Рецептор фолликулостимулирующего гормона - Follicle-stimulating hormone receptor
В рецептор фолликулостимулирующего гормона или же Рецептор ФСГ (FSHR) это трансмембранный рецептор который взаимодействует с фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и представляет собой Рецептор, связанный с G-белком (GPCR). Его активация необходима для гормонального функционирования ФСГ. FSHR находятся в яичник, яичко, и матка.
Ген FSHR
Ген FSHR находится на хромосома 2 p21 у человека. Последовательность гена FSHR состоит примерно из 2080 нуклеотиды.[5]
Рецепторная структура
FSHR состоит из 695 аминокислот и имеет молекулярную массу около 76 кДа.[5] Как и другие GPCR, рецептор FSH имеет семь мембранных доменов или трансмембранные спирали.
- В внеклеточный домен рецептора содержит 11 богатых лейцином повторов и является гликозилированный. Он имеет два субдомена: субдомен, связывающий гормон, за которым следует субдомен сигнальной специфичности.[6] Субдомен связывания гормона отвечает за связывание гормона с высоким сродством, а субдомен сигнальной специфичности, содержащий сульфатированный тирозин в положении 335 (sTyr) в шарнирной петле, необходим для активности гормона.[7]
- В трансмембранный домен содержит два высококонсервативных цистеин остатки, которые создают дисульфидные связи для стабилизации рецепторной структуры. Высококонсервативный мотив триплета Asp-Arg-Tyr присутствует в членах семейства GPCR в целом и может иметь значение для передачи сигнала. В FSHR и его близких других рецептор гликопротеинового гормона члены (LHR и TSHR ), этот консервативный триплетный мотив представляет собой вариацию последовательности Glu-Arg-Trp.[8]
- В С-концевой домен внутриклеточный и короткий, богатый серин и треонин остатки на возможные фосфорилирование.
Связывание лиганда и передача сигнала
После первоначального связывания с областью LRR FSHR, FSH изменяет свою конформацию, чтобы сформировать новый карман. Затем FSHR вставляет свой сульфотирозин из шарнирной петли в карманы и активирует 7-спиральный трансмембранный домен.[6] Это событие приводит к преобразование сигнала что активирует G протеин который связан с рецептором внутри. При присоединении ФСГ рецептор смещается конформация и, таким образом, механически активирует G-белок, который отделяется от рецептора и активирует лагерь система.
Считается, что рецепторная молекула существует в конформационном равновесии между активным и неактивным состояниями. Связывание ФСГ с рецептором сдвигает равновесие между активными и неактивными рецепторами. ФСГ и агонисты ФСГ сдвигают равновесие в пользу активных состояний; Антагонисты ФСГ сдвигают равновесие в пользу неактивных состояний. Чтобы клетка ответила на ФСГ, необходимо активировать лишь небольшой процент (~ 1%) рецепторных сайтов.[нужна цитата ]
Фосфорилирование цАМФ-зависимыми протеинкиназами
Циклические АМФ-зависимые протеинкиназы (протеинкиназа А ) активируются сигнальной цепью, исходящей от белка G (который был активирован рецептором ФСГ) через аденилатциклаза и циклический AMP (лагерь).
Эти протеинкиназы представлены в виде тетрамеры с двумя блоками регулирования и двумя каталитическими блоками. После связывания цАМФ с регуляторными единицами каталитические единицы высвобождаются и инициируют фосфорилирование белков, что приводит к физиологическому действию. Циклические AMP-регуляторные димеры разлагаются фосфодиэстераза и отпустите 5’AMP. ДНК в ядро клетки связывается с фосфорилированными белками через циклический элемент ответа AMP (CRE), что приводит к активации гены.[5]
Сигнал усиливается за счет участия цАМФ и возникающего в результате фосфорилирования. Процесс изменен простагландины. Участвуют и другие клеточные регуляторы: концентрация внутриклеточного кальция, измененная за счет фосфолипаза, азотная кислота, и другие факторы роста.
Рецептор ФСГ также может активировать киназы, регулируемые внеклеточными сигналами (ERK).[9] В механизм обратной связиэти активированные киназы фосфорилируют рецептор. Чем дольше рецептор остается активным, тем больше активируется киназ, тем больше рецепторов фосфорилируется.[нужна цитата ]
Действие
В яичнике рецептор ФСГ необходим для развития фолликулов и экспрессируется в клетки гранулезы.[5]
У мужчин рецептор ФСГ был идентифицирован на Клетки Сертоли которые имеют решающее значение для сперматогенез.[10]
FSHR экспрессируется во время лютеиновой фазы в секреторной эндометрий матки.[11]
Рецептор ФСГ избирательно экспрессируется на поверхности кровеносных сосудов широкого спектра канцерогенных опухолей.[12]
Рецепторная регуляция
Upregulation
Upregulation относится к увеличению количества рецепторных участков на мембране. Эстроген активирует участки рецепторов ФСГ. В свою очередь, ФСГ стимулирует клетки гранулезы производить эстрогены. Эта синергетическая активность эстрогена и ФСГ способствует росту и развитию фолликулов в яичнике.
Десенсибилизация
FSHR теряет чувствительность при воздействии FSH в течение некоторого времени. Ключевой реакцией на это подавление регулирования является фосфорилирование внутриклеточного (или цитоплазматический ) рецепторный домен протеинкиназы. Этот процесс отделяет белок Gs от FSHR. Другой способ снижения чувствительности - разъединение регуляторных и каталитических единиц системы цАМФ.
Подавление
Подавление относится к уменьшению количества рецепторных сайтов. Это может быть достигнуто путем метаболизма связанных сайтов FSHR. Связанный комплекс ФСГ-рецептор переносится латеральной миграцией в «покрытую ямкой», где такие единицы концентрируются, а затем стабилизируются каркасом клатрины. Отсеченная яма с покрытием усваивается и разрушается лизосомы. Белки могут метаболизироваться или рецептор может быть переработан. Использование агонистов длительного действия снижает популяцию рецепторов.
Модуляторы
Антитела к FSHR могут мешать активности FSHR.
Аномалии ФСГ
Некоторые пациенты с синдром гиперстимуляции яичников можно иметь мутации в гене FSHR, что делает их более чувствительными к стимуляции гонадотропинами.[13]
Женщины с 46 XX гонадная дисгенезия опыт первичный аменорея с гипергонадотропным гипогонадизм. Существуют формы 46 xx гонадной дисгенезии, при которых сообщалось о нарушениях в рецепторах ФСГ, которые считаются причиной гипогонадизма.[14]
Полиморфизм может повлиять на популяции рецепторов ФСГ и привести к ухудшению реакции у бесплодных женщин, получающих препараты ФСГ для лечения ЭКО.[15]
История
Альфред Г. Гилман и Мартин Родбелл получил 1994 Нобелевская премия по медицине и физиологии за открытие системы G Protein.
Смотрите также
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000170820 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000032937 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ а б c d Simoni M, Gromoll J, Nieschlag E (декабрь 1997 г.). «Рецептор фолликулостимулирующего гормона: биохимия, молекулярная биология, физиология и патофизиология». Эндокринные обзоры. 18 (6): 739–73. Дои:10.1210 / эр.18.6.739. PMID 9408742.
- ^ а б Цзян X, Лю Х., Чен Х, Чен П.Х., Фишер Д., Шрираман В., Ю Х.Н., Аркинстолл С., Хе Х (июль 2012 г.). «Структура фолликулостимулирующего гормона в комплексе со всем эктодоменом его рецептора». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 109 (31): 12491–6. Дои:10.1073 / pnas.1206643109. ЧВК 3411987. PMID 22802634.
- ^ Costagliola S, Panneels V, Bonomi M, Koch J, Many MC, Smits G, Vassart G (февраль 2002 г.). «Сульфатирование тирозина необходимо для распознавания агонистов рецепторами гликопротеиновых гормонов». Журнал EMBO. 21 (4): 504–13. Дои:10.1093 / emboj / 21.4.504. ЧВК 125869. PMID 11847099.
- ^ Цзян X, Диас Дж.А., Хэ X (январь 2014 г.). «Структурная биология гликопротеиновых гормонов и их рецепторов: понимание передачи сигналов». Молекулярная и клеточная эндокринология. 382 (1): 424–51. Дои:10.1016 / j.mce.2013.08.021. PMID 24001578.
- ^ Пикетти В., Кара Е., Гийу Ф., Рейтер Е., Крепье П. (2006). «Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) активирует фосфорилирование киназы, регулируемое внеклеточными сигналами, независимо от опосредованной бета-аррестином и динамином интернализации рецептора ФСГ». Репродуктивная биология и эндокринология. 4: 33. Дои:10.1186/1477-7827-4-33. ЧВК 1524777. PMID 16787538.
- ^ Asatiani K, Gromoll J, Eckardstein SV, Zitzmann M, Nieschlag E, Simoni M (июнь 2002 г.). «Распределение и функция генетических вариантов рецептора ФСГ у нормальных мужчин». Андрология. 34 (3): 172–6. Дои:10.1046 / j.1439-0272.2002.00493.x. PMID 12059813. S2CID 21090038.
- ^ La Marca A, Carducci Artenisio A, Stabile G, Rivasi F, Volpe A (декабрь 2005 г.). «Доказательства зависимости от цикла экспрессии рецептора фолликулостимулирующего гормона в эндометрии человека». Гинекологическая эндокринология. 21 (6): 303–6. Дои:10.1080/09513590500402756. PMID 16390776. S2CID 24690912.
- ^ Раду А., Пишон С., Кампаро П., Антуан М., Аллори И., Кувелар А., Фромонт Г., Хай М. Т., Гинея Н. (октябрь 2010 г.). «Экспрессия рецептора фолликулостимулирующего гормона в кровеносных сосудах опухоли». Медицинский журнал Новой Англии. 363 (17): 1621–30. Дои:10.1056 / NEJMoa1001283. PMID 20961245.
- ^ Дельбаер А., Смитс Дж., Де Линер А., Костальола С., Вассарт Дж. (Апрель 2005 г.). «Понимание синдрома гиперстимуляции яичников». Эндокринный. 26 (3): 285–90. Дои:10.1385 / ЭНДО: 26: 3: 285. PMID 16034183. S2CID 7607365.
- ^ Aittomäki K, Lucena JL, Pakarinen P, Sistonen P, Tapanainen J, Gromoll J, Kaskikari R, Sankila EM, Lehväslaiho H, Engel AR, Nieschlag E, Huhtaniemi I, de la Chapelle A (сентябрь 1995 г.). «Мутация в гене рецептора фолликулостимулирующего гормона вызывает наследственную гипергонадотропную недостаточность яичников». Клетка. 82 (6): 959–68. Дои:10.1016/0092-8674(95)90275-9. PMID 7553856. S2CID 14748261.
- ^ Лутрадис Д., Пацула Е., Минас В., Куссидис Г. А., Анцаклис А., Михалас С., Макригианнакис А. (апрель 2006 г.). «Полиморфизм гена рецептора ФСГ играет роль в различном ответе яичников на стимуляцию у пациентов, участвующих в программах ЭКО / ИКСИ-ЭТ». Журнал вспомогательной репродукции и генетики. 23 (4): 177–84. Дои:10.1007 / s10815-005-9015-z. ЧВК 3454958. PMID 16758348.
дальнейшее чтение
- de la Chapelle A (октябрь 1993 г.). «Картирование генов болезней в изолированных популяциях людей: пример Финляндии». Журнал медицинской генетики. 30 (10): 857–65. Дои:10.1136 / jmg.30.10.857. ЧВК 1016570. PMID 8230163.
- Амстердам А, Ханох Т., Дантес А., Таджима К., Штраус Дж. Ф., Сегер Р. (февраль 2002 г.). «Механизмы десенсибилизации гонадотропинами». Молекулярная и клеточная эндокринология. 187 (1–2): 69–74. Дои:10.1016 / S0303-7207 (01) 00701-8. PMID 11988313. S2CID 23625847.
- Симони М, Нишлаг Э, Громолл Дж (2003). «Изоформы и однонуклеотидные полиморфизмы гена рецептора ФСГ: последствия для репродукции человека». Обновление репродукции человека. 8 (5): 413–21. Дои:10.1093 / humupd / 8.5.413. PMID 12398222.
- Дельбэр А., Смитс Дж., Олатунбосун О, Пирсон Р., Вассарт Дж., Костальола С. (март 2004 г.). «Новое понимание патофизиологии синдрома гиперстимуляции яичников. В чем разница между спонтанным и ятрогенным синдромом?». Репродукция человека. 19 (3): 486–9. Дои:10.1093 / humrep / deh124. ЧВК 2891954. PMID 14998941.
- Bose CK (август 2005 г.). «Роль фактора роста нервов и рецептора ФСГ в эпителиальном раке яичников». Репродуктивная биомедицина онлайн. 11 (2): 194–7. Дои:10.1016 / S1472-6483 (10) 60958-3. PMID 16168216.
- Wunsch A, Sonntag B, Simoni M (июнь 2007 г.). «Полиморфизм рецептора ФСГ и ответ яичников на ФСГ». Анналы д'Эндокринологии. 68 (2–3): 160–6. Дои:10.1016 / j.ando.2007.04.006. PMID 17544358.
- Kelton CA, Cheng SV, Nugent NP, Schweickhardt RL, Rosenthal JL, Overton SA, Wands GD, Kuzeja JB, Luchette CA, Chappel SC (ноябрь 1992 г.). «Клонирование рецептора фолликулостимулирующего гормона человека и его экспрессия в клетках COS-7, CHO и Y-1». Молекулярная и клеточная эндокринология. 89 (1–2): 141–51. Дои:10.1016 / 0303-7207 (92) 90220-Z. PMID 1301382. S2CID 25403860.
- Тилли Дж. Л., Айхара Т., Нисимори К., Цзя XC, Биллиг Х, Ковальски К. И., Перлас Э. А., Сюэ А. Дж. (Август 1992 г.). «Экспрессия рекомбинантного рецептора фолликулостимулирующего гормона человека: видоспецифическое связывание лиганда, передача сигнала и идентификация множественных транскриптов рибонуклеиновой кислоты яичников». Эндокринология. 131 (2): 799–806. Дои:10.1210 / en.131.2.799. PMID 1322283.
- Gromoll J, Gudermann T, Nieschlag E (ноябрь 1992 г.). «Молекулярное клонирование усеченной изоформы рецептора фолликулостимулирующего гормона человека». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 188 (3): 1077–83. Дои:10.1016 / 0006-291X (92) 91341-М. PMID 1359889.
- Минегиси Т., Накамура К., Такакура Ю., Ибуки Ю., Игараси М., Минегиси Т. (март 1991 г.). «Клонирование и секвенирование кДНК человеческого рецептора ФСГ». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 175 (3): 1125–30. Дои:10.1016 / 0006-291X (91) 91682-3. PMID 1709010.
- Gromoll J, Ried T., Holtgreve-Grez H, Nieschlag E, Gudermann T. (июнь 1994 г.). «Локализация человеческого рецептора ФСГ на р21 хромосомы 2 с использованием геномного зонда, содержащего экзон 10». Журнал молекулярной эндокринологии. 12 (3): 265–71. Дои:10.1677 / jme.0.0120265. PMID 7916967.
- Громолл Дж., Данкбар Б., Гудерманн Т. (июнь 1994 г.). «Характеристика 5'-фланкирующей области гена рецептора фолликулостимулирующего гормона человека». Молекулярная и клеточная эндокринология. 102 (1–2): 93–102. Дои:10.1016/0303-7207(94)90102-3. PMID 7926278. S2CID 20112797.
- Rousseau-Merck MF, Atger M, Loosfelt H, Milgrom E, Berger R (январь 1993 г.). «Хромосомная локализация гена рецептора фолликулостимулирующего гормона человека (FSHR) на 2p21-p16 аналогична локализации гена рецептора лютеинизирующего гормона». Геномика. 15 (1): 222–4. Дои:10.1006 / geno.1993.1041. PMID 8432542.
- Цзян X, Дреано М., Баклер Д. Р., Ченг С., Итьер А., Ву Х, Хендриксон В. А., Эль Тайар Н. (декабрь 1995 г.). «Структурные прогнозы для лиганд-связывающей области рецепторов гликопротеинового гормона и характера взаимодействий гормон-рецептор». Структура. 3 (12): 1341–53. Дои:10.1016 / S0969-2126 (01) 00272-6. PMID 8747461.
- Aittomäki K, Herva R, Stenman UH, Juntunen K, Ylöstalo P, Hovatta O, de la Chapelle A (октябрь 1996 г.). «Клинические особенности первичной недостаточности яичников, вызванной точечной мутацией в гене рецептора фолликулостимулирующего гормона». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 81 (10): 3722–6. Дои:10.1210 / jc.81.10.3722. PMID 8855829.
- Тапанайнен Дж. С., Айттомяки К., Мин Дж., Васкивуо Т., Хухтаниеми ИТ (февраль 1997 г.). «Мужчины, гомозиготные по инактивирующей мутации гена рецептора фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), демонстрируют вариабельное подавление сперматогенеза и фертильности». Природа Генетика. 15 (2): 205–6. Дои:10.1038 / ng0297-205. PMID 9020851. S2CID 1068731.
- Котлар Т.Дж., Янг Р.Х., Альбанезе С., Кроули В.Ф., Скалли Р.Э., Джеймсон Дж. Л. (апрель 1997 г.). «Мутация рецептора фолликулостимулирующего гормона часто встречается в опухолях полового канатика яичника человека». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 82 (4): 1020–6. Дои:10.1210 / jc.82.4.1020. PMID 9100567.
внешняя ссылка
- «Рецепторы гликопротеиновых гормонов: ФСГ». База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR. Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.
- SSFA-GPHR: анализ функции структуры последовательности рецепторов гликопротеиновых гормонов
- GRIS: информационная система по рецепторам гликопротеиновых гормонов