Вандетаниб - Vandetanib

Вандетаниб
Vandetanib2DACS.svg
Клинические данные
Торговые наименованияCaprelsa
Другие именаZD6474
AHFS /Drugs.comCaprelsa
MedlinePlusa611037
Данные лицензии
Беременность
категория
  • Австралия: D
  • нас: D (свидетельство риска)
Маршруты
администрация		Устный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Связывание с белками90–96%
МетаболизмCYP3A4, FMO1, FMO3
Устранение период полураспада19 дней (среднее)[1]
Экскреция44% фекалий, 25% мочи
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Лиганд PDB
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.195.611 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC22ЧАС24BrFN4О2
Молярная масса475.362 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Вандетаниб (ГОСТИНИЦА, торговое наименование Caprelsa)[2] является противораковый препарат который используется для лечения некоторых опухолей щитовидная железа. Он действует как ингибитор киназы ряда клеточных рецепторов, в основном рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), а RET -тирозинкиназа.[3][4] Препарат разработан АстраЗенека[1] и позже Санофи.[нужна цитата ]

Медицинское использование

Вандетаниб используется для лечения медуллярный рак щитовидной железы у взрослых, которые не подходят для операции.[1][5][6]

Противопоказания

Мутация V804M в RET придает устойчивость к активности вандетаниба против RET.[6]

Людям с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется доза вандетаниба, поскольку его безопасность и эффективность еще не установлены.[7] Вандетаниб противопоказан людям с врожденным синдром удлиненного интервала QT.[1][4]

Побочные эффекты

Очень частые (присутствующие у более чем 10% людей) побочные эффекты включают простуду, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, снижение аппетита, низкая абсорбция кальция, бессонница, в депрессии, Головная боль, покалывание, странные, болезненные ощущения, головокружение, помутнение зрения, повреждение роговица, синдром удлиненного интервала QT, высокое кровяное давление, боль в желудке, диарея, тошнота, рвота, расстройство желудка, чувствительность к солнечному свету, сыпь, угри, сухая и зудящая кожа, болезни ногтей, белок в моче, камни в почках, слабость, утомляемость, боль и отеки.[5]

Общие побочные эффекты (присутствующие у 1–10% людей) включают пневмонию, сепсис, грипп, цистит, синусит, ларингит, фолликулит, кипит, грибковые инфекции, почечные инфекции, низкий уровень гормонов щитовидной железы, низкий калий, высокий уровень кальция, гипергликемия, обезвоживание, низкий уровень натрия, беспокойство, тремор, вялость, потеря сознания, нарушения равновесия, изменения вкусовых ощущений, нарушение зрения, ореол зрения, воспринимаемые световые вспышки, глаукома, розовый глаз, сухой глаз, кератопатия, гипертонический криз, мини штрихи, кровотечение из носа, кровохарканье, испражнение крови, колит, сухость во рту, стоматит, запор, гастрит, камни в желчном пузыре, Акральная эритема, вызванная химиотерапией, выпадение волос, болезненное мочеиспускание, кровянистая моча, почечная недостаточность частое мочеиспускание, настоятельная потребность в мочеиспускании и повышение температуры тела.[5]

Взаимодействия

Сообщается, что вандетаниб является субстратом для OATP1B1 и OATP1B3 транспортеры. Взаимодействие вандетаниба с OATP1B1 и OATP1B3 может изменить его расположение в печени и может привести к лекарственным взаимодействиям, опосредованным переносчиком.[7] Кроме того, вандетаниб является ингибитором транспортера OATP1B3, но не OATP1B1.[8]

Другие препараты, которые продлить интервал QT может добавить к этому побочный эффект вандетаниба. Поскольку препарат частично метаболизируется через фермент печени CYP3A4, сильный индукторы этого фермента может снизить его концентрации в плазме крови. Ингибиторы CYP3A4 незначительно увеличивают концентрацию вандетаниба, предположительно потому, что он также метаболизируется флавинсодержащая монооксигеназа 1 (FMO1) и 3.[1][4]

Фармакология

Вандетаниб является ингибитором рецептор фактора роста эндотелия сосудов -2, рецептор эпидермального фактора роста, и RET тирозинкиназы. Тирозинкиназы RET; он слабо ингибирует VEGFR-3.[5][9]

Метаболиты вандетаниба (вверху слева): N-десметилвандетаниб (внизу слева, через CYP3A4 ), вандетаниб-N-оксид (внизу справа, через FMO1 и FMO3 ), как фармакологически активные, так и незначительное количество глюкуронид.[10]

Вандетаниб хорошо всасывается из кишечника, достигает пиковых концентраций в плазме крови через 4-10 часов после применения и имеет период полувыведения в среднем 19 дней, согласно фармакокинетическим исследованиям. Его нужно принимать около трех месяцев, чтобы достичь стабильной концентрации. В крови он почти полностью (90–96%) связывается с белками плазмы, такими как альбумин. Метаболизируется до N-десметилвандетаниб через CYP3A4 и вандетаниб-N-оксид через FMO1 и 3. Оба они активные метаболиты. Вандетаниб выводится с калом (44%) и мочой (25%) в форме неизмененного лекарственного средства и метаболитов.[4][11][10]

История

Вандетаниб был одобрен FDA в апреле 2011 года для лечения поздней стадии рака щитовидной железы.[12]

Первоначально вандетаниб продавался без торгового названия; он продается под торговой маркой Caprelsa с августа 2011 года.[13]

В 2015 году Genzyme приобрела продукт у AstraZeneca.[14]

Исследование

Компания AstraZeneca провела клинические испытания вандетаниба на немелкоклеточный рак легкого и подал заявку на одобрение в EMA, но затем отозвал заявку в октябре 2009 года после того, как испытания не показали никакой пользы, когда препарат применялся вместе с химиотерапией.[15] Клиническое испытание комбинации вандетаниба и гемцитабина по сравнению с плацебо и гемцитабином при местнораспространенных или метастатических заболеваниях. карцинома поджелудочной железы был отрицательным в проспективном рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании фазы 2.[16]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е «Лейбл США» (PDF). FDA. Июль 2016 г. Индексная страница на веб-сайте FDA для NDA 022405
  2. ^ «Вандетаниб». AdisInsight. Получено 27 февраля 2017.
  3. ^ «Определение вандетаниба». Словарь лекарств NCI. Национальный институт рака. 2011-02-02.
  4. ^ а б c d «Монография Вандетаниба». Drugs.com. Получено 29 августа 2012.
  5. ^ а б c d "Британский лейбл". www.medicines.org.uk. Сборник электронных лекарств Великобритании. 16 декабря 2016 г.. Получено 27 февраля 2017.
  6. ^ а б Альт, D; и другие. (Апрель 2016 г.). «Лечение распространенного рака щитовидной железы с помощью таргетных методов лечения: десятилетний опыт». Эндокринный рак. 23 (4): R185–205. Дои:10.1530 / ERC-15-0555. PMID  27207700.
  7. ^ а б Хурана В., Миноча М., Пал Д., Митра А.К. (март 2014 г.). «Роль OATP-1B1 и / или OATP-1B3 в расположении печени ингибиторов тирозинкиназы». Метаболизм лекарств Взаимодействие с наркотиками. 0 (3): 179–90. Дои:10.1515 / dmdi-2013-0062. ЧВК  4407685. PMID  24643910.
  8. ^ Хурана В., Миноча М., Пал Д., Митра А.К. (май 2014 г.). «Ингибирование OATP-1B1 и OATP-1B3 ингибиторами тирозинкиназы». Метаболизм лекарств Взаимодействие с наркотиками. 0 (4): 249–59. Дои:10.1515 / dmdi-2014-0014. ЧВК  4407688. PMID  24807167.
  9. ^ Карломаньо, Ф; Vitagliano, D; Guida, T; Ciardiello, F; Tortora, G; Веккьо, G; Райан, AJ; Фонтанини, G; Фуско, А; Санторо, М. (15 декабря 2002 г.). «ZD6474, пероральный ингибитор активности тирозинкиназы KDR, эффективно блокирует онкогенные киназы RET». Исследования рака. 62 (24): 7284–90. PMID  12499271.
  10. ^ а б «Обзор клинической фармакологии: Вандетаниб» (PDF). нас Управление по контролю за продуктами и лекарствами, Центр оценки и исследований лекарственных средств. 20 августа 2010 г.. Получено 29 августа 2012.
  11. ^ Martin, P .; Оливер, С .; Кеннеди, С. Дж .; Куропатка, E .; Hutchison, M .; Clarke, D .; Джайлз, П. (2012). «Фармакокинетика вандетаниба: три исследования фазы I на здоровых людях». Клиническая терапия. 34 (1): 221–237. Дои:10.1016 / j.clinthera.2011.11.011. PMID  22206795.
  12. ^ «FDA одобряет новый метод лечения редкой формы рака щитовидной железы». Получено 7 апреля 2011.
  13. ^ Старки, Джонатан (2 августа 2011 г.). «AstraZeneca (наконец) получает название для лекарства от рака». Делавэр Инк.
  14. ^ Фуркад, Марта (27 июля 2015 г.). «Санофи купит препарат Caprelsa у AstraZeneca за 300 миллионов долларов». Bloomberg.
  15. ^ «Зактима». Европейское агентство по лекарствам.
  16. ^ Миддлтон, Гэри; Палмер, Дэниел Х; Гринхалф, Уильям; Гане, Паула; Джексон, Ричард; Кокс, Тревор; Эванс, Энтони; Шоу, Виктория Э; Уодсли, Джонатан; Валле, Хуан В.; Проппер, Дэвид; Васан, Харприт; Фальк, Стивен; Каннингем, Дэвид; Коксон, Фарида; Росс, Пол; Мадхусудан, Шринивасан; Вадд, Ник; Корри, Пиппа; Хикиш, Тамас; Костелло, Эйтне; Кэмпбелл, Фиона; Роклифф, Шарлотта; Неоптолемос, Джон П. (2017). «Вандетаниб плюс гемцитабин по сравнению с плацебо плюс гемцитабин при местнораспространенной или метастатической карциноме поджелудочной железы (ViP): проспективное, рандомизированное, двойное слепое, многоцентровое исследование фазы 2» (PDF). Ланцет онкологии. 18 (4): 486–499. Дои:10.1016 / S1470-2045 (17) 30084-0. PMID  28259610.