Анастрозол - Anastrozole

Анастрозол
Анастрозол.svg
Анастрозол-from-xtal-3D-balls.png
Клинические данные
Торговые наименованияАримидекс, Аремед и др.[1]
Другие именаАнастразол; анастрозол; ICI-D1033; ZD-1033
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa696018
Данные лицензии
Беременность
категория
  • AU: C
  • нас: X (Противопоказано)[2]
Маршруты
администрация		Устно (таблетки )
Класс препаратаИнгибитор ароматазы; Антиэстроген
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU: S4 (Только по рецепту)
  • Великобритания: ПОМ (Только по рецепту)
  • нас: ℞-только
Фармакокинетический данные
БиодоступностьНеизвестно (но хорошо усваивается животными)[3]
Связывание с белками40%[4][5]
МетаболизмПечень (~85%) (N-деалкилирование, гидроксилирование, глюкуронизация )[4][3][5]
Устранение период полураспада40–50 часов[4][3][5]
ЭкскрецияМоча (11%)[4][3][5]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.129.723 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC17ЧАС19N5
Молярная масса293.374 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверять)

Анастрозол, продается под торговой маркой Аримидекс среди прочего, это лекарство, используемое в дополнение к другим методам лечения рак молочной железы.[7][2] В частности, он используется для гормональный рецептор-положительный рак молочной железы.[2] Его также использовали для предотвращения рака груди у лиц из группы высокого риска.[2] Принято устно.[2]

Общие побочные эффекты анастрозола включают: приливы, измененное настроение, боль в суставах, и тошнота.[2][7] Серьезные побочные эффекты включают повышенный риск сердечное заболевание и остеопороз.[2] Использовать во время беременность может навредить ребенку.[2] Анастрозол находится в ингибирование ароматазы семейство лекарств.[2] Он работает, блокируя производство из эстрогены в теле и, следовательно, антиэстрогенный последствия.[2]

Анастрозол был запатентован в 1987 году и одобрен для медицинского применения в 1995 году.[8][9] Это на Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.[10] Анастрозол выпускается в виде дженерик.[2] В 2017 году это было 258-е место в списке наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах, было выписано более миллиона рецептов.[11][12]

Медицинское использование

Рак молочной железы

Анастрозол используется при лечении и профилактике рак молочной железы у женщин.[2] В Аримидекс, Тамоксифен, Аодинокий или в CКомбинированное испытание (ATAC) состояло из локализованный рак груди и женщины получали либо анастрозол, либо селективный модулятор рецептора эстрогена тамоксифен или оба в течение пяти лет с последующим пятилетним наблюдением.[13] Спустя более 5 лет группа, получавшая анастрозол, показала лучшие результаты, чем группа тамоксифена.[13] Исследование показало, что анастрозол является предпочтительным лекарственным средством для лечения постменопаузальный женщины с локализованными рецептор эстрогена -положительный рак груди.[13]

Раннее половое созревание

Анастрозол применяют в дозировке от 0,5 до 1 мг / сут в сочетании с антиандроген бикалутамид в лечении периферическое преждевременное половое созревание, например, из-за семейное ограниченное преждевременное половое созревание (тестотоксикоз) и Синдром МакКьюна – Олбрайта, у мальчиков.[14][15][16][17][18][19][20][21][22][23]

Доступные формы

Анастрозол выпускается в форме 1 мг. устный таблетки.[7][24] Альтернативы нет формы или же маршруты доступны.[24]

Противопоказания

Противопоказания анастрозола включают гиперчувствительность к анастрозолу или любому другому компоненту составов анастрозола, беременность, и кормление грудью.[7] Реакции гиперчувствительности на анастрозол, в том числе: анафилаксия, ангионевротический отек, и крапивница наблюдались.[7]

Побочные эффекты

Общий побочные эффекты анастрозола (≥10% случаев) включают приливы,астения, артрит, боль, артралгия, гипертония, депрессия, тошнота и рвота, сыпь, остеопороз, переломы костей, боль в спине, бессонница, Головная боль, боль в костях, периферический отек, кашляющий, одышка, фарингит, и лимфедема.[7] Серьезные, но редкие побочные эффекты (частота <0,1%) включают: кожные реакции Такие как поражения, язвы, или же волдыри; аллергические реакции с припухлость из лицо, губы, язык, и / или горло это может вызвать трудности глотание или же дыхание; и аномальные тесты функции печени а также гепатит.[7]

Взаимодействия

Считается, что анастрозол оказывает клинически незначительное ингибирующее действие на цитохром P450 ферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, и CYP2C19.[4][3][5][7] В результате считается, что лекарственные взаимодействия анастрозола с цитохромом Р450 субстраты маловероятны.[5] Нет клинически значимого лекарственные взаимодействия сообщалось о приеме анастрозола с 2003 года.[4]

Анастрозол не влияет на уровень циркулирующих тамоксифен или его основной метаболит N-десметилтамоксифен.[4][3] Однако было обнаружено, что тамоксифен снижает устойчивое состояние площадь под кривой уровень анастрозола на 27%.[4][3] Но уровни эстрадиола существенно не различались в группе, получавшей и анастрозол, и тамоксифен, по сравнению с группой, принимавшей только анастрозол, поэтому снижение уровней анастрозола не считается клинически важным.[5]

Фармакология

Фармакодинамика

Анастрозол работает обратимо привязка к ароматаза фермент, и через конкурентное торможение блокирует преобразование андрогены к эстрогены в периферическом (внегонадном) ткани.[25] Было обнаружено, что лекарство обеспечивает ингибирование ароматазы от 96,7% до 97,3% при дозировке 1 мг / день и 98,1% ингибирования ароматазы при дозировке 10 мг / день у людей.[4][3] Таким образом, 1 мг / день считается минимальной дозой, необходимой для достижения максимального подавления ароматазы анастрозолом.[4] Это снижение активности ароматазы приводит к снижению уровня эстрадиола по крайней мере на 85% у женщин в постменопаузе.[4] Уровни кортикостероиды и другие стероиды надпочечников анастрозол не действует.[4]

Фармакодинамика ингибиторов ароматазы
ПоколениеМедикаментДозировка% ингибированияаУчебный классбIC50c
ПервыйТестолактон250 мг 4 раза в день п.о.?Тип I?
100 мг 3 раза в неделю я.?
Rogletimide200 мг 2 раза в день п.о.
400 мг 2 раза в день п.о.
800 мг 2 раза в день п.о.		50.6%
63.5%
73.8%		Тип II?
Аминоглутетимид250 мг мг 4 раза в день п.о.90.6%Тип II4500 нМ
ВторойФорместан125 мг 1 раз в день п.о.
125 мг 2 раза в день п.о.
250 мг 1 раз в день п.о.		72.3%
70.0%
57.3%		Тип I30 нМ
250 мг 1 раз в 2 недели я.
500 мг 1 раз в 2 недели я.
500 мг 1 раз в неделю я.		84.8%
91.9%
92.5%
Фадрозол1 мг 1 раз в сутки п.о.
2 мг 2 раза в день п.о.		82.4%
92.6%		Тип II?
В третьихЭкземестан25 мг 1 раз в день п.о.97.9%Тип I15 нМ
Анастрозол1 мг 1 раз в сутки п.о.
10 мг 1 раз в сутки п.о.		96.7–97.3%
98.1%		Тип II10 нМ
Летрозол0,5 мг 1 раз в день п.о.
2,5 мг 1 раз в день п.о.		98.4%
98.9%–>99.1%		Тип II2,5 нМ
Сноски: а = В постменопаузальный женщины. б = Тип I: Стероидный, необратимый (сайт связывания субстрата ). Тип II: Нестероидный, обратимый (привязка к цитохром P450 гем часть ). c = В рак молочной железы гомогенаты. Источники: См. Шаблон.

Фармакокинетика

В биодоступность анастрозола у людей неизвестно, но было установлено, что хорошо усваивается у животных.[3][7] Абсорбция анастрозола у людей линейна в диапазоне доз от 1 до 20 мг / день и не меняется при повторном введении.[4][5][7] Еда существенно не влияет на степень абсорбции анастрозола.[5][7] Вершина горы Уровни анастрозола достигаются в среднем через 3 часа после приема, но в широком диапазоне от 2 до 12 часов.[3][5] Устойчивое состояние уровни анастрозола достигаются в течение 7-10 дней непрерывного приема с 3,5-кратным накоплением.[4][3][5] Однако максимальное снижение уровня эстрадиола происходит в течение 3-4 дней терапии.[4]

Активный излияние анастрозола Р-гликопротеин на гематоэнцефалический барьер было установлено, что ограничивает Центральная нервная система проникновение анастрозола у грызунов, в то время как в случае летрозол и ворозол.[26][27][28] Таким образом, анастрозол может иметь периферическая селективность у людей, хотя это еще не подтверждено.[28] В любом случае эстрадиол синтезируется периферически и легко проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому можно ожидать, что анастрозол в определенной степени снизит уровень эстрадиола в центральной нервной системе. В связывание с белками плазмы анастрозола составляет 40%.[4][5]

В метаболизм анастрозола принимается N-деалкилирование, гидроксилирование, и глюкуронизация.[4] Ингибирование ароматазы происходит из-за самого анастрозола, а не из-за метаболиты, при этом основной циркулирующий метаболит неактивен.[7] В период полувыведения анастрозола составляет от 40 до 50 часов (от 1,7 до 2,1 дня).[4][3][5] Это позволяет удобно вводить один раз в день.[5] Лекарство устранен преимущественно за счет метаболизма в печень (От 83 до 85%), но и по остаточному выделение посредством почки без изменений (11%).[4][3][5] Анастрозол выводится преимущественно с моча но также в меньшей степени в кал.[5]

Химия

Анастрозол - это нестероидный бензилтриазол.[4][5] Он также известен как α, α, α ', α'-тетраметил-5- (1ЧАС-1,2,4-триазол-1-илметил) -м-бензолдиацетонитрил.[1] Анастрозол структурно относится к летрозол, фадрозол, и ворозол, при этом все классифицируются как азолы.[29][30][31][32]

История

Анастрозол был запатентован Imperial Chemical Industries (ICI) в 1987 году и был одобрен для использования в медицине, в частности для лечения рака груди, в 1995 году.[8][9]

Общество и культура

Родовые имена

Анастрозол это родовое имя препарата и его ГОСТИНИЦА, USAN, БАН, и ЯНВАРЬ.[1]

Фирменные наименования

Анастрозол в основном продается под торговой маркой Аримидекс.[1] Однако он также продается под множеством других торговых марок по всему миру.[1]

Доступность

Анастрозол широко доступен во всем мире.[1]

Исследование

Анастрозол на удивление неэффективен при лечении гинекомастия, в отличие от селективные модуляторы рецепторов эстрогена подобно тамоксифен.[33][34]

Анастрозол находился в стадии разработки для лечения женское бесплодие но не завершил разработку и, следовательно, никогда не был одобрен для этого показания.[35]

Анастрозол и левоноргестрел вагинальное кольцо (кодовое название BAY 98-7196) находился в стадии разработки для использования в качестве гормональный противозачаточный и лечение эндометриоз, но разработка была прекращена в ноябре 2018 года, и препарат так и не поступил в продажу.[36]

Анастрозол увеличивает тестостерон у мужчин и изучался как альтернативный метод заместительная андрогенная терапия у мужчин с гипогонадизм.[37][38] Однако есть опасения по поводу его долгосрочного влияния на минеральная плотность костей в этой популяции пациентов, а также другие побочные эффекты.[37]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж «Анастрозол».
  2. ^ а б c d е ж грамм час я j k л «Анастрозол». Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. В архиве из оригинала 21 декабря 2016 г.. Получено 8 декабря 2016.
  3. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м Лённинг П. (2003). «Клиническая фармакокинетика ингибиторов и инактиваторов ароматазы». Клиническая фармакокинетика. 42 (7): 619–31. Дои:10.2165/00003088-200342070-00002. PMID  12844324. S2CID  9585901.
  4. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s т Лённинг П., Пфистер С., Мартони А., Заманьи С. (август 2003 г.). «Фармакокинетика ингибиторов ароматазы третьего поколения». Семинары по онкологии. 30 (4 Дополнение 14): 23–32. Дои:10.1016 / S0093-7754 (03) 00305-1. PMID  14513434.
  5. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q Сэнфорд М, Плоскер ГЛ (2008). «Анастрозол: обзор его использования у женщин в постменопаузе с ранней стадией рака груди». Наркотики. 68 (9): 1319–40. Дои:10.2165/00003495-200868090-00007. PMID  18547136.
  6. ^ «анастрозол». Химические объекты, представляющие биологический интерес (ChEBI). Европейская лаборатория молекулярной биологии. В архиве из оригинала от 22.09.2011. Получено 2011-08-14.
  7. ^ а б c d е ж грамм час я j k л «Основные сведения о назначении Анастрозола» (PDF). FDA. Получено 31 июля 2019.
  8. ^ а б Фишер Дж, Ганеллин ЧР (2006). Открытие лекарств на основе аналогов. Джон Вили и сыновья. п. 516. ISBN  9783527607495. В архиве из оригинала от 20.12.2016.
  9. ^ а б Герцоги М (1997). «Актуальность доклинических моделей для лечения рака молочной железы в постменопаузе». Онкология. 54 Дополнение 2 (2): 6–10. Дои:10.1159/000227748. PMID  9394853.
  10. ^ Всемирная организация здоровья (2019). Типовой список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г.. Женева: Всемирная организация здравоохранения. HDL:10665/325771. WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  11. ^ «ТОП-300 2020». ClinCalc. Получено 11 апреля 2020.
  12. ^ «Анастрозол - Статистика употребления наркотиков». ClinCalc. Получено 11 апреля 2020.
  13. ^ а б c Хауэлл А., Кузик Дж., Баум М, Буздар А., Доусетт М., Форбс Дж. Ф. и др. (2005). «Результаты исследования ATAC (аримидекс, тамоксифен, отдельно или в комбинации) после завершения 5-летнего адъювантного лечения рака груди». Ланцет. 365 (9453): 60–2. Дои:10.1016 / S0140-6736 (04) 17666-6. PMID  15639680.[неосновной источник необходим ]
  14. ^ «Касодекс® (бикалутамид) в таблетках» (PDF). FDA. В архиве (PDF) с оригинала 30 июля 2019 г.
  15. ^ Schoelwer M, Eugster EA (2015). «Лечение периферического преждевременного полового созревания». Половое созревание от скамейки к клинике. Эндокринное развитие. 29. С. 230–9. Дои:10.1159/000438895. ISBN  978-3-318-02788-4. ЧВК  5345994. PMID  26680582.
  16. ^ Захарин М (май 2019). «Расстройства полового созревания: фармакотерапевтические стратегии управления». Справочник по экспериментальной фармакологии. 261: 507–538. Дои:10.1007/164_2019_208. ISBN  978-3-030-50493-9. PMID  31144045.
  17. ^ Клигман Р.М., Стэнтон Б., Сент-Джем Дж., Шор Н.Ф. (17 апреля 2015 г.). Учебник педиатрии Нельсона. Elsevier Health Sciences. С. 2661–. ISBN  978-0-323-26352-8.
  18. ^ Neyman A, Eugster EA (декабрь 2017 г.). «Лечение девочек и мальчиков с синдромом МакКьюн-Олбрайт с преждевременным половым созреванием - Обновление 2017 г.». Обзоры детской эндокринологии. 15 (2): 136–141. Дои:10.17458 / per.vol15.2017.nau.treatmentgirlsboys. ЧВК  5808444. PMID  29292624.
  19. ^ Хаддад Н.Г., Эугстер Е.А. (2012). «Периферическое преждевременное половое созревание: вмешательства для улучшения роста». Справочник по мониторингу роста и роста в условиях здоровья и болезней. С. 1199–1212. Дои:10.1007/978-1-4419-1795-9_71. ISBN  978-1-4419-1794-2.
  20. ^ Хаддад Н.Г., Эугстер Е.А. (апрель 2019 г.). «Периферическое преждевременное половое созревание, включая врожденную гиперплазию надпочечников: причины, последствия, лечение и результаты». Лучшие практики и исследования. Клиническая эндокринология и метаболизм. 33 (3): 101273. Дои:10.1016 / j.beem.2019.04.007. HDL:1805/19111. PMID  31027974.
  21. ^ Мисра М, Радовик С (2018). «Преждевременное половое созревание». Детская эндокринология. С. 589–615. Дои:10.1007/978-3-319-73782-9_26. ISBN  978-3-319-73781-2.
  22. ^ Mauras N (октябрь 2011 г.). «Стратегии максимального увеличения периода полового созревания у детей с низким ростом». Педиатрические клиники Северной Америки. 58 (5): 1167–79, х. Дои:10.1016 / j.pcl.2011.07.007. PMID  21981954.
  23. ^ Fuqua JS (июнь 2013 г.). «Лечение и исходы преждевременного полового созревания: обновленная информация». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 98 (6): 2198–207. Дои:10.1210 / jc.2013-1024. PMID  23515450.
  24. ^ а б White R, Bradnam V (11 марта 2015 г.). Справочник по применению лекарственных средств через зонды для энтерального питания, 3-е издание. Фармацевтическая пресса. С. 108–. ISBN  978-0-85711-162-3.
  25. ^ Simpson ER (сентябрь 2003 г.). «Источники эстрогенов и их значение». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии. 86 (3–5): 225–30. Дои:10.1016 / S0960-0760 (03) 00360-1. PMID  14623515. S2CID  11210435.
  26. ^ Коста Р., Карнейро Б.А., Уэйнрайт Д.А., Санта-Мария Калифорния, Кумтекар П., Чае Ю.К. и др. (Январь 2017 г.). «Терапия развития для пациентов с раком груди и метастазами в центральную нервную систему: текущая ситуация и перспективы на будущее». Анналы онкологии. 28 (1): 44–56. Дои:10.1093 / annonc / mdw532. ЧВК  7360139. PMID  28177431.
  27. ^ Рассел Н., Чунг А., Гроссманн М. (август 2017 г.). «Эстрадиол для смягчения побочных эффектов терапии андрогенной депривации». Эндокринный рак. 24 (8): R297 – R313. Дои:10.1530 / ERC-17-0153. PMID  28667081.
  28. ^ а б Миядзима М., Кусухара Х., Такахаши К., Такашима Т., Хосоя Т., Ватанабэ Ю., Сугияма Ю. (сентябрь 2013 г.). «Исследование влияния активного оттока через гематоэнцефалический барьер на распределение нестероидных ингибиторов ароматазы в центральной нервной системе». Журнал фармацевтических наук. 102 (9): 3309–19. Дои:10.1002 / jps.23600. PMID  23712697.
  29. ^ Терстон DE (22 ноября 2006 г.). Химия и фармакология противоопухолевых препаратов. CRC Press. С. 136–. ISBN  978-1-4200-0890-6.
  30. ^ Рой, Кунал (28 февраля 2015 г.). Количественные взаимосвязи структура-активность в разработке лекарств, прогнозной токсикологии и оценке рисков. IGI Global. С. 437–. ISBN  978-1-4666-8137-8.
  31. ^ Смит Д.А., Аллертон С., Калгуткар А.С., ван де Уотербемд Х., Уокер Д.К. (13 сентября 2012 г.). Фармакокинетика и метаболизм при разработке лекарств. Джон Вили и сыновья. С. 197–. ISBN  978-3-527-64529-9.
  32. ^ Перспективы гигиены окружающей среды: добавки. Министерство здравоохранения и социальных служб США, Служба общественного здравоохранения, Национальные институты здравоохранения, Национальный институт наук о здоровье окружающей среды. 1993. С. 256–260.
  33. ^ Фагерлунд А., Кормио Л., Паланги Л., Левин Р., Сантанелли ди Помпео Ф., Эландер А., Сельваджи Г. (2015). «Гинекомастия у пациентов с раком простаты: систематический обзор». PLOS ONE. 10 (8): e0136094. Bibcode:2015PLoSO..1036094F. Дои:10.1371 / journal.pone.0136094. ЧВК  4550398. PMID  26308532.
  34. ^ Бедогнетти Д., Рубаготти А., Дзопполи Г., Боккардо Ф (2010). «Гинекомастия: парадокс анастрозола». Журнал детской эндокринологии и метаболизма. 23 (1–2): 205–6. Дои:10.1515 / JPEM.2010.23.1-2.205. PMID  20432826. S2CID  41999854.
  35. ^ «Анастрозол - АстраЗенека». Adis Insight.
  36. ^ «Анастрозол / левоноргестрел внутривлагалищное кольцо - Bayer HealthCare». Adis Insight.
  37. ^ а б Серефоглу Е.К., Гекче А., Хеллстрем В.Дж., Гуай А.Т. (2013). «Альтернативные методы лечения для замены тестостерона». Дефицит андрогенов и замещение тестостерона. С. 141–147. Дои:10.1007/978-1-62703-179-0_11. ISBN  978-1-62703-178-3.
  38. ^ Кхера М., Адайкан Г., Буват Дж., Кэрриер С., Эль-Мелиеги А., Хацимуратидис К. и др. (Декабрь 2016 г.). «Диагностика и лечение дефицита тестостерона: рекомендации Четвертой международной консультации по сексуальной медицине (ICSM 2015)». Журнал сексуальной медицины. 13 (12): 1787–1804. Дои:10.1016 / j.jsxm.2016.10.009. PMID  27914560.

внешняя ссылка

  • «Анастрозол». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.