Брентуксимаб ведотин - Brentuximab vedotin

Брентуксимаб ведотин
Моноклональные антитела
ТипЦелое антитело
ИсточникХимерный (мышь /человек )
ЦельCD30
Клинические данные
Торговые наименованияАдцетрис
Другие именаSGN-35, ранее cAC10-vcMMAE
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa611052
Данные лицензии
Беременность
категория
  • AU: D
  • нас: N (еще не классифицировано)
Маршруты
администрация		Внутривенно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU: S4 (Только по рецепту)
  • нас: ℞-только
  • Европа: Только прием [1]
Идентификаторы
Количество CAS
ChemSpider
  • никто
UNII
Химические и физические данные
ФормулаC6476ЧАС9930N1690О2030S40 (C68ЧАС105N11О15)3–5
Молярная масса149,2–151,8 кг / моль
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Брентуксимаб ведотин (ГОСТИНИЦА, торговое наименование Адцетрис) является конъюгат антитело-лекарственное средство лекарства, используемые для лечения рецидивов или рефрактерных Лимфома Ходжкина (HL) и системный анапластическая крупноклеточная лимфома (ALCL). Он избирательно нацелен на опухолевые клетки, экспрессирующие CD30 антиген, определяющий маркер лимфомы Ходжкина и ALCL (тип Т-клетка неходжкинская лимфома ).[2] Лекарство продается совместно Millennium: The Takeda Oncology Company за пределами США и Seattle Genetics в США.[3]

Допуски и показания

В августе 2011 года США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) предоставлено ускоренное утверждение к заявка на получение лицензии на биологические препараты (BLA) отправлено Сиэтл Генетикс для использования брентуксимаб ведотин[4] в лечении рецидив HL и ALCL.[5]

В октябре 2012 г. Европейское агентство по лекарствам (EMA) дал условное разрешение на продажу для рецидивирующих или рефрактерных HL и ALCL.[6][1]

В ноябре 2017 года FDA одобрило брентуксимаб ведотин для лечения пациентов с кожная Т-клеточная лимфома (CTCL), которые ранее получали системную терапию.[7] Это одобрение предназначено для пациентов с первичной кожной анапластической крупноклеточной лимфомой (pcALCL) и экспрессирующими CD30. грибовидный микоз (MF).[7]

В марте 2018 года FDA одобрило брентуксимаб ведотин для лечения взрослых с ранее нелеченой классической лимфомой Ходжкина (cHL) стадии III или IV в сочетании с химиотерапией.[8][9]

В ноябре 2018 года FDA расширило утвержденное использование брентуксимаб ведотина в сочетании с химиотерапией для взрослых с определенными типами периферической Т-клеточной лимфомы (PTCL).[10] Это первое одобрение FDA для лечения впервые диагностированной PTCL.[10]

Утверждение в Австралии

Австралийский PBAC (Консультативный комитет по фармацевтическим льготам) рассмотрел в марте 2014 года заявку производителя на включение брентуксимаба ведотина в раздел 100 Схемы фармацевтических льгот (эффективное финансирование химиотерапии). Хотя эта заявка была принята, комитет отметил, что из-за неадекватной рентабельности лекарство не будет доступно в более общем плане для лечения первой линии рецидивирующей или рефрактерной системной анапластической крупноклеточной лимфомы (sALCL).[11]

Дизайн

Брентуксимаб ведотин[12] состоит из химерный моноклональное антитело брентуксимаб (cAC10, который нацелен на белок клеточной мембраны CD30 ) связан с малеимид группы присоединения, линкеры, расщепляемые катепсином (валин -цитруллин ), и парааминобензилкарбамат проставки на три-пять единиц антимитотический агент монометил ауристатин E (MMAE, что отражается в «ведотине» в названии препарата).[13] Линкер на основе пептидов стабильно связывает антитело с цитотоксическим соединением, поэтому лекарство нелегко высвобождать из антитела в физиологических условиях, чтобы предотвратить токсичность для здоровых клеток и обеспечить эффективность дозировки. Связь пептидное антитело-лекарственное средство способствует быстрому и эффективному расщеплению лекарственного вещества внутри мишени. опухоль клетка. Антитело cAC10, входящее в состав препарата, связывается с CD30, который часто встречается на больных клетках, но редко на нормальных тканях. Антитела в лекарстве прикрепляются к CD30 на поверхности злокачественных клеток, доставляя MMAE, который отвечает за противоопухолевую активность.[14][15] После связывания брентуксимаб ведотин усваивается эндоцитозом и, таким образом, избирательно поглощается клетками-мишенями. Везикула, содержащая лекарство, сливается с лизосомы и лизосомальные цистеиновые протеазы, особенно катепсин B, начинают разрушать линкер валин-цитруллин и MMAE больше не связывается с антителом и высвобождается непосредственно в среду опухоли.[16]

Скелетная формула брентуксимаб ведотина. От трех до пяти единиц MMAE присоединяются к моноклональному антителу (MAB) брентуксимабу через спейсер. параграф-аминобензилкарбамат (отмечен зеленым), линкер, расщепляемый катепсином (Cit =цитруллин, Val =валин, помечены синим), а также группу вложений, состоящую из капроновая кислота и малеимид (отмечен коричневым).[15][17]

Клинические испытания

В 2010 году клиническое испытание,[18] 34% пациентов с рефрактерной лимфомой Ходжкина достигли полной ремиссии и еще 40% имели частичную ремиссию.[19] Уменьшение опухоли достигнуто у 94% пациентов. При ALCL у 87% пациентов опухоли уменьшились не менее чем на 50%, а у 97% пациентов наблюдалось уменьшение опухоли.[20]

Отчеты за 2013 год, показали промежуточные результаты[21] из открытого однорангового исследования фазы II, предназначенного для оценки противоопухолевой активности брентуксимаб ведотина при рецидивирующих или рефрактерных CD30-положительных НХЛ, включая B-клеточные новообразования. Эти результаты продемонстрировали, что монотерапия брентуксимаб ведотин вызвала 42% объективного ответа и управляемый профиль безопасности среди продвинутых пациентов. диффузная В-клеточная лимфома большого размера пациенты.[22][23]

Исследование фазы III, финансируемое Millennium Pharmaceuticals, сравнивало ABVD (сочетание химиотерапия наркотики доксорубицин, блеомицин, винбластин, и дакарбазин ) по сравнению с A + AVD (комбинация брентуксимаб ведотин плюс AVD или доксорубицин, винбластин и дакарбазин) для лечения классическая лимфома Ходжкина и было обнаружено, что замена брентуксимаб ведотина на блеомицин улучшила эффективность и снизила токсичность.[24] Ранее завершенное исследование фазы I показало, что большее количество пациентов испытали легочную токсичность при приеме брентуксимаб ведотин-ABVD, чем при приеме только ABVD. Легочный фиброз - классический побочный эффект блеомицин; однако частота легочного фиброза в группе брентуксимаб ведотин-ABVD была выше, чем ожидаемая историческая частота при только ABVD.[25] В целом 24 из 25 пациентов, получавших брентуксимаб ведотин и АВД, достигли полной ремиссии.[26]

Брентуксимаб ведотин также исследуется как заменитель винкристин (еще один митотический ингибитор, предотвращающий тубулин полимеризация) у пациентов, проходящих лечение НАРЕЗАТЬ (сочетание циклофосфамид, гидроксидаунорубицин, винкристин, преднизон или же преднизолон ) для неходжкинской лимфомы.

Фаза III клиническое испытание Сейчас[когда? ] сравнение двух комбинированных терапий (CHOP и CHP-брентуксимаб ведотин) с предполагаемым завершением в декабре 2017 года.[27]

В исследовании фазы 3 ECHELON-1 сравнивали брентуксимаб ведотин с блеомицин оба препарата в сочетании с химиотерапией адриамицином, винбластином, дакарбазином (AVD) в качестве первой линии лечения распространенной классической лимфомы Ходжкина.[28]

Серьезные побочные эффекты

Брентуксимаб ведотин изучался в качестве монотерапии у 160 пациентов в двух исследованиях фазы II. В обоих исследованиях наиболее частыми побочными реакциями (≥20%), независимо от причинно-следственной связи, были: периферическая невропатия, вызванная химиотерапией (прогрессирующее, стойкое и часто необратимое покалывание, онемение, сильная боль и гиперчувствительность к холоду, начиная с кистей и стоп, а иногда и с рук и ног), нейтропения (нарушение иммунной системы), утомляемость, тошнота, анемия, Инфекция верхних дыхательных путей, диарея, лихорадка, сыпь, тромбоцитопения, кашель и рвота.[29]

Предупреждение о черном ящике

13 января 2012 г. FDA объявило, что, поскольку брентуксимаб ведотин был связан с двумя случаями прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, они требовали добавления предупреждение о черном ящике этикетке препарата относительно этого потенциального риска.[25][29]

Взаимодействия

Пациенты, получающие сильные CYP3A4 При одновременном применении ингибиторов брентуксимаб ведотина необходимо тщательно контролировать наличие серьезных побочных эффектов.[29]

Сотрудничество в области разработки и маркетинга

Брентуксимаб ведотин продается как Адцетрис.[30]

Рекомендации

  1. ^ а б "Adcetris EPAR". Европейское агентство по лекарствам. 17 сентября 2018 г.. Получено 19 августа 2020.
  2. ^ «Сиэтл Генетикс представляет BLA в FDA для применения брентуксимаб ведотина при рецидивирующей или рефрактерной лимфоме Ходжкина и системной ALCL». Жестокая биотехнология.
  3. ^ «Takeda и Millennium объявляют об одобрении Adcetris (Brentuximab Vedotin) в Швейцарии». www.takedaoncology.com. Получено 2020-06-04.
  4. ^ «Брентуксимаб Ведотин (продается как Adcetris) Информация». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
  5. ^ "Конъюгат антитело-лекарственное средство" Сиэтл Генетикс "одобрен FDA для лечения лимфом". Новости генной инженерии и биотехнологии.
  6. ^ EMA / Европейское агентство по лекарственным средствам: Резюме EPAR для общественности по Adcetris / брентуксимаб ведотин
  7. ^ а б «FDA одобрило применение брентуксимаба ведотина для лечения CTCL». OncLive. 2017. Получено 2017-11-10.
  8. ^ «FDA расширяет одобрение Adcetris для лечения первой линии классической лимфомы Ходжкина стадии III или IV в сочетании с химиотерапией» (Пресс-релиз). НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 20 марта 2018 г.. Получено 20 марта 2018. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  9. ^ «брентуксимаб ведотин». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 20 марта 2018 г.. Получено 19 августа 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  10. ^ а б «FDA одобряет лечение первой линии периферической Т-клеточной лимфомы в рамках нового пилотного проекта». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (Пресс-релиз). 16 ноября 2018 г.. Получено 19 августа 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  11. ^ Встречи PBAC, март 2014 г. - Брентуксимаб Ведотин, инъекции 50 мг, 1 флакон по 50 мг Adcetris® - март 2014 г. [1], Март, 2014
  12. ^ Обзор ADC / Журнал конъюгатов антитело-лекарственное средство: Брентуксимаб Ведотин, 18 февраля 2014 г.
  13. ^ Обзор ADC / Журнал конъюгатов антитело-лекарство: Монометил ауристатин E (MMAE), 23 мая, 2013
  14. ^ «Клинические испытания брентуксимаба ведотина (SGN-35)». Сиэтл Генетикс. Архивировано из оригинал на 2011-07-16.
  15. ^ а б Francisco JA, Cerveny CG, Meyer DL, Mixan BJ, Klussman K, Chace DF и др. (Август 2003 г.). «cAC10-vcMMAE, конъюгат анти-CD30-монометилауристатин Е с сильной и селективной противоопухолевой активностью». Кровь. 102 (4): 1458–65. Дои:10.1182 / кровь-2003-01-0039. PMID  12714494.
  16. ^ Ваклавас К., Фореро-Торрес А. (август 2012 г.). «Безопасность и эффективность брентуксимаб ведотина у пациентов с лимфомой Ходжкина или системной анапластической крупноклеточной лимфомой». Терапевтические достижения в гематологии. 3 (4): 209–25. Дои:10.1177/2040620712443076. ЧВК  3627331. PMID  23606932.
  17. ^ А. Клемент (13 мая 2013 г.). "Sprunginnovation beim Hodgkin-Lymphom: Adcetris". Österreichische Apothekerzeitung (на немецком языке) (10/2013): 68.
  18. ^ Номер клинического исследования NCT00848926 для «Основного открытого исследования брентуксимаба ведотина для лечения лимфомы Ходжкина» в ClinicalTrials.gov
  19. ^ Seattle Genetics и Millennium Report положительные данные основного испытания брентуксимаба ведотина (SGN-35) при рецидивирующей или рефрактерной лимфоме Ходжкина на Ежегодном собрании Американского общества гематологов (ASH) 2010 г. (корпоративный пресс-релиз)
  20. ^ "Сиэтлская генетика - следующее большое дело?". Деловые новости Миньянвилля. 2 декабря 2010 г.
  21. ^ Маэда Т., Вакасава Т., Шима Ю., Цубои И., Айзава С., Тамай И. (февраль 2006 г.). «Роль полиаминов, полученных из аргинина, в дифференцировке и пролиферации клеток крови человека». Биологический и фармацевтический бюллетень. 29 (2): 234–9. Дои:10.1182 / кровь.V122.21.848.848. PMID  16462024.
  22. ^ Номер клинического исследования NCT01421667 для «Исследования брентуксимаба ведотина при рецидивирующей или рефрактерной неходжкинской лимфоме» в ClinicalTrials.gov
  23. ^ «Брентуксимаб Ведотин демонстрирует 42% объективного ответа у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой, результаты исследования». Обзор ADC / Журнал конъюгатов антитело-лекарственное средство. 10 декабря 2013. Архивировано с оригинал 17 декабря 2013 г.
  24. ^ Коннорс Дж. М., Юрчак В., Страус Д. Д., Анселл С. М., Ким В. С., Галламини А. и др. (Январь 2018). «Брентуксимаб Ведотин с химиотерапией при лимфоме Ходжкина III или IV стадии». Медицинский журнал Новой Англии. 378 (4): 331–344. Дои:10.1056 / NEJMoa1708984. ЧВК  5819601. PMID  29224502.
  25. ^ а б «Сообщение FDA по безопасности лекарств: новые предупреждения и противопоказания для Adcetris (брентуксимаб ведотин)». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 13 января 2012 г.. Получено 19 августа 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  26. ^ Юнес А., Коннорс Дж. М., Парк С. И., Фанале М., О'Мира М. М., Хундер Н. Н., Хюбнер Д., Анселл С. М. (декабрь 2013 г.). «Брентуксимаб ведотин в сочетании с ABVD или AVD для пациентов с впервые диагностированной лимфомой Ходжкина: открытое исследование фазы 1 с увеличением дозы». Ланцет. Онкология. 14 (13): 1348–56. Дои:10.1016 / S1470-2045 (13) 70501-1. PMID  24239220.
  27. ^ Номер клинического исследования NCT01777152 для «Рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы 3 брентуксимаба ведотина и CHP (A + CHP) по сравнению с CHOP в первичном лечении пациентов с CD30-положительными зрелыми Т-клеточными лимфомами» при ClinicalTrials.gov
  28. ^ Пальяруло Н. (июнь 2017 г.). «Адцетрис из Seattle Genetics преуспевает в изучении, но показывает слайд». Промышленное погружение.
  29. ^ а б c «Адцетрис-брентуксимаб ведотин для инъекций, порошок, лиофилизированный, для раствора». DailyMed. 26 ноября 2018 г.. Получено 19 августа 2020.
  30. ^ Onco'Zine - Международная сеть по борьбе с раком: Европейское агентство по лекарствам принимает заявку на регистрацию брентуксимаба В архиве 2013-10-29 в Wayback Machine, 27 июня 2011 г.

внешняя ссылка