Антагонист гонадотропин-рилизинг-гормона - Gonadotropin-releasing hormone antagonist

Антагонист гонадотропин-рилизинг-гормона
Класс препарата
Cetrorelix.svg
Цетрореликс, один из наиболее широко используемых ГнРГ антагонисты.
Идентификаторы класса
СинонимыАнтагонисты рецепторов GnRH; Блокаторы ГнРГ; Ингибиторы ГнРГ; Антигонадотропины
ИспользоватьБесплодие; Рак простаты; Преждевременное половое созревание; Рак молочной железы; Эндометриоз; Миома матки; Трансгендеры
Биологическая мишеньРецептор GnRH
Химический классПептиды; Непептиды
В Викиданных

Антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (Антагонисты ГнРГ) представляют собой класс лекарств, противодействовать в рецептор гонадотропин-рилизинг-гормона (Рецептор GnRH) и, следовательно, действие гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ). Они используются при лечении рак простаты, эндометриоз, миома матки, женское бесплодие в вспомогательная репродукция, и по другим показаниям.

Некоторые антагонисты ГнРГ, такие как цетрореликс, аналогичны по структуре натуральному GnRH (a гормон сделан нейроны в гипоталамусе), но которые обладают антагонистическим действием, в то время как другие антагонисты ГнРГ, такие как Elagolix и Relugolix, находятся непептид и малая молекула соединения. Антагонисты ГнРГ конкурировать с естественным ГнРГ за связывание к рецепторам GnRH, тем самым уменьшая или блокируя действие GnRH в организме.

Медицинское использование

Рак простаты

Тестостерон способствует росту многих простаты. опухоли и, следовательно, снижение циркулирующего тестостерона до очень низкого (кастрация ) уровней часто является целью лечения мужчин с запущенным раком простаты. Антагонисты ГнРГ используются для обеспечения быстрого подавления тестостерона без резкого скачка уровня тестостерона, который наблюдается при лечении пациентов агонистами ГнРГ.[1] У пациентов с запущенным заболеванием этот всплеск тестостерона может привести к обострению опухоли, что может вызвать ряд клинических симптомов, таких как боль в костях, обструкция уретры, и сдавление спинного мозга. Фармацевтические агентства предупреждали об этом явлении в информации о назначении агонистов ГнРГ. Поскольку при приеме антагонистов ГнРГ всплеск тестостерона не происходит, пациенты не нуждаются в приеме антиандроген как защита от обострения при лечении рака простаты. Агонисты ГнРГ также вызывают повышение уровня тестостерона после каждой повторной инъекции препарата - явление, которое не происходит с антагонистами ГнРГ.

Снижение уровня тестостерона, которое происходит во время терапии антагонистами GnRH, впоследствии уменьшает размер рака простаты. Это, в свою очередь, приводит к снижению простатоспецифический антиген (ПСА) уровни в крови пациента, и поэтому измерение уровней ПСА - это способ контролировать реакцию пациентов с раком простаты на лечение. Антагонисты ГнРГ немедленно начинают действовать, что приводит к быстрому и глубокому подавлению тестостерона, и поэтому они особенно ценны при лечении пациентов с раком простаты, где необходим быстрый контроль заболевания.

Антагонист ГнРГ абареликс был снят с рынка США в 2005 году и в настоящее время продается только в Германии для использования у пациентов с симптоматическим раком простаты. Дегареликс является антагонистом гонадолиберина, одобренным для использования у пациентов с прогрессирующим гормоночувствительным раком простаты по всей Европе, а также в Соединенных Штатах.[2]

Лечение бесплодия

Антагонисты ГнРГ также используются в течение коротких периодов времени для предотвращения преждевременного выброса ЛГ и эндогенного овуляция у пациентов, проходящих гиперстимуляция яичников с ФСГ при подготовке к in vitro оплодотворение (ЭКО).[3][4][5] Обычно их вводят в серединефолликулярная фаза в стимулированных циклах после введения гонадотропины и перед введением ХГЧ, который вводится для стимуляции овуляции. Этот протокол, вероятно, полезен для женщин, которые, как ожидается, будут гиперреагирующими, и, вероятно, также для женщин, которые, как ожидается, плохо ответят на гиперстимуляцию яичников.[6] Вероятно, существует небольшая разница или нет никакой разницы между протоколами антагонистов ГнРГ и агонистов ГнРГ с точки зрения живорождения или риска выкидыша, но антагонисты ГнРГ, вероятно, снижают риск синдрома гиперстимуляции яичников.[7] Антагонисты ГнРГ, которые в настоящее время лицензированы для использования в лечение бесплодия цетрореликс и ганиреликс.

Заболевания матки

Элаголикс показан для лечения от средней до тяжелой эндометриоз боль и Relugolix показан для лечения миома матки.

Другое использование

Антагонисты ГнРГ исследуются при лечении женщин с гормонально-чувствительными рак молочной железы.[8][9] У мужчин они исследуются при лечении доброкачественная гиперплазия предстательной железы[10] а также как потенциальные контрацептив агенты.[11] Антагонисты ГнРГ также используются в качестве блокаторы полового созревания в трансгендерная молодежь и подавить половой гормон уровни в трансгендер подростки и взрослые.[12][13][14][15]

Доступные формы

Антагонисты ГнРГ, продаваемые для клинического или ветеринарного применения
ИмяТорговая марка / кодовое название (а)Разрешенное / предполагаемое использованиеТипМаршрут (ы)Запуск / статус*Хиты
АбареликсПленаксисРак простатыПептидЯ2003116,000
ЦетрореликсЦетротидЖенское бесплодие (вспомогательная репродукция)ПептидSC2000134,000
ДегареликсФирмагонРак простатыПептидSC2008291,000
ЭлаголиксОрилиссаЭндометриоз; Миома маткиНепептидУстный2018126,000
ГаниреликсОргалутранЖенское бесплодие (вспомогательная репродукция)ПептидSC2000134,000
ЛинзаголиксKLH-2109; ОБЕ-2109Эндометриоз; Миома маткиНепептидУстныйФаза III[16]9,730
РелуголиксРелуминаМиома маткиНепептидУстный201944,900
Примечания: Launch / status = Год запуска или статус разработки (по состоянию на февраль 2018 г.). Хиты = Хиты в поиске Google (по состоянию на февраль 2018 г.).

В настоящее время одобренные антагонисты ГнРГ включают пептид молекулы абареликс, цетрореликс, дегареликс, и ганиреликс и малая молекула соединения Elagolix и Relugolix. Антагонисты ГнРГ вводятся подкожная инъекция (цетрореликс, дегареликс, ганиреликс), внутримышечная инъекция (abarelix), или пероральное введение (элаголикс, релуголикс).

Другой непептидный и активный перорально антагонист ГнРГ, который находится в стадии разработки, представляет собой Linzagolix.[17]

Побочные эффекты

Как и все гормональные методы лечения, антагонисты ГнРГ обычно связаны с гормональными побочными эффектами, такими как приливы, Головная боль, тошнота и увеличение веса.[18][19][20] При использовании в лечении бесплодия они также могут быть связаны с болью в животе и гиперстимуляцией яичников.[18][20] Агенты, вводимые подкожно, также могут вызывать реакции в месте инъекции.[19][21] и абареликс (ни один из них не является агонистом GnRH, а является антагонистом) был связан с системными аллергическими реакциями с немедленным началом.[22]

Фармакология

Антагонисты GnRH конкурентно и обратимо связываются с рецепторами GnRH в гипофиз, блокируя выпуск лютеинизирующий гормон (LH) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) из передний гипофиз.[23][24] У мужчин снижение уровня ЛГ впоследствии приводит к быстрому подавлению тестостерон производство в яички; у женщин это приводит к подавлению эстрадиол и прогестерон производство из яичники. Антагонисты ГнРГ способны устранять гонадный производство половых гормонов и подавление уровня половых гормонов в кастрировать диапазон, или примерно на 95%.

В отличие от агонистов ГнРГ, которые вызывают первоначальную стимуляцию гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось (Ось HPG), что приводит к скачку уровня тестостерона или эстрогена, антагонисты GnRH имеют немедленное начало действия и быстро снижают половой гормон уровни без первоначального всплеска.[1][25]

Химия

Антагонисты ГнРГ включают: пептиды Такие как цетрореликс и непептид и малая молекула такие соединения, как Elagolix. Пептидные антагонисты ГнРГ: Аналоги ГнРГ.

Химическая структура пептидных антагонистов GnRH
СложныйАминокислотная последовательностьПродается
ЦетрореликсAc-D-Нал-D-Cpa-D-Паль-Сер-Тир-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ала-NH2да
АбареликсAc-D-Нал-D-Cpa-D-Паль-Сер-N-MeTyr-D-Asn-Leu-Lys (iPr) -Pro-D-Ала-NH2да
ГаниреликсAc-D-Нал-D-Cpa-D-Паль-Сер-Тир-D-hArg (Et)2-Leu-hArg (Et)2-Про-D-Ала-NH2да
ДегареликсAc-D-Нал-D-Cpa-D-Паль-Сер-Аф (Хор) -D-Aph (Cba) -Leu-Lys (iPr) -Pro-D-Ала-NH2да
ТевереликсAc-D-Нал-D-Cpa-D-Паль-Сер-Тир-D-hCit-Leu-Lys (iPr) -Pro-D-Ала-NH2Нет
ОзареликсAc-D-Нал-D-Cpa-D-Паль-Сер-N-MeTyr-D-hCit-Nle-Arg-Pro-D-Ала-NH2Нет
ОрниреликсAc-D-Нал-D-Cpa-D-Pal-Ser-Lys (Рис) -D-Orn (6Anic) -Leu-Lys (iPr) -Pro-D-Ала-NH2Нет
IturelixAc-D-Нал-D-Cpa-D-Пал-Сер-Лис (Ник) -D-Лиз (Ник) -Лей-Лиз (iPr) -Про-D-Ала-NH2Нет
АцилинAc-D-Нал-D-Cpa-D-Паль-Сер-Аф (Ас) -D-Aph (Ac) -Leu-Lys (iPr) -Pro-D-Ала-NH2Нет
Азалин БAc-D-Нал-D-Cpa-D-Паль-Сер-Аф (Ац) -D-Aph (Atz) -Leu-Lys (iPr) -Pro-D-Ала-NH2Нет
Источники: [28]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б Ван Поппель Х., Нильссон С. (июнь 2008 г.). Всплеск тестостерона: обоснование применения блокаторов гонадотропин-рилизинг-гормона? Урология 71: 1001-1006.
  2. ^ Андерсон Дж (май 2009 г.). Дегареликс: новый блокатор гонадотропин-рилизинг-гормона для лечения рака простаты. Будущее Онкол. 5: 433-443.
  3. ^ Bodri D, Vernaeve V, Guillen JJ и др. (Сентябрь 2006 г.). Сравнение протокола обострения антагонистов ГнРГ и агонистов ГнРГ у доноров ооцитов: рандомизированное клиническое испытание. Гм. Репродукция. 21: 2246-2251.
  4. ^ Lambalk CB, лидер A, Olivennes F и др. (Март 2006 г.). Лечение антагонистом ГнРГ ганиреликсом предотвращает преждевременное повышение уровня ЛГ и лютеинизацию при стимулированной внутриматочной инсеминации: результаты двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового исследования. Гм. Репродукция. 21: 632-639.
  5. ^ Ли TH, Лин YH, Seow KM и др. (Июль 2008 г.). Эффективность цетрореликса для предотвращения преждевременного выброса лютеинизирующего гормона во время контролируемой стимуляции яичников с использованием летрозола и гонадотропинов: рандомизированное исследование. Fertil. Стерил. 90: 113-120.
  6. ^ La Marca, A .; Сункара, С. К. (2013). «Индивидуализация контролируемой стимуляции яичников при ЭКО с использованием маркеров резерва яичников: от теории к практике». Обновление репродукции человека. 20 (1): 124–40. Дои:10.1093 / humupd / dmt037. PMID  24077980.
  7. ^ Аль-Инани, HG; Юсеф, Массачусетс; Айелеке, РО; Браун, Дж; Lam, WS; Broekmans, FJ (29 апреля 2016 г.). «Антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона для вспомогательных репродуктивных технологий» (PDF). Кокрановская база данных систематических обзоров. 4: CD001750. Дои:10.1002 / 14651858.CD001750.pub4. PMID  27126581.
  8. ^ Энгель Дж. Б., Одеберт А., Фридман Р. и др. (Октябрь 2007 г.). Предоперационное краткосрочное лечение миомы матки различными дозами цетрореликса ацетата: двойное слепое, плацебо-контролируемое многоцентровое исследование. Евро. J. Obstet. Гинеколь. Репродукция. Биол. 134: 225-232.
  9. ^ Вайс Дж. М., Дидрих К., Людвиг М. (2002). Антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона: фармакология и клиническое применение у женщин. Относиться. Эндокринол. 1: 281-291.
  10. ^ Дебрюн Ф., Гресь А.А., Арустамов Д.Л. (июль 2008 г.). Плацебо-контролируемое исследование фазы 2 подкожно вводимого антагониста LHRH цетрореликса у пациентов с симптоматической доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Евро. Урол. 54: 170-177.
  11. ^ Амори Дж. К. (март 2007 г.). Противозачаточные разработки для мужчин. Наркотики сегодня (Barc.) 43: 179-192.
  12. ^ Hembree WC, Cohen-Kettenis PT, Gooren L, Hannema SE, Meyer WJ, Murad MH, Rosenthal SM, Safer JD, Tangpricha V, T'Sjoen GG (ноябрь 2017 г.). «Эндокринное лечение лиц, страдающих гендерной дисфорией / несовместимостью с полом: клиническое руководство эндокринного общества». J. Clin. Эндокринол. Метаб. 102 (11): 3869–3903. Дои:10.1210 / jc.2017-01658. PMID  28945902.
  13. ^ Рэндольф Дж. Ф. (декабрь 2018 г.). «Гендероподтверждающая гормональная терапия для трансгендерных женщин». Clin Obstet Gynecol. 61 (4): 705–721. Дои:10.1097 / GRF.0000000000000396. PMID  30256230.
  14. ^ Вийк, Анна; Андерссон, Даниэль П .; Brismar, Torkel B .; Чанпен, Сетарех; Джейне, Сесилия; Ekström, Tomas J .; Фланаган, Джон Н .; Холмберг, Матс; Кере, Джуха; Лиля, Матс; Lindholm, Malene E .; Lundberg, Tommy R .; Марет, Ева; Мелин, Майкл; Olsson, Софи М .; Руллман, Эрик; Wåhlén, Kerstin; Арвер, Стефан; Густафссон, Томас (2018). «Метаболические и функциональные изменения у трансгендеров после лечения кросс-полыми гормонами: дизайн и методы исследования GEnder Dysphoria Treatment в Швеции (GETS)». Сообщения о современных клинических испытаниях. 10: 148–153. Дои:10.1016 / j.conctc.2018.04.005. ISSN  2451-8654. ЧВК  6046513. PMID  30023449.
  15. ^ Аарти Арасу (2016). «Клиническая виньетка: уход за трансгендерами». Труды UCLA Healthcare. 20.
  16. ^ http://adisinsight.springer.com/drugs/800032710
  17. ^ Эззати, Мохаммад; Карр, Брюс Р. (2015). «Элаголикс, новый пероральный биодоступный антагонист ГнРГ, исследуемый для лечения боли, связанной с эндометриозом». Женское здоровье. 11 (1): 19–28. Дои:10.2217 / у.14.68. ISSN  1745-5057. PMID  25581052.
  18. ^ а б Сероно. Информация о назначении цетротида 2009. Дата обращения 18-6-2009.
  19. ^ а б Информация о назначениях Degarelix в США, 2008 г. Дата обращения: 28-4-2009.
  20. ^ а б Органон. Информация о назначении ганиреликса ацетата 2009. Дата доступа 18-6-2009.
  21. ^ Клотц Л., Боккон-Гибод Л., Шор Н.Д. и др. (Декабрь 2008 г.). Эффективность и безопасность дегареликса: 12-месячное сравнительное рандомизированное открытое исследование фазы III в параллельных группах у пациентов с раком простаты. BJU. Int. 102: 1531-1538.
  22. ^ Дебрюйн Ф, Бхат Дж, Гарник МБ (декабрь 2006 г.). Абареликс для инъекционной суспензии: первый в своем классе антагонист гонадотропин-рилизинг-гормона при раке простаты. Будущее Онкол. 2: 677-696.
  23. ^ Броква П., Ривьер П.Дж., Конн П.М. и др. (Апрель 2002 г.). Фармакологический профиль нового мощного антагониста гонадотропин-рилизинг-гормона длительного действия: дегареликса. J. Pharmacol. Exp. Ther. 301: 95-102.
  24. ^ Энгель Дж. Б., Шаллы А. В. (февраль 2007 г.). Drug Insight: клиническое применение агонистов и антагонистов рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона. Nat. Clin. Практик. Эндокринол. Метаб .: 3: 157-167.
  25. ^ Густофсон Р.Л., Сегарс Д.Х., Ларсен Ф.В. (ноябрь 2006 г.). Ганиреликс ацетат вызывает быстрое снижение уровня эстрадиола без неблагоприятного воздействия на созревание ооцитов у женщин, предварительно получавших ацетат лейпролида, которые подвержены риску синдрома гиперстимуляции яичников. Гм. Репродукция. 21: 2830-2837.
  26. ^ Klotz L, Boccon-Gibod L, Shore ND, Andreou C, Persson BE, Cantor P, Jensen JK, Olesen TK, Schröder FH (декабрь 2008 г.). «Эффективность и безопасность дегареликса: 12-месячное сравнительное рандомизированное открытое исследование III фазы в параллельных группах у пациентов с раком простаты». BJU Int. 102 (11): 1531–8. Дои:10.1111 / j.1464-410X.2008.08183.x. PMID  19035858.
  27. ^ Shim M, Bang WJ, Oh CY, Lee YS, Cho JS (июль 2019 г.). «Эффективность трех различных агонистов рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона при химической кастрации пациентов с раком простаты: гозерелин против трипторелина против лейпролида». Исследование Clin Urol. 60 (4): 244–250. Дои:10.4111 / icu.2019.60.4.244. ЧВК  6607074. PMID  31294133.
  28. ^ Mezo G, Manea M (декабрь 2009 г.). «Антагонисты рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона». Мнение эксперта Ther Pat. 19 (12): 1771–85. Дои:10.1517/13543770903410237. PMID  19939192.

внешняя ссылка