Антагонист гонадотропин-рилизинг-гормона - Gonadotropin-releasing hormone antagonist
Эта статья слишком полагается на Рекомендации к основные источники.Ноябрь 2014 г.) (Узнайте, как и когда удалить этот шаблон сообщения) ( |
Антагонист гонадотропин-рилизинг-гормона | |
---|---|
Класс препарата | |
Цетрореликс, один из наиболее широко используемых ГнРГ антагонисты. | |
Идентификаторы класса | |
Синонимы | Антагонисты рецепторов GnRH; Блокаторы ГнРГ; Ингибиторы ГнРГ; Антигонадотропины |
Использовать | Бесплодие; Рак простаты; Преждевременное половое созревание; Рак молочной железы; Эндометриоз; Миома матки; Трансгендеры |
Биологическая мишень | Рецептор GnRH |
Химический класс | Пептиды; Непептиды |
В Викиданных |
Антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (Антагонисты ГнРГ) представляют собой класс лекарств, противодействовать в рецептор гонадотропин-рилизинг-гормона (Рецептор GnRH) и, следовательно, действие гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ). Они используются при лечении рак простаты, эндометриоз, миома матки, женское бесплодие в вспомогательная репродукция, и по другим показаниям.
Некоторые антагонисты ГнРГ, такие как цетрореликс, аналогичны по структуре натуральному GnRH (a гормон сделан нейроны в гипоталамусе), но которые обладают антагонистическим действием, в то время как другие антагонисты ГнРГ, такие как Elagolix и Relugolix, находятся непептид и малая молекула соединения. Антагонисты ГнРГ конкурировать с естественным ГнРГ за связывание к рецепторам GnRH, тем самым уменьшая или блокируя действие GnRH в организме.
Медицинское использование
Рак простаты
Тестостерон способствует росту многих простаты. опухоли и, следовательно, снижение циркулирующего тестостерона до очень низкого (кастрация ) уровней часто является целью лечения мужчин с запущенным раком простаты. Антагонисты ГнРГ используются для обеспечения быстрого подавления тестостерона без резкого скачка уровня тестостерона, который наблюдается при лечении пациентов агонистами ГнРГ.[1] У пациентов с запущенным заболеванием этот всплеск тестостерона может привести к обострению опухоли, что может вызвать ряд клинических симптомов, таких как боль в костях, обструкция уретры, и сдавление спинного мозга. Фармацевтические агентства предупреждали об этом явлении в информации о назначении агонистов ГнРГ. Поскольку при приеме антагонистов ГнРГ всплеск тестостерона не происходит, пациенты не нуждаются в приеме антиандроген как защита от обострения при лечении рака простаты. Агонисты ГнРГ также вызывают повышение уровня тестостерона после каждой повторной инъекции препарата - явление, которое не происходит с антагонистами ГнРГ.
Снижение уровня тестостерона, которое происходит во время терапии антагонистами GnRH, впоследствии уменьшает размер рака простаты. Это, в свою очередь, приводит к снижению простатоспецифический антиген (ПСА) уровни в крови пациента, и поэтому измерение уровней ПСА - это способ контролировать реакцию пациентов с раком простаты на лечение. Антагонисты ГнРГ немедленно начинают действовать, что приводит к быстрому и глубокому подавлению тестостерона, и поэтому они особенно ценны при лечении пациентов с раком простаты, где необходим быстрый контроль заболевания.
Антагонист ГнРГ абареликс был снят с рынка США в 2005 году и в настоящее время продается только в Германии для использования у пациентов с симптоматическим раком простаты. Дегареликс является антагонистом гонадолиберина, одобренным для использования у пациентов с прогрессирующим гормоночувствительным раком простаты по всей Европе, а также в Соединенных Штатах.[2]
Лечение бесплодия
Антагонисты ГнРГ также используются в течение коротких периодов времени для предотвращения преждевременного выброса ЛГ и эндогенного овуляция у пациентов, проходящих гиперстимуляция яичников с ФСГ при подготовке к in vitro оплодотворение (ЭКО).[3][4][5] Обычно их вводят в серединефолликулярная фаза в стимулированных циклах после введения гонадотропины и перед введением ХГЧ, который вводится для стимуляции овуляции. Этот протокол, вероятно, полезен для женщин, которые, как ожидается, будут гиперреагирующими, и, вероятно, также для женщин, которые, как ожидается, плохо ответят на гиперстимуляцию яичников.[6] Вероятно, существует небольшая разница или нет никакой разницы между протоколами антагонистов ГнРГ и агонистов ГнРГ с точки зрения живорождения или риска выкидыша, но антагонисты ГнРГ, вероятно, снижают риск синдрома гиперстимуляции яичников.[7] Антагонисты ГнРГ, которые в настоящее время лицензированы для использования в лечение бесплодия цетрореликс и ганиреликс.
Заболевания матки
Элаголикс показан для лечения от средней до тяжелой эндометриоз боль и Relugolix показан для лечения миома матки.
Другое использование
Антагонисты ГнРГ исследуются при лечении женщин с гормонально-чувствительными рак молочной железы.[8][9] У мужчин они исследуются при лечении доброкачественная гиперплазия предстательной железы[10] а также как потенциальные контрацептив агенты.[11] Антагонисты ГнРГ также используются в качестве блокаторы полового созревания в трансгендерная молодежь и подавить половой гормон уровни в трансгендер подростки и взрослые.[12][13][14][15]
Доступные формы
Имя | Торговая марка / кодовое название (а) | Разрешенное / предполагаемое использование | Тип | Маршрут (ы) | Запуск / статус* | Хиты |
---|---|---|---|---|---|---|
Абареликс | Пленаксис | Рак простаты | Пептид | Я | 2003 | 116,000 |
Цетрореликс | Цетротид | Женское бесплодие (вспомогательная репродукция) | Пептид | SC | 2000 | 134,000 |
Дегареликс | Фирмагон | Рак простаты | Пептид | SC | 2008 | 291,000 |
Элаголикс | Орилисса | Эндометриоз; Миома матки | Непептид | Устный | 2018 | 126,000 |
Ганиреликс | Оргалутран | Женское бесплодие (вспомогательная репродукция) | Пептид | SC | 2000 | 134,000 |
Линзаголикс | KLH-2109; ОБЕ-2109 | Эндометриоз; Миома матки | Непептид | Устный | Фаза III[16] | 9,730 |
Релуголикс | Релумина | Миома матки | Непептид | Устный | 2019 | 44,900 |
Примечания: Launch / status = Год запуска или статус разработки (по состоянию на февраль 2018 г.). Хиты = Хиты в поиске Google (по состоянию на февраль 2018 г.). |
В настоящее время одобренные антагонисты ГнРГ включают пептид молекулы абареликс, цетрореликс, дегареликс, и ганиреликс и малая молекула соединения Elagolix и Relugolix. Антагонисты ГнРГ вводятся подкожная инъекция (цетрореликс, дегареликс, ганиреликс), внутримышечная инъекция (abarelix), или пероральное введение (элаголикс, релуголикс).
Другой непептидный и активный перорально антагонист ГнРГ, который находится в стадии разработки, представляет собой Linzagolix.[17]
Побочные эффекты
Как и все гормональные методы лечения, антагонисты ГнРГ обычно связаны с гормональными побочными эффектами, такими как приливы, Головная боль, тошнота и увеличение веса.[18][19][20] При использовании в лечении бесплодия они также могут быть связаны с болью в животе и гиперстимуляцией яичников.[18][20] Агенты, вводимые подкожно, также могут вызывать реакции в месте инъекции.[19][21] и абареликс (ни один из них не является агонистом GnRH, а является антагонистом) был связан с системными аллергическими реакциями с немедленным началом.[22]
Фармакология
Антагонисты GnRH конкурентно и обратимо связываются с рецепторами GnRH в гипофиз, блокируя выпуск лютеинизирующий гормон (LH) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) из передний гипофиз.[23][24] У мужчин снижение уровня ЛГ впоследствии приводит к быстрому подавлению тестостерон производство в яички; у женщин это приводит к подавлению эстрадиол и прогестерон производство из яичники. Антагонисты ГнРГ способны устранять гонадный производство половых гормонов и подавление уровня половых гормонов в кастрировать диапазон, или примерно на 95%.
В отличие от агонистов ГнРГ, которые вызывают первоначальную стимуляцию гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось (Ось HPG), что приводит к скачку уровня тестостерона или эстрогена, антагонисты GnRH имеют немедленное начало действия и быстро снижают половой гормон уровни без первоначального всплеска.[1][25]
- Уровни гормонов с Агонисты ГнРГ и антагонисты
Уровни тестостерона в течение первого месяца терапии андрогенной депривации у мужчин с раком простаты, получавших подкожные инъекции антагониста гонадолиберина (дегареликс) или агониста (лейпрорелин). Дозы составляли 240, затем 80 мг / мес. И 7,5 мг / мес. Соответственно.[26]
Уровни тестостерона при длительной терапии андрогенной депривации у мужчин с раком простаты различными агонистами ГнРГ, вводимыми с 3-месячными интервалами (гозерелин, трипторелин и лейпрорелин). Пунктирная линия - это порог кастрированного диапазона.[27]
Химия
Антагонисты ГнРГ включают: пептиды Такие как цетрореликс и непептид и малая молекула такие соединения, как Elagolix. Пептидные антагонисты ГнРГ: Аналоги ГнРГ.
Сложный | Аминокислотная последовательность | Продается |
---|---|---|
Цетрореликс | Ac-D-Нал-D-Cpa-D-Паль-Сер-Тир-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ала-NH2 | да |
Абареликс | Ac-D-Нал-D-Cpa-D-Паль-Сер-N-MeTyr-D-Asn-Leu-Lys (iPr) -Pro-D-Ала-NH2 | да |
Ганиреликс | Ac-D-Нал-D-Cpa-D-Паль-Сер-Тир-D-hArg (Et)2-Leu-hArg (Et)2-Про-D-Ала-NH2 | да |
Дегареликс | Ac-D-Нал-D-Cpa-D-Паль-Сер-Аф (Хор) -D-Aph (Cba) -Leu-Lys (iPr) -Pro-D-Ала-NH2 | да |
Тевереликс | Ac-D-Нал-D-Cpa-D-Паль-Сер-Тир-D-hCit-Leu-Lys (iPr) -Pro-D-Ала-NH2 | Нет |
Озареликс | Ac-D-Нал-D-Cpa-D-Паль-Сер-N-MeTyr-D-hCit-Nle-Arg-Pro-D-Ала-NH2 | Нет |
Орниреликс | Ac-D-Нал-D-Cpa-D-Pal-Ser-Lys (Рис) -D-Orn (6Anic) -Leu-Lys (iPr) -Pro-D-Ала-NH2 | Нет |
Iturelix | Ac-D-Нал-D-Cpa-D-Пал-Сер-Лис (Ник) -D-Лиз (Ник) -Лей-Лиз (iPr) -Про-D-Ала-NH2 | Нет |
Ацилин | Ac-D-Нал-D-Cpa-D-Паль-Сер-Аф (Ас) -D-Aph (Ac) -Leu-Lys (iPr) -Pro-D-Ала-NH2 | Нет |
Азалин Б | Ac-D-Нал-D-Cpa-D-Паль-Сер-Аф (Ац) -D-Aph (Atz) -Leu-Lys (iPr) -Pro-D-Ала-NH2 | Нет |
Источники: [28] |
Смотрите также
Рекомендации
- ^ а б Ван Поппель Х., Нильссон С. (июнь 2008 г.). Всплеск тестостерона: обоснование применения блокаторов гонадотропин-рилизинг-гормона? Урология 71: 1001-1006.
- ^ Андерсон Дж (май 2009 г.). Дегареликс: новый блокатор гонадотропин-рилизинг-гормона для лечения рака простаты. Будущее Онкол. 5: 433-443.
- ^ Bodri D, Vernaeve V, Guillen JJ и др. (Сентябрь 2006 г.). Сравнение протокола обострения антагонистов ГнРГ и агонистов ГнРГ у доноров ооцитов: рандомизированное клиническое испытание. Гм. Репродукция. 21: 2246-2251.
- ^ Lambalk CB, лидер A, Olivennes F и др. (Март 2006 г.). Лечение антагонистом ГнРГ ганиреликсом предотвращает преждевременное повышение уровня ЛГ и лютеинизацию при стимулированной внутриматочной инсеминации: результаты двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового исследования. Гм. Репродукция. 21: 632-639.
- ^ Ли TH, Лин YH, Seow KM и др. (Июль 2008 г.). Эффективность цетрореликса для предотвращения преждевременного выброса лютеинизирующего гормона во время контролируемой стимуляции яичников с использованием летрозола и гонадотропинов: рандомизированное исследование. Fertil. Стерил. 90: 113-120.
- ^ La Marca, A .; Сункара, С. К. (2013). «Индивидуализация контролируемой стимуляции яичников при ЭКО с использованием маркеров резерва яичников: от теории к практике». Обновление репродукции человека. 20 (1): 124–40. Дои:10.1093 / humupd / dmt037. PMID 24077980.
- ^ Аль-Инани, HG; Юсеф, Массачусетс; Айелеке, РО; Браун, Дж; Lam, WS; Broekmans, FJ (29 апреля 2016 г.). «Антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона для вспомогательных репродуктивных технологий» (PDF). Кокрановская база данных систематических обзоров. 4: CD001750. Дои:10.1002 / 14651858.CD001750.pub4. PMID 27126581.
- ^ Энгель Дж. Б., Одеберт А., Фридман Р. и др. (Октябрь 2007 г.). Предоперационное краткосрочное лечение миомы матки различными дозами цетрореликса ацетата: двойное слепое, плацебо-контролируемое многоцентровое исследование. Евро. J. Obstet. Гинеколь. Репродукция. Биол. 134: 225-232.
- ^ Вайс Дж. М., Дидрих К., Людвиг М. (2002). Антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона: фармакология и клиническое применение у женщин. Относиться. Эндокринол. 1: 281-291.
- ^ Дебрюн Ф., Гресь А.А., Арустамов Д.Л. (июль 2008 г.). Плацебо-контролируемое исследование фазы 2 подкожно вводимого антагониста LHRH цетрореликса у пациентов с симптоматической доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Евро. Урол. 54: 170-177.
- ^ Амори Дж. К. (март 2007 г.). Противозачаточные разработки для мужчин. Наркотики сегодня (Barc.) 43: 179-192.
- ^ Hembree WC, Cohen-Kettenis PT, Gooren L, Hannema SE, Meyer WJ, Murad MH, Rosenthal SM, Safer JD, Tangpricha V, T'Sjoen GG (ноябрь 2017 г.). «Эндокринное лечение лиц, страдающих гендерной дисфорией / несовместимостью с полом: клиническое руководство эндокринного общества». J. Clin. Эндокринол. Метаб. 102 (11): 3869–3903. Дои:10.1210 / jc.2017-01658. PMID 28945902.
- ^ Рэндольф Дж. Ф. (декабрь 2018 г.). «Гендероподтверждающая гормональная терапия для трансгендерных женщин». Clin Obstet Gynecol. 61 (4): 705–721. Дои:10.1097 / GRF.0000000000000396. PMID 30256230.
- ^ Вийк, Анна; Андерссон, Даниэль П .; Brismar, Torkel B .; Чанпен, Сетарех; Джейне, Сесилия; Ekström, Tomas J .; Фланаган, Джон Н .; Холмберг, Матс; Кере, Джуха; Лиля, Матс; Lindholm, Malene E .; Lundberg, Tommy R .; Марет, Ева; Мелин, Майкл; Olsson, Софи М .; Руллман, Эрик; Wåhlén, Kerstin; Арвер, Стефан; Густафссон, Томас (2018). «Метаболические и функциональные изменения у трансгендеров после лечения кросс-полыми гормонами: дизайн и методы исследования GEnder Dysphoria Treatment в Швеции (GETS)». Сообщения о современных клинических испытаниях. 10: 148–153. Дои:10.1016 / j.conctc.2018.04.005. ISSN 2451-8654. ЧВК 6046513. PMID 30023449.
- ^ Аарти Арасу (2016). «Клиническая виньетка: уход за трансгендерами». Труды UCLA Healthcare. 20.
- ^ http://adisinsight.springer.com/drugs/800032710
- ^ Эззати, Мохаммад; Карр, Брюс Р. (2015). «Элаголикс, новый пероральный биодоступный антагонист ГнРГ, исследуемый для лечения боли, связанной с эндометриозом». Женское здоровье. 11 (1): 19–28. Дои:10.2217 / у.14.68. ISSN 1745-5057. PMID 25581052.
- ^ а б Сероно. Информация о назначении цетротида 2009. Дата обращения 18-6-2009.
- ^ а б Информация о назначениях Degarelix в США, 2008 г. Дата обращения: 28-4-2009.
- ^ а б Органон. Информация о назначении ганиреликса ацетата 2009. Дата доступа 18-6-2009.
- ^ Клотц Л., Боккон-Гибод Л., Шор Н.Д. и др. (Декабрь 2008 г.). Эффективность и безопасность дегареликса: 12-месячное сравнительное рандомизированное открытое исследование фазы III в параллельных группах у пациентов с раком простаты. BJU. Int. 102: 1531-1538.
- ^ Дебрюйн Ф, Бхат Дж, Гарник МБ (декабрь 2006 г.). Абареликс для инъекционной суспензии: первый в своем классе антагонист гонадотропин-рилизинг-гормона при раке простаты. Будущее Онкол. 2: 677-696.
- ^ Броква П., Ривьер П.Дж., Конн П.М. и др. (Апрель 2002 г.). Фармакологический профиль нового мощного антагониста гонадотропин-рилизинг-гормона длительного действия: дегареликса. J. Pharmacol. Exp. Ther. 301: 95-102.
- ^ Энгель Дж. Б., Шаллы А. В. (февраль 2007 г.). Drug Insight: клиническое применение агонистов и антагонистов рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона. Nat. Clin. Практик. Эндокринол. Метаб .: 3: 157-167.
- ^ Густофсон Р.Л., Сегарс Д.Х., Ларсен Ф.В. (ноябрь 2006 г.). Ганиреликс ацетат вызывает быстрое снижение уровня эстрадиола без неблагоприятного воздействия на созревание ооцитов у женщин, предварительно получавших ацетат лейпролида, которые подвержены риску синдрома гиперстимуляции яичников. Гм. Репродукция. 21: 2830-2837.
- ^ Klotz L, Boccon-Gibod L, Shore ND, Andreou C, Persson BE, Cantor P, Jensen JK, Olesen TK, Schröder FH (декабрь 2008 г.). «Эффективность и безопасность дегареликса: 12-месячное сравнительное рандомизированное открытое исследование III фазы в параллельных группах у пациентов с раком простаты». BJU Int. 102 (11): 1531–8. Дои:10.1111 / j.1464-410X.2008.08183.x. PMID 19035858.
- ^ Shim M, Bang WJ, Oh CY, Lee YS, Cho JS (июль 2019 г.). «Эффективность трех различных агонистов рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона при химической кастрации пациентов с раком простаты: гозерелин против трипторелина против лейпролида». Исследование Clin Urol. 60 (4): 244–250. Дои:10.4111 / icu.2019.60.4.244. ЧВК 6607074. PMID 31294133.
- ^ Mezo G, Manea M (декабрь 2009 г.). «Антагонисты рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона». Мнение эксперта Ther Pat. 19 (12): 1771–85. Дои:10.1517/13543770903410237. PMID 19939192.
внешняя ссылка
- Веб-сайт продукта Degarelix
- Веб-сайт Fertility Lifelines
- Сайт лечения бесплодия
- Информационный веб-сайт о фертильности