутируя циркулирующие нейтрофилы крови в пораженные участки ткани.[31] Другие исследования, однако, показывают, что роль рецепторов BLT2 в воспалении направлена ​​на другие типы клеток, чем нейтрофилы, и очень сильно отличается от роли рецепторов BLT1. Увековеченная человеческая кожа кератиноцит HaCaT клетки реагируют на ультрафиолет B (UVB) излучение за счет образования токсичных активные формы кислорода что, в свою очередь, заставляет клетки становиться апоптотический и в конце концов умрут. Этот ответ зависит от рецептора BLT2, поскольку а) местная обработка кожи мыши антагонистом рецептора BLT2, LY255283, защищает от апоптоза, индуцированного УФ-излучением; б) Трансгенные мыши со сверхэкспрессией BLT2 демонстрируют более обширный апоптоз кожи в ответ на облучение UVB, которое дикого типа мышей;[32] и в) 12-HHT ингибирует синтез клетками HaCaT провоспалительного медиатора, интерлейкин-6 (IL-6) в ответ на УФ-В излучение.[33] Кроме того, мыши с нокаутом рецептора BLT2 вызывают более тяжелую воспалительную реакцию кишечника на сульфат натрия, чем у мышей дикого типа или мышей с нокаутом рецептора BLT1 (см. Исследования с нокаутом). Таким образом, рецепторы BLT2, по-видимому, ответственны за подавление воспаления кожи, вызванного УФ-В, и, в отличие от рецепторов BLT1, препятствуют развитию и, таким образом, снижают тяжесть экспериментального колита у мышей.

Рак

В Подсемейство Ras из малые GTPases функционировать как Передача сигнала белки, передавая присутствие внеклеточных стимулов для индукции экспрессии генов, которые регулируют клеточное выживание, пролиферацию, дифференциацию, соблюдение внеклеточный матрикс, и подвижность, а также факторы, которые высвобождаются, чтобы способствовать образованию новых кровеносных сосудов (т.е. Неоваскуляризация ) и изменить внеклеточный матрикс; три члена этого подсемейства, KRAS, NRAS (т.е. Гомолог вирусного онкогена нейробластомы РАН ), и HRAS, развивать точечные мутации стать онкогены которые вызывают рост и распространение около 20% всех случаев рака у человека.[34][35] Самый высокий уровень мутаций Ras обнаружен при аденокарциноме поджелудочной железы (90%), толстой кишки (50%) и легких (30%).[36] Бос, 1989).

Онкогены расы могут стимулировать метаболизм арахидоновой кислоты: а) HRAS в линии эпителиальных клеток кишечника крысы и KRAS в линии эпителиальных клеток легких крысы повышают экспрессию COX2 и синтез простгландина;[37][38][39] б) HRAS индуцирует 12-липоксигеназу в эпидермоидной карциноме человека A431 ячейки;[40] и в) HRAS стимулирует экспрессию 5-липоксигеназы, Белок, активирующий 5-липоксигеназу, Рецепторы LTB4 и BLT2 Крыса2 и крыса фибробласт линии клеток, тем самым увеличивая способность последней линии клеток к образованию опухолей у бестимусных мышей.[41] Эти исследования показывают, что метаболиты циклооксигеназы, 5-липоксигеназы и 12-липоксигеназы, то есть 12-HHT, LTB4 и 12-HTE, соответственно, могут действовать через рецепторы BLT2, способствуя росту и распространению инициированного рака и / или онкогенный Ras и, возможно, другие онкогены. Это подтверждается данными о том, что BLT2 аномально экспрессируется при многих раковых заболеваниях человека, которые одновременно избыточно экспрессируют эти пути метаболизма арахидоновой кислоты, а именно фолликулярный аденома щитовидной железы, Карцинома почек, мочевой пузырь Переходно-клеточная карцинома, пищевод плоскоклеточная карцинома, аденокарцинома толстой кишки, то Серозная цистаденокарцинома тип рак яичников и матка рак шейки матки.[41] Другие исследования показали причастность BLT2 к этим и другим типам рака следующим образом.

Рак простаты

12-HHT стимулирует PC3 человек рак простаты клеточная линия для активации нескольких сигнальных путей, способствующих росту и / или выживанию, включая протеинкиназа B, фосфоинозитид-3-киназа, протеинкиназа C, протоонкоген тирозин-протеинкиназа Src, и (индуцируя протеолитическое расщепление и высвобождение лиганда для Рецептор эпидермального фактора роста [EGFR] рецептор от HB-EGF ), EGFR.[42] При отделении от поверхностей культивируемые незлокачественные клетки рака предстательной железы PWR-1E и PC3 погибают, вступая в суицидальные действия. апоптоз пути, реакция называется Anoikis. Это сопровождается повышенной экспрессией рецепторов BLT2, активацией НАДФН оксидаза (NOX), увеличение NOX-опосредованного производства активные формы кислорода (ROS) и активация ROS-индуцированного фактора транскрипции, способствующего выживанию, NF-κB. Эктопическая экспрессия и стимуляция рецепторов BLT2 12 (S) -HETE или синтетический агонист рецептора BLT2, CAY-10583, ингибирует, тогда как Джин нокдаун к мРНК вмешательство или фармакологическое ингибирование LY255283 усиливает аноикистический ответ этих клеток на отрыв поверхности.[17] В отличие от ячеек ПК-3, LNCaP и линии клеток рака простаты человека CWR22rv-1 требуют экзогенного андроген для их выживания; это имитирует андрогенную зависимость, проявляемую большинством видов рака простаты человека на ранних, нелеченных стадиях. Обе клеточные линии сверхэкспрессируют рецепторы BLT2 по сравнению с незлокачественной клеточной линией предстательной железы человека PWR-1E. Обработка антагонистом рецептора BLT2, Ly255283, вызвала апоптоз обеих клеточных линий; кроме того, нокдаун рецептора BLT2 с использованием интерференционной мРНК вызывал апоптоз клеток LNCaP, но не PWR-1E. Эффект появляется из-за потери BLT2-индуцированного NOX4 генерация, последующая активация NF-κB, вызванная активными формами кислорода, и стимулированная NF-κB экспрессия рецепторов андрогенов.[43] 12-HETE также увеличивает выживаемость клеток PC-3, помогая поддерживать высокий уровень фосфорилированного Rb. белок ретинобластомы, эффект, который снижает способность белка ретинобластомы подавлять синтез ДНК и тем самым деление клеток.[44] Наконец, 12-липоксигеназа сверхэкспрессируется, и масса 12-HETE намного выше при раке простаты человека, чем прилегающая нормальная ткань простаты;[45] Эти данные свидетельствуют о том, что рецепторы BLT2 действуют, способствуя выживанию, росту и распространению рака простаты человека. Остается неясным, какой из его лигандов 12-HHT, LTB4 и / или 12-HETE опосредует активацию рецептора BLT2 при заболевании человека.

Одинарный рак мочевого пузыря

LTB4 и 12 (S) -HETE стимулируют инвазию в анализе инвазии матригеля in vitro в высокозлокачественные клетки монартериального рака мочевого пузыря человека 253 J-BV; их активность в этом анализе полностью ингибируется фармакологическим ингибированием или нокдауном siRNA рецепторов BLT2. Экспрессия 5-липоксигеназы, Белок, активирующий 5-липоксигеназу, 12-липоксигеназа (ферменты, синтезирующие LTB4 и 12 (S) -HETE, соответственно), а также LTB4 и 12 (S) -HETE были значительно повышены в этих клетках. Предварительная обработка этих клеток ингибитором рецепторов BLT2 снижала их опухолевую способность после инъекции мышам; внутрибрюшинные инъекции LY255283 мышам также снижали способность клеток образовывать метастазы после инъекции в мочевой пузырь. Наконец, белок рецептора BLT2 был сверхэкспрессирован злокачественными тканями рака мочевого пузыря человека, и эта экспрессия была положительно связана с серьезностью этого рака. Действие рецепторов BLT2, аналогичное их действию на клетки рака простаты, по-видимому, включает активацию рецепторами NOX, активных форм кислорода, пути NK-κB.[46][47] Эти результаты предполагают, что рецепторы BLT2 вносят вклад в агрессивность и прогрессирование рака мочевого пузыря человека.

Рак молочной железы

По сравнению с доброкачественными ИМР-90 и увековеченный, но незлокачественный MCF-10A клеточные линии рака груди человека, MCF-7, ЗР-75-1, T47-D, MDA-MB-231, MDA-MB-468, MDA-MB-453, и СК-БР-3 клеточные линии рака груди человека (см. список клеточных линий рака груди ) сверхэкспрессирует мРНК и белок BLT2, но демонстрирует относительно низкую экспрессию мРНК BLT1; обработка злокачественных, но не незлокачественных клеток антагонистом BLT2, LY255283, но не антагонистом BLT1, U75302, блокировала пролиферацию клеток в культуре. LY255283 одновременно вызывал апоптоз у отрицательный рецептор эстрогена MDA-MB-468 и MDA-MB-453 но нет положительный рецептор эстрогена MCF-7 и T47-D злокачественные клетки. Поскольку LY255283 также ингибирует рецептор BLT1, ингибирующее апоптоз действие рецепторов BLT2 также было продемонстрировано, показывая, что миРНК -индуцированный переходный Джин нокдаун рецепторов BLT2 вызвали апоптоз в MDA-MB-468 клеточная линия. Рецепторы BLT2 связаны с активацией НАДФН оксидаза, NOX1 (синтезатор Супероксид анион, который является активные формы кислорода что при ненадлежащем перепроизводстве вызывает гибель клеток и повреждение тканей); сопутствующий увеличил производство активные формы кислорода и активация NF-κB оказались ответственными за эти зависимые от рецептора BLT-2 эффекты.[48] Липополисахарид (т.е. эндотоксин ) стимулирует MDA-MB-231 и MDA-MB-435 клетки для увеличения их инвазивности, как определено с помощью анализов камеры для инвазии Matrigel in vitro; этот эффект возникает из-за его способности вызывать сверхэкспрессию рецепторов BLT2, ферментов, которые продуцируют LTB4 и 12 (S) -HETE и ключевые метаболиты этих ферментов, LTB4 и 12 (S) -HETE; кроме того, в последнем случае связывание последних метаболитов с клетками, сверхэкспрессирующими рецепторы BLT2, приводит к активации NF-κB.[49] Эти результаты показывают, что взаимодействие 12-HETE / BLT2 снижает выживаемость культивируемых клеток молочной железы человека за счет стимуляции выработки активных форм кислорода и активации NF-κB.

Эпителиально-мезенхимальный переход Предполагается, что процесс, при котором эпителиальные клетки приобретают мезенхимальный фенотип, происходит в подмножестве клеток в различных раковых тканях, чтобы способствовать их перемещению из места опухоли в кровеносные и лимфатические сосуды и тем самым формировать отдаленные метастазы. Рак молочной железы человека часто проявляется и, по-видимому, стимулируется белками Ras (см. канцерогенез и Подсемейство Ras ). Вынужденная экспрессия онкогенного Ras у культурного человека MCF-10A клетки рака молочной железы значительно активируют рецепторы BLT2, и эта повышающая регуляция, по-видимому, важна для способности стимулировать эпителиально-мезенхимальный переход Преобразование фактора роста в бета в этих камерах; Рецепторы BLT2 в этих клетках, по-видимому, стимулируют производство активных форм кислорода и активацию NF-κB и, таким образом, могут способствовать метастатической способности рака груди.[50]

Поскольку рецепторы BLT2 значительно выше в ткани рака молочной железы человека по сравнению с доброкачественной тканью молочной железы,[48] цитируемые исследования, взятые вместе, показывают, что рецепторы BLT2 способствуют злокачественному росту, инвазивности, метастазированию и, возможно, устойчивости к противораковым лекарственным средствам не только культивируемых клеток рака груди человека, но также рака груди человека.

Рак яичников

По сравнению с клетками рака яичников человека CAOV-3, клетки рака яичников человека SKOV-3 и CAOV-3 сверх экспрессируют рецепторы BLT4, метаболизирующие ферменты LTB4 и 12-HETE, два основных метаболита этих ферментов, LTB4 и 12-HETE, и активированный STAT3. также гораздо более инвазивны в моделях на животных. Ингибирование рецепторов BLT2 с помощью LY255283, но не рецепторов BLT1 с помощью U75302, и подавление рецепторов BLT2 обработкой миРНК снижало экспрессию NOX4 (т.е. НАДФН-оксидаза 4, активные формы кислорода, вырабатываемые этим ферментом, активировала STAT3, фермент, способствующий инвазии, ММП 2 и инвазивность in vitro (анализ инвазии матригеля) клеток SKOV-3 и CAOV-3. LY255283 также подавлял брюшина метастазирование введенных внутрибрюшинно клеток SKOV-3 у бестимусных мышей.[51] Эти исследования показывают, что стимуляция рецепторов BLT4 LTB4 и / или 12-HETE осуществляется через путь NOX4-реактивных форм кислорода-STAT-3-MMP2, способствуя метастазированию раковых клеток SKOV-3 и CAOV-3 у мышей и действуют аналогично, способствуя метастазам при раке яичников человека.

Панкреатический рак

Было обнаружено, что белок рецептора BLT2 и мРНК заметно повышены в интраэпителиальных тканях поджелудочной железы человека с развитой стадией развития неоплазии в первичных участках поджелудочной железы, а также в лимфатический узел метастаз места; мРНК для BLT1 также была повышена в этих тканях, но в ~ 5 раз больше. МРНК обоих рецепторов также экспрессировалась в широком диапазоне клеточных линий рака поджелудочной железы человека с мРНК рецептора BLT1 ~ 2 раза большей, чем у BLT2. Стабильная сверхэкспрессия BLT2 в AsPC-1, Colo357 и ПАНК-1 линии клеток рака поджелудочной железы человека увеличивали скорость роста этих клеток in vitro; специфические агонисты BLT2 также стимулировали рост клеток Colo367 и Panc-1.[52] Рецепторы BLT2 опосредуют миграцию клеток Panc-1 in vitro.[53] Эти результаты позволяют предположить, что рецепторы BLT2 могут способствовать злокачественному росту и метастазированию рака поджелудочной железы человека.

Рак толстой кишки

Распространение Како-2 клетки эпителиальной колоректальной аденокарциномы человека в культуре стимулировались 12-HETE и ингибировались несколько селективным ингибитором 12-липоксигеназы, байкалеин; Стимулирующий эффект 12-HETE возник благодаря его взаимодействию с рецепторами BLT2 на основе эффектов фармакологических ингибиторов.[54]

Рак пищевода

Пищевод плоскоклеточная карцинома сверхэкспрессирует рецепторы BLT2.[55]

Другие занятия

Рецептор BLT2 опосредует поведение зуда почесывания, вызванное внутрикожной инъекцией 12-HETE мышам.[56]

Антагонист

LY255283 был представлен как «селективный» антагонист рецептора BLT2. Однако это соединение также является агонистом рецептора BLT1 и поэтому не может использоваться для различения этих двух типов рецепторов.[31] Во всех исследованиях с использованием LY255283, процитированных выше, другие методы, такие как нокдаун siRNA, использовались в сочетании с LY255283 для выявления BLT2-зависимости. В настоящее время нет сообщений о селективных антагонистах рецептора BLT2.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ENSG00000285203 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000213906, ENSG00000285203 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000040432 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ «Ген Entrez: LTB4R2 лейкотриен B4 рецептор 2».
  6. ^ Ван С., Густафсон Э, Панг Л., Цяо X, Бехан Дж., Магуайр М., Бейн М., Лаз Т. (декабрь 2000 г.). "Новый рецептор лейкотриена B4 печени и кишечника. Клонирование и функциональная характеристика". Журнал биологической химии. 275 (52): 40686–94. Дои:10.1074 / jbc.M004512200. PMID  11006272.
  7. ^ Като К., Йокомидзо Т., Изуми Т., Симидзу Т. (август 2000 г.). «Клеточно-специфическая регуляция транскрипции гена рецептора лейкотриена B (4) человека». Журнал экспериментальной медицины. 192 (3): 413–20. Дои:10.1084 / jem.192.3.413. ЧВК  2193224. PMID  10934229.
  8. ^ Йокомидзо Т., Изуми Т., Чанг К., Такува Ю., Симидзу Т. (июнь 1997 г.). «Рецептор лейкотриена B4, связанный с G-белком, который опосредует хемотаксис». Природа. 387 (6633): 620–4. Bibcode:1997Натура.387..620л. Дои:10.1038/42506. PMID  9177352. S2CID  4307104.
  9. ^ а б Като К., Йокомидзо Т., Изуми Т., Симидзу Т. (август 2000 г.). «Клеточно-специфическая регуляция транскрипции гена рецептора лейкотриена B (4) человека». Журнал экспериментальной медицины. 192 (3): 413–420. Дои:10.1084 / jem.192.3.413. ЧВК  2193224. PMID  10934229.
  10. ^ а б Yokomizo T (февраль 2015 г.). «Два разных рецептора лейкотриена B4, BLT1 и BLT2». Журнал биохимии. 157 (2): 65–71. Дои:10.1093 / jb / mvu078. PMID  25480980.
  11. ^ а б c Окуно Т., Иситани Т., Йокомидзо Т. (2015). «Биохимическая характеристика трех рецепторов BLT у рыбок данио». PLOS ONE. 10 (3): e0117888. Bibcode:2015PLoSO..1017888O. Дои:10.1371 / journal.pone.0117888. ЧВК  4349892. PMID  25738285.
  12. ^ Чо KJ, Со Дж. М., Ким Дж. Х. (июль 2011 г.). «Стимуляция биологически активных метаболитов липоксигеназы НАДФН-оксидаз и активных форм кислорода». Молочные клетки. 32 (1): 1–5. Дои:10.1007 / s10059-011-1021-7. ЧВК  3887656. PMID  21424583.
  13. ^ Am J Cancer Res. 2013 14 августа; 3 (4): 347-55. eCollection 2013
  14. ^ Ли Дж. У., Ким Дж. Х (октябрь 2013 г.). «Активация каскада 2-реактивных видов кислорода рецептора лейкотриена B4 (BLT2-ROS) после отслоения придает устойчивость к анойкису в раковых клетках простаты». J. Biol. Chem. 288 (42): 30054–63. Дои:10.1074 / jbc.M113.481283. ЧВК  3798474. PMID  23986446.
  15. ^ Тагер AM, Блеск AD (2003). «BLT1 и BLT2: рецепторы лейкотриена B (4)». Простагландины, лейкотриены и незаменимые жирные кислоты. 69 (2–3): 123–34. Дои:10.1016 / S0952-3278 (03) 00073-5. PMID  12895595.
  16. ^ Пейс Е., Ферраро М., Ди Винченцо С., Бруно А., Джарратано А., Скафиди В., Липари Л., Ди Бенедетто Д. В., Скьяррино С., Гьомаркадж М. (июнь 2013 г.). «Сигаретный дым увеличивает функции рецептора BLT2 в клетках бронхиального эпителия: доказательства in vitro и ex vivo». Иммунология. 139 (2): 245–55. Дои:10.1111 / imm.12077. ЧВК  3647190. PMID  23347335.
  17. ^ а б c d Бэк М., Пауэлл В.С., Далин С.Е., Дразен Дж. М., Эванс Дж. Ф., Серхан К.Н., Шимицу Т., Йокомизо Т., Ровати Г.Е. (август 2014 г.). «Обновленная информация о лейкотриеновых, липоксиновых и оксоэйкозаноидных рецепторах: обзор 7 IUPHAR». Британский журнал фармакологии. 171 (15): 3551–74. Дои:10.1111 / bph.12665. ЧВК  4128057. PMID  24588652.
  18. ^ а б Ватанабэ М., Мачида К., Иноуэ Х. (август 2014 г.). «Включение и выключение: механизмы BLT1 и BLT2 в легком». Экспертный обзор респираторной медицины. 8 (4): 381–3. Дои:10.1586/17476348.2014.908715. PMID  24742066. S2CID  33252079.
  19. ^ Йокомидзо Т., Като К., Хагия Х., Изуми Т., Симидзу Т. (апрель 2001 г.). «Гидроксиейкозаноиды связываются с рецептором лейкотриена B4 с низким сродством, BLT2, и активируют его». Журнал биологической химии. 276 (15): 12454–9. Дои:10.1074 / jbc.M011361200. PMID  11278893.
  20. ^ Окуно Т., Иидзука Й., Окадзаки Х., Йокомидзо Т., Тагучи Р., Симидзу Т. (апрель 2008 г.). «12 (S) -гидроксигептадека-5Z, 8E, 10E-триеновая кислота является естественным лигандом для рецептора 2 лейкотриена B4». Журнал экспериментальной медицины. 205 (4): 759–66. Дои:10.1084 / jem.20072329. ЧВК  2292216. PMID  18378794.
  21. ^ Йокомизо Т., Свен-Эрик М.Б., Дален Дж., Дразен Дж. Ф., Эванс Г. Е., Ровати Т., Шимицу К. Н., Серхан. "BLT2 рецептор | Лейкотриеновые рецепторы | ". IUPHAR / BPS Руководство по ФАРМАКОЛОГИИ.
  22. ^ Мацунага Ю., Фукуяма С., Окуно Т., Сасаки Ф., Мацунобу Т., Асаи Ю., Мацумото К., Саеки К., Оике М., Садамура Ю., Мачида К., Наканиси Ю., Кубо М., Йокомидзо Т., Иноуэ Х (август 2013 г.). «Рецептор лейкотриена B4 BLT2 отрицательно регулирует аллергическую эозинофилию дыхательных путей». Журнал FASEB. 27 (8): 3306–14. Дои:10.1096 / fj.12-217000. PMID  23603839. S2CID  5595069.
  23. ^ Иидзука Ю., Окуно Т., Саеки К., Уодзаки Х., Окада С., Мисака Т., Сато Т., Тох Х., Фукаяма М., Такеда Н., Кита Ю., Симидзу Т., Накамура М., Йокомидзо Т. (декабрь 2010 г.). «Защитная роль лейкотриенового рецептора B4 BLT2 при воспалительном колите у мышей». Журнал FASEB. 24 (12): 4678–90. Дои:10.1096 / fj.10-165050. PMID  20667973.
  24. ^ а б Шао У.Х., Дель Прете А., Бок С.Б., Харибабу Б. (май 2006 г.). «Направленное нарушение рецепторов лейкотриена B4 BLT1 и BLT2: критическая роль BLT1 в коллаген-индуцированном артрите у мышей» (PDF). Журнал иммунологии. 176 (10): 6254–61. Дои:10.4049 / jimmunol.176.10.6254. PMID  16670336. S2CID  24382281.
  25. ^ Мэтис, Стивен (1 сентября 2010 г.). «Неизбыточные роли лейкотриеновых рецепторов B4 BLT1 и BLT2 при воспалительном артрите». Журнал иммунологии. 185 (5): 3049–3056. Дои:10.4049 / jimmunol.1001031. PMID  20656922.
  26. ^ Мияхара Н., Такеда К., Мияхара С., Мацубара С., Коя Т., Джотам А., Кришнан Е., Дахама А., Харибабу Б., Гельфанд Е. В. (июль 2005 г.). «Потребность в рецепторе 1 лейкотриена B4 при гиперчувствительности дыхательных путей, вызванной аллергеном». Американский журнал респираторной медицины и реанимации. 172 (2): 161–7. Дои:10.1164 / rccm.200502-205OC. ЧВК  2718465. PMID  15849325.
  27. ^ Kim GY, Lee JW, Cho SH, Seo JM, Kim JH (июнь 2009 г.). «Роль низкоаффинного лейкотриенового рецептора B4 BLT2 в VEGF-индуцированном ангиогенезе». Артериосклер Thromb Vasc Biol. 29 (6): 915–20. Дои:10.1161 / ATVBAHA.109.185793. PMID  19286633.
  28. ^ Окуно Т., Иидзука Й, Окадзаки Х., Йокомидзо Т., Тагучи Р., Симидзу Т. (апрель 2008 г.). «12 (S) -гидроксигептадека-5Z, 8E, 10E-триеновая кислота является естественным лигандом для рецептора 2 лейкотриена B4». Журнал экспериментальной медицины. 205 (4): 759–66. Дои:10.1084 / jem.20072329. ЧВК  2292216. PMID  18378794.
  29. ^ а б Гетцл Э.Дж., Горман Р.Р. (февраль 1978 г.). «Хемотаксическая и хемокинетическая стимуляция эозинофильных и нейтрофильных полиморфно-ядерных лейкоцитов человека с помощью 12-L-гидрокси-5,8,10-гептадекатриеновой кислоты (HHT)». Журнал иммунологии. 120 (2): 526–31. PMID  621391.
  30. ^ Мацунага Ю., Фукуяма С., Окуно Т., Сасаки Ф., Мацунобу Т., Асаи Ю., Мацумото К., Саеки К., Оике М., Садамура Ю., Мачида К., Наканиси И., Кубо М., Йокомидзо Т., Иноуэ Х (август 2013 г.). «Рецептор лейкотриена B4 BLT2 отрицательно регулирует аллергическую эозинофилию дыхательных путей». Журнал FASEB. 27 (8): 3306–14. Дои:10.1096 / fj.12-217000. PMID  23603839. S2CID  5595069.
  31. ^ а б Yokomizo T (февраль 2015 г.). «Два разных рецептора лейкотриена B4, BLT1 и BLT2». Журнал биохимии. 157 (2): 65–71. Дои:10.1093 / jb / mvu078. PMID  25480980.
  32. ^ Ryu HC, Kim C, Kim JY, Chung JH, Kim JH (апрель 2010 г.). «УФВ-излучение вызывает апоптоз в кератиноцитах, активируя путь, связанный с« BLT2-реактивными формами кислорода »."". Журнал следственной дерматологии. 130 (4): 1095–106. Дои:10.1038 / jid.2009.436. PMID  20090768.
  33. ^ Ли Дж. У., Рю Х. К., Нг Й. К., Ким С., Вей Дж. Д., Сабаратнам В., Ким Дж. Х. (июнь 2012 г.). «12 (S) -гидроксигептадека-5Z, 8E, 10E-триеновая кислота подавляет УФ-индуцированный синтез IL-6 в кератиноцитах, проявляя противовоспалительную активность». Экспериментальная и молекулярная медицина. 44 (6): 378–86. Дои:10.3858 / emm.2012.44.6.043. ЧВК  3389076. PMID  22391335.
  34. ^ Пылаева-Гупта Ю., Грабочка Е., Бар-Саги Д. (ноябрь 2011 г.). «Онкогены РАН: плетение онкогенной паутины». Обзоры природы. Рак. 11 (11): 761–74. Дои:10.1038 / nrc3106. ЧВК  3632399. PMID  21993244.
  35. ^ Downward J (апрель 2015 г.). «Возвращение к синтетическим смертоносным экранам РАН: все еще в поисках неуловимой награды?». Клинические исследования рака. 21 (8): 1802–9. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-14-2180. ЧВК  4413026. PMID  25878361.
  36. ^ Bos JL (1989). «Онкогены Ras при раке человека: обзор». Рак Res. 49: 4682–4689.
  37. ^ Шэн Х., Уильямс К.С., Шао Дж., Лян П., Дюбуа Р.Н., Бошан Р.Д. (август 1998 г.). «Индукция циклооксигеназы-2 активированным онкогеном Ha-ras в фибробластах Rat-1 и роль пути митоген-активируемой протеинкиназы». Журнал биологической химии. 273 (34): 22120–7. Дои:10.1074 / jbc.273.34.22120. PMID  9705357.
  38. ^ Баклунд М.Г., Манн-младший, Ван Д., Дюбуа Р.Н. (2006). «Ras Up-регуляция циклооксигеназы-2». Повышающая регуляция Ras циклооксигеназы-2. Методы в энзимологии. 407. С. 401–10. Дои:10.1016 / S0076-6879 (05) 07033-3. ISBN  9780121828127. PMID  16757341.
  39. ^ Ван XQ, Ли Х., Ван Путтен V, Винн Р.А., Хизли Л.Э., Неменофф Р.А. (февраль 2009 г.). «Онкогенный K-Ras регулирует пролиферацию и межклеточные соединения в эпителиальных клетках легких посредством индукции циклооксигеназы-2 и активации металлопротеиназы-9». Молекулярная биология клетки. 20 (3): 791–800. Дои:10.1091 / mbc.E08-07-0732. ЧВК  2633382. PMID  19037103.
  40. ^ Biochim Biophys Acta. 1997 18 февраля; 1344 (3): 270-7
  41. ^ а б Yoo MH, Song H, Woo CH, Kim H, Kim JH (декабрь 2004 г.). «Роль BLT2, рецептора лейкотриена B4, в трансформации Ras». Онкоген. 23 (57): 9259–68. Дои:10.1038 / sj.onc.1208151. PMID  15489890.
  42. ^ Ли Х, Вэй Дж, Тай ХХ (ноябрь 2007 г.). «Активация киназы, регулируемой внеклеточным сигналом, с помощью 12-гидроксигептадекатриеновой кислоты в клетках РС3 рака простаты». Архивы биохимии и биофизики. 467 (1): 20–30. Дои:10.1016 / j.abb.2007.08.005. PMID  17880908.
  43. ^ Ли JW, Ким GY, Ким JH (апрель 2012 г.). «Рецептор андрогенов активируется посредством BLT2-сцепленного пути, что способствует прогрессированию рака простаты». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 420 (2): 428–33. Дои:10.1016 / j.bbrc.2012.03.012. PMID  22426480.
  44. ^ Ян П., Картрайт С., Чан Д., Виджесварапу М., Динг Дж., Ньюман Р.А. (февраль 2007 г.). "Зифламенд-опосредованное ингибирование пролиферации клеток рака предстательной железы человека PC3: влияние на фосфорилирование белков 12-LOX и Rb". Биология и терапия рака. 6 (2): 228–36. Дои:10.4161 / cbt.6.2.3624. PMID  17218785.
  45. ^ Ян П., Картрайт К.А., Ли Дж., Вэнь С., Прохорова И.Н., Шурейки И., Тронкосо П., Навоне Н.М., Ньюман Р.А., Ким Дж. (Октябрь 2012 г.). «Метаболизм арахидоновой кислоты при раке простаты человека». Международный журнал онкологии. 41 (4): 1495–503. Дои:10.3892 / ijo.2012.1588. ЧВК  3982713. PMID  22895552.
  46. ^ Ким ЭЙ, Со Дж. М., Ким Си, Ли Дж. Э., Ли КМ, Ким Дж. Х. (сентябрь 2010 г.). «BLT2 способствует инвазии и метастазированию агрессивных клеток рака мочевого пузыря через путь, связанный с активными формами кислорода». Свободная радикальная биология и медицина. 49 (6): 1072–81. Дои:10.1016 / j.freeradbiomed.2010.06.023. PMID  20600831.
  47. ^ Со Дж. М., Чо К. Дж., Ким ЭЙ, Чой М. Х., Чунг BC, Ким Дж. Х. (март 2011 г.). «Повышающая регуляция BLT2 имеет решающее значение для выживания раковых клеток мочевого пузыря». Экспериментальная и молекулярная медицина. 43 (3): 129–37. Дои:10.3858 / emm.2011.43.3.014. ЧВК  3068295. PMID  21252614.
  48. ^ а б Чой Дж. А., Ли Дж. У., Ким Х., Ким ЭЙ, Со Дж. М., Ко Дж., Ким Дж. Х. (апрель 2010 г.). «Выживание клеток рака молочной железы, отрицательных по рецепторам эстрогена, регулируется сигнальным путем, связанным с BLT2-реактивными формами кислорода». Канцерогенез. 31 (4): 543–51. Дои:10.1093 / carcin / bgp203. PMID  19748928.
  49. ^ Park GS, Ким Дж. Х. (март 2015 г.). «Каскад гена первичного ответа на миелоидную дифференцировку 88-лейкотриен B4 рецептора 2 опосредует инвазивность клеток рака молочной железы, усиленную липополисахаридами». Oncotarget. 6 (8): 5749–59. Дои:10.18632 / oncotarget.3304. ЧВК  4467399. PMID  25691060.
  50. ^ Ким Х, Чой Дж. А., Ким Дж. Х. (август 2014 г.). «Ras способствует трансформации эпителиально-мезенхимального перехода, индуцированного фактором роста-β (TGF-β), через каскад, связанный с рецептором лейкотриена B4-2 в эпителиальных клетках молочной железы». Журнал биологической химии. 289 (32): 22151–60. Дои:10.1074 / jbc.M114.556126. ЧВК  4139228. PMID  24990945.
  51. ^ Со Дж. М., Пак С., Ким Дж. Х. (апрель 2012 г.). «Рецептор-2 лейкотриена B4 способствует инвазивности и метастазированию клеток рака яичников через сигнальный преобразователь и активатор зависимой от транскрипции 3 (STAT3) регуляции матриксной металлопротеиназы 2». Журнал биологической химии. 287 (17): 13840–9. Дои:10.1074 / jbc.M111.317131. ЧВК  3340142. PMID  22396544.
  52. ^ Хенниг Р., Осман Т., Эспозито И., Гизе Н., Рао С.М., Динг XZ, Тонг В.Г., Бюхлер М.В., Йокомизо Т., Фрисс Х., Адриан Т.Е. (октябрь 2008 г.). «BLT2 экспрессируется в PanIN, IPMN, при раке поджелудочной железы и стимулирует пролиферацию опухолевых клеток». Британский журнал рака. 99 (7): 1064–73. Дои:10.1038 / sj.bjc.6604655. ЧВК  2567081. PMID  18781173.
  53. ^ Пак МК, Пак Й, Шим Дж, Ли ХД, Ким С., Ли СН (декабрь 2012 г.). «Новое участие лейкотриенового B₄ рецептора 2 через активацию ERK посредством подавления PP2A в индуцированном лейкотриеном B₄ фосфорилировании кератина и реорганизации клеток рака поджелудочной железы». Biochimica et Biophysica Acta. 1823 (12): 2120–9. Дои:10.1016 / j.bbamcr.2012.09.004. PMID  23017243.
  54. ^ Кабрал М., Мартин-Венегас Р., Морено Дж. Дж. (Август 2013 г.). «Роль метаболитов арахидоновой кислоты в контроле недифференцированного роста эпителиальных клеток кишечника». Международный журнал биохимии и клеточной биологии. 45 (8): 1620–8. Дои:10.1016 / j.biocel.2013.05.009. PMID  23685077.
  55. ^ Ю МХ, Сон Х, Ву Ч, Ким Х, Ким Дж Х (2004). «Роль BLT2, рецептора лейкотриена B4, в трансформации Ras». Онкоген. 23 (57): 9259–68. Дои:10.1038 / sj.onc.1208151. PMID  15489890.
  56. ^ Kim HJ, Kim DK, Kim H, Koh JY, Kim KM, Noh MS, Lee S, Kim S, Park SH, Kim JJ, Kim SY, Lee CH (июль 2008 г.). «Вовлечение рецептора BLT2 в связанное с зудом расчесывание, вызванное продуктами 12- (S) -липоксигеназы у мышей ICR». Британский журнал фармакологии. 154 (5): 1073–8. Дои:10.1038 / bjp.2008.220. ЧВК  2451041. PMID  18536755.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.