Ипилимумаб - Ipilimumab

Ипилимумаб
Ипилимумаб 5TRU.png
Fab фрагмент ипилимумаба (синий), связывающего CTLA-4 (зеленый). Из PDB Вход 5TRU.
Моноклональные антитела
ТипЦелое антитело
ИсточникЧеловек
ЦельCTLA-4
Клинические данные
Произношениеи пи лим уэ маб
Торговые наименованияЕрвой
Другие именаБМС-734016,[1] MDX-010,[2] MDX-101
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa611023
Данные лицензии
Беременность
категория
  • AU: C
  • нас: N (еще не классифицировано)
Маршруты
администрация		Внутривенно (IV)
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU: S4 (Только по рецепту)
  • Великобритания: ПОМ (Только по рецепту) [3]
  • нас: ℞-только [4]
  • Европа: Только прием [5]
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Идентификаторы
Количество CAS
DrugBank
ChemSpider
  • никто
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Химические и физические данные
ФормулаC6742ЧАС9972N1732О2004S40
Молярная масса148634.46 г · моль−1
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Ипилимумаб, продается под торговой маркой Ервой, это моноклональное антитело лекарство, которое активизирует иммунная система путем нацеливания CTLA-4 белковый рецептор, подавляющий иммунную систему.

Цитотоксические Т-лимфоциты (CTL) могут распознавать и уничтожать раковые клетки. Однако тормозящий механизм прерывает это разрушение.[6] Ипилимумаб отключает этот тормозящий механизм и усиливает иммунный ответ организма против раковых клеток.[6][7]

Ипилимумаб одобрен США. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в марте 2011 г. для лечения меланома,[8] разновидность рака кожи.[9][10] Он переживает[когда? ] клинические испытания для лечения немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), мелкоклеточный рак легких (SCLC),[11] Рак мочевого пузыря[12] и метастатический гормонорефрактерный рак простаты.[13]

Концепция использования антител против CTLA4 для лечения рака была впервые разработана Джеймс П. Эллисон в то время как он был директором Лаборатории исследования рака в Калифорнийский университет в Беркли.[14][15] Клиническая разработка анти-CTLA4 была инициирована компанией Medarex, которая позже была приобретена Бристоль-Майерс Сквибб. За свою работу по разработке ипилимумаба Эллисон был удостоен награды Премия Ласкера в 2015 году.[16] Позже Эллисон стала со-победительницей конкурса 2018 года. Нобелевская премия по физиологии и медицине.[17]

Медицинское использование

Ипилимумаб был одобрен США. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в марте 2011 года для лечения людей с меланомой на поздней стадии, которая распространилась или не может быть удалена хирургическим путем.[6][8][18][19][20] Позднее он был одобрен FDA США 28 октября 2015 г. для пациентов со стадией 3 как адъювантная терапия.[21] 1 февраля 2012 г. Министерство здравоохранения Канады одобрил ипилимумаб для «лечения неоперабельной или метастатической меланомы у пациентов, которые не смогли или не переносят другую системную терапию на поздней стадии заболевания».[22] Ипилимумаб был одобрен в Европейском союзе (ЕС) для лечения метастатической меланомы второй линии в ноябре 2012 года.[23][24]

Ниволумаб в комбинации с ипилимумабом показан для лечения среднего или низкого риска, ранее не леченных, продвинутых карцинома почек.[4][25]

Ипилимумаб в комбинации с ниволумабом показан для лечения взрослых и подростков 12 лет и старше с микроспутниковая нестабильность -высокая или несовпадение ремонта недостаточное метастатический колоректальный рак который прогрессировал после лечения фторпиримидин, оксалиплатин, и иринотекан.[4][26]

Ипилимумаб в комбинации с ниволумабом показан для лечения людей сгепатоцеллюлярная карцинома кто ранее лечился сорафениб.[4][27]

Ипилимумаб в комбинации с ниволумабом показан в качестве первой линии лечения взрослых с метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), опухоли которых экспрессируют PD-L1 (≥1%), как определено с помощью теста, одобренного FDA.[4][28][29]

В октябре 2020 года США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрило комбинацию ниволумаба с ипилимумабом в качестве первой линии лечения взрослых с злокачественная мезотелиома плевры которые нельзя удалить хирургическим путем.[30] Это первая лекарственная схема, одобренная для лечения мезотелиомы за шестнадцать лет, и вторая одобренная FDA системная терапия мезотелиомы.[30]

Побочные эффекты

Основным недостатком терапии ипилимумабом является ее связь с тяжелыми и потенциально фатальными иммунологическими побочными эффектами из-за: Активация Т-клеток и распространение, встречающееся у 10-20% пациентов.[31] Серьезные побочные эффекты включают боль в животе, вздутие живота, запор, диарею, лихорадку, затрудненное дыхание и проблемы с мочеиспусканием. «Стратегия оценки и снижения рисков» информирует лиц, назначающих препараты, о потенциальных рисках.[20][32]

От 5,7 до 9,1% лиц, получавших ипилимумаб, развиваются колит, индуцированный ингибиторами контрольных точек.[33]

Наблюдались отдельные случаи тяжелых неврологических расстройств после приема ипилимумаба, включая острые воспалительные заболевания. демиелинизация полинейропатия и восходящий моторный паралич, и миастения.[34]

Взаимодействия

Комбинация ипилимумаба с любым лефлуномид или же вемурафениб может привести к увеличению гепатотоксичность.[35][36][37][38]

Системный кортикостероиды следует избегать перед началом приема ипилимумаба; однако системные кортикостероиды могут использоваться для лечения иммунного ответа. неблагоприятные реакции что возникает в результате лечения ипилимумабом.[39]

Пациенты, принимающие антикоагулянты следует контролировать прием ипилимумаба из-за повышенного риска желудочно-кишечное кровотечение.[39]

Механизм действия

Т-лимфоциты могут распознавать и уничтожать раковые клетки. Однако тормозящий механизм прерывает это разрушение. Ипилимумаб отключает этот тормозной механизм и позволяет лимфоцитам продолжать разрушать раковые клетки.[7]

Раковые клетки производят антигены, которые иммунная система может использовать для их идентификации. Эти антигены распознаются дендритные клетки которые представляют антигены цитотоксические Т-лимфоциты (CTL) в лимфатический узел. CTL распознают раковые клетки по этим антигенам и разрушают их. Однако наряду с антигенами дендритные клетки представляют тормозной сигнал. Этот сигнал связывается с рецептором, антигеном 4, ассоциированным с цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTLA-4 ), на ЦТЛ и выключает цитотоксическую реакцию. Это позволяет раковым клеткам выжить.[7]

Ипилимумаб связывается с CTLA-4, блокируя подавляющий сигнал, что позволяет CTL разрушать раковые клетки.[7][40][41][42][43][44][45] В 2014 году исследование показало, что антитело работает, позволяя Т-клеткам пациентов нацеливаться на большее разнообразие антигенов, а не за счет увеличения числа атакующих один антиген.[46]

Определение пациентов, которые с наибольшей вероятностью ответят

Во время «иммуноредактирования рака» опухолевые клетки могут продуцировать антигены, которые вызывают снижение иммунного ответа и / или создают иммунодепрессивное действие. микросреда опухоли (TME). Последнее может возникнуть в результате многократной неэффективной стимуляции Т-клеток. Это запускает контрольную точку, на которую нацелен ипилумумаб. Многие пациенты не получают пользы от лечения, что может быть связано с уменьшением количества мутаций и / или неоантигенов, полученных с помощью точечной мутации.[6] Опухолевые антигены могут быть либо неправильно экспрессируемыми нормальными белками, либо аномальными белками с опухолеспецифической экспрессией. Мутации соматического рака могут продуцировать «чужие» опухолеспецифические мутантные антигены (неоантигены).[47]

Секвенирование и эпитоп алгоритмы прогнозирования идентифицировали неоантигены в опухолях мышей, которые функционировали как опухолеспецифические Т-клетки-мишени. Неоантигены распознаются Т-клетками у пациентов с меланомой и, вероятно, вносят основной вклад в положительные клинические эффекты адаптивный перенос клеток. Мышиные модели установили, что неоантигены были мишенями для Т-клеток, активируемых блокадой контрольных точек, и что синтетические длинные пептиды содержащие эти неоантигены, были эффективны при введении в виде вакцин с mAb против CTLA-4 и / или PD-1. Раковые опухоли с более высоким бременем мутаций и связанной с ними вероятностью экспрессии неоантигенов, по-видимому, с наибольшей вероятностью будут отвечать на терапию контрольных точек.[6] При меланоме и некоторых других видах рака количество мутаций и неоантигенов коррелирует с реакцией пациента. Повышенная экспрессия транскрипта PD-лиганда 2 (PD-L2) и иммунный «цитолитический» генная подпись также коррелировал с неоантигенной нагрузкой и ответом опухоли. Экспрессия CTLA-4 была индикатором ответа, который вместе с PD-L2, вероятно, экспрессировался в инфильтрирующих опухоль иммунных клетках. Воспаление TME до лечения также связано с ответом.[47]

Почти все неоантигены в одном исследовании были специфичными для пациента и, скорее всего, отражали мутации, которые не вносят прямого вклада в онкогенез. Однако ни один из них не выявил особенностей или мотивов, принадлежащих исключительно респондентам.[47]

История клинических испытаний

В 2000-х годах клинические испытания ипилимумаба проводились на пациентах с меланомой. карцинома почек, рак простаты, уротелиальная карцинома и рак яичников.[48] К 2007 году было два полностью человеческих антитела против CTLA-4.[49] моноклональные антитела в расширенных клинических испытаниях. Ипилимумаб, который является IgG1 изотип, и тремелимумаб (от Pfizer), который является изотипом IgG2.[50][51]

Меланома

10 декабря 2007 г. Bristol-Myers Squibb и Medarex опубликовали результаты трех исследований ипилимумаба при меланоме.[52] В трех исследованиях было протестировано 487 пациентов с распространенным раком кожи. Одно из трех исследований не смогло достичь своей основной цели по уменьшению опухолей по крайней мере у 10,0% из 155 пациентов. Побочные эффекты включали сыпь, диарею и гепатит.

В 2010 году было представлено исследование, которое показало, что средняя выживаемость у пациентов с запущенной меланомой, получавших ипилимумаб, составила десять месяцев, по сравнению с 6,4 месяцами у пациентов, получавших лечение. 100 фунтов стерлингов экспериментальной вакциной (n = 676) и 10,1 месяца для тех, кто получал вакцину и ипилимумаб. [53] Фаза III клинических исследований препарата вызвала споры из-за нетрадиционного использования контрольной группы (в отличие от использования плацебо или стандартного лечения). Ипилимумаб получил одобрение FDA в марте 2011 года.[8][18]

Рак простаты

В 2008/09 г. компания Medarex провела клиническое исследование фазы I / II повышения дозы ипилимумаба при метастатических заболеваниях. гормонорезистентный рак простаты (HRPC). У некоторых пациентов с распространенным раком простаты опухоли резко уменьшились, что способствовало дальнейшим исследованиям.[54]

19 июня 2009 года клиника Мэйо сообщила о двух пациентах с раком простаты, участвовавших в исследовании фазы II с использованием терапии MDX-010, которым первоначально сказали, что их состояние неоперабельно, но их опухоли уменьшились под действием препарата, так что операция была возможна и теперь в результате рака нет.[55] Однако это сообщение в прессе было раскритиковано как преждевременное и несколько неточное. Клинические испытания все еще находились на ранней стадии и проводились вместе с другими методами лечения, что могло быть реальным объяснением уменьшения опухоли.[56] Было слишком рано говорить о том, имеет ли ипилимумаб какое-либо значение.[57]

В 2016 г. было проведено исследование II фазы с использованием ипилимумаба и ниволумаб в AR-V7-экспрессирующем метастатическом устойчивом к кастрации раке простаты.[58][59] AR-V7 является рецептор андрогенов вариант сращивания которые могут быть обнаружены в циркулирующих опухолевых клетках пациентов с метастатическим раком простаты.[59][60]

Рак легких

Medarex провел II фазу исследования ипилимумаба в дополнение к химиотерапии на основе платины (карбоплатин ) у участников с мелкоклеточным и немелкоклеточным раком легкого.[11] Его планировалось провести с февраля 2008 года по декабрь 2011 года.

Рак мочевого пузыря

Первые результаты испытаний в уротелиальная карцинома не поступало.[61]

Комбинированные испытания

Продвинутая меланома

Чтобы увеличить скорость ответа и уменьшить побочные реакции, тестируются различные комбинации препаратов.

В 2013 году проводилось испытание, в котором сравнивали ипилимумаб отдельно с ипилимумабом в комбинации с ниволумаб. Частота ответа (опухоли уменьшились по крайней мере на 30%) составила 58% для комбинации, 44% для одного ниволумаба и 19% для одного ипилимумаба.[62] Эта комбинация получила одобрение FDA для лечения меланомы в октябре 2015 года.

В марте 2014 года открытое рандомизированное одноцентровое исследование с двумя агентами начало комбинировать ипилимумаб с фосфатидилсерин -нацеленная иммунотерапия бавитуксимаб для лечения запущенной меланомы. Количество пролеченных пациентов в группе A (ипилимумаб плюс бавитуксимаб) должно было составить 16, а в группе B - 8 (только ипилимумаб). Ожидается, что судебный процесс завершится в марте 2016 года.[63][64] Предыдущие доклинические исследования показали, что нацеленные на PS антитела (такие как бавитуксимаб) усиливают противоопухолевую активность антител против CTLA-4 и анти-PD-1. Подавление роста опухоли коррелирует с инфильтрацией иммунных клеток в опухоли и индукцией адаптивного иммунитета. Комбинация этих механизмов способствует сильным локализованным противоопухолевым ответам без побочных эффектов системной иммунной активации.[65]

Разработка

После клонирования CTLA-4 у мышей в 1987 г.[66] его сохранение в организме человека и сходство с CD28 были вскоре замечены.[67] CD28 в то время был недавно идентифицированной «костимулирующей Т-клеткой» молекулой, важной для активации Т-клеток.[68] Блокада против CTLA-4, изобретение, которое привело к появлению ипилимумаба, была задумана Эллисон и Krummel вместе с ингибирующей ролью CTLA-4 в активации Т-клеток.[69] Они смогли продемонстрировать, что передача сигналов CTLA-4 в Т-клетках ингибирует Т-клеточные ответы.[70] Затем они ввели интактные антитела и продемонстрировали, что блокада CTLA-4 усиливает Т-клеточные ответы у мышей, реагирующих на вакцины и супер антигены.[71] Эллисон поручила Личу, новому научному сотруднику, применить их на моделях опухолей. Мыши, обработанные антителами, показали значительно меньший рост рака, чем контрольные мыши.[72]

Блюстоун и Линсли отдельно изучили сходство между CD28 и CTLA-4. Лаборатория Блюстоуна опубликовала исследования, одно совместно с Краммелем и Эллисон, для in vitro исследования функции CTLA-4.[73][74] В сотрудничестве с Марком Дженкинсом они смогли увидеть эффекты антител против CTLA-4. in vivo в условиях иммунизации,[75] но не внес это в биологию опухолей. Линсли и его коллеги получили антитела против CTLA-4 за три года до антител Краммеля / Эллисона или Валунаса / Блюстоуна. Они пришли к выводу, что молекула функционирует аналогично CD28 и является «положительным костимулятором».[76] Они, по-видимому, не преследовали цель нацеливания на опухоль CTLA-4, хотя BMS лицензировала патент Allison / Leach / Krummel путем приобретения Medarex и полностью гуманизированного антитела MDX010, которое позже стало ипилимумабом.

Рекомендации

  1. ^ «Ервой, ипилимумаб (BMS-734016) - Профиль продукта - BioCentury». BioCentury Online Intelligence. Публикации BioCentury. Получено 11 августа 2016.
  2. ^ USAN. «ЗАЯВЛЕНИЕ НА НЕПРИЯТНОЕ НАИМЕНОВАНИЕ, ПРИНЯТОЕ СОВЕТОМ США - ипилимумаб» (Пресс-релиз). Американская медицинская ассоциация (AMA). Получено 2013-01-12.
  3. ^ «Концентрат Ервой 5 мг / мл для раствора для инфузий - Сводка характеристик продукта (SmPC)». (emc). 3 августа 2020 г.. Получено 2 октября 2020.
  4. ^ а б c d е «Ервой-ипилимумаб для инъекций». DailyMed. 13 августа 2020 г.. Получено 2 октября 2020.
  5. ^ «Ервой ЕПАР». Европейское агентство по лекарствам (EMA). Получено 2 октября 2020.
  6. ^ а б c d е Syn NL, Teng MW, Mok TS, Soo RA (декабрь 2017 г.). «De-novo и приобретенная устойчивость к нацеливанию на иммунные контрольные точки». Ланцет онкологии. 18 (12): e731 – e741. Дои:10.1016 / с1470-2045 (17) 30607-1. PMID  29208439.
  7. ^ а б c d Антони Рибас (28 июня 2012 г.). «Иммунотерапия опухолей, направленная на PD-1». Медицинский журнал Новой Англии. 366 (26): 2517–9. Дои:10.1056 / nejme1205943. PMID  22658126.
  8. ^ а б c «Пакет одобрения препарата: Ервой (ипилимумаб) для инъекций NDA № 125377». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 24 декабря 1999 г.. Получено 2 октября 2020.
  9. ^ Лакруа, Марк (2014). Целенаправленная терапия рака. Hauppauge, Нью-Йорк: Издательство Nova Sciences. ISBN  978-1-63321-687-7. Архивировано из оригинал на 2015-06-26. Получено 2014-07-13.
  10. ^ Поллак А (29 мая 2015 г.). «Новый класс лекарств показывает большие перспективы в лечении рака». Нью-Йорк Таймс. Получено 30 мая, 2015.
  11. ^ а б Номер клинического исследования NCT00527735 для «Исследования фазы II для ранее не леченных субъектов с немелкоклеточным раком легкого (NSCLC) или мелкоклеточным раком легкого (SCLC)» на ClinicalTrials.gov (завершенный)
  12. ^ Номер клинического исследования NCT01524991 на "Гемцитабин первой линии, цисплатин + ипилимумаб при метастатической уротелиальной карциноме" в ClinicalTrials.gov (завершенный)
  13. ^ Номер клинического исследования NCT00323882 для "Фаза I / II исследования MDX-010 у пациентов с метастатическим гормонорезистентным раком простаты (MDX010-21)" в ClinicalTrials.gov (завершенный)
  14. ^ Leach DR, Krummel MF, Allison JP (1996). «Повышение противоопухолевого иммунитета путем блокады CTLA-4». Наука. 271 (5256): 1734–6. Bibcode:1996Научный ... 271.1734L. Дои:10.1126 / science.271.5256.1734. PMID  8596936. S2CID  7215817.
  15. ^ "История Ервоя (Ипилимумаба)".
  16. ^ Фонд Ласкера. «Глубокая стимуляция мозга при болезни Паркинсона». Фонд Ласкера.
  17. ^ «Нобелевская премия по физиологии и медицине 2018 Джеймсу П. Эллисону и Тасуку Хондзё».
  18. ^ а б «FDA одобряет новый метод лечения рака кожи на поздней стадии» (Пресс-релиз). НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 2011-03-25. Архивировано из оригинал на 2011-03-27. Получено 2011-03-25.
  19. ^ Поллак А (25 марта 2011 г.). «Одобрение препарата для лечения меланомы». Нью-Йорк Таймс. Получено 2011-03-27.
  20. ^ а б Drugs.com: Ервой
  21. ^ «FDA утверждает, что Ервой снижает риск повторного появления меланомы после операции» (Пресс-релиз). НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 28 октября 2015. Архивировано с оригинал 2015-10-29. Получено 2019-04-08.
  22. ^ «Первый единственный препарат, увеличивающий выживаемость людей с метастатической меланомой, самой смертельной формой рака кожи, одобренный в Канаде» (Пресс-релиз). Бристол-Майерс Сквибб. 7 февраля 2012 г.. Получено 2019-04-08.
  23. ^ «Компания Bristol-Myers Squibb получила положительное заключение Национального института здравоохранения и клинического совершенства (NICE) на Ервой (ипилимумаб)» (Пресс-релиз). 1 ноября 2012 г.. Получено 17 декабря, 2012.
  24. ^ Маверакис Э., Корнелиус Л.А., Боуэн Г.М., Фан Т., Патель Ф. Б., Фицморис С., Хе И, Беррелл Б., Дуонг С., Клоксин А. М., Султани Х., Уилкен Р., Мартинес С. Р., Патель Ф (2015). «Метастатическая меланома - обзор текущих и будущих вариантов лечения». Acta Derm Venereol. 95 (5): 516–524. Дои:10.2340/00015555-2035. PMID  25520039.
  25. ^ «FDA одобряет комбинацию ниволумаба и ипилимумаба для лечения прогрессирующей почечно-клеточной карциномы среднего или низкого риска». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 16 апреля 2018 г.. Получено 2 октября 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  26. ^ «FDA ускоряет одобрение ипилимумаба для лечения метастатического колоректального рака MSI-H или dMMR». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 10 июля 2018 г.. Получено 2 октября 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  27. ^ «FDA ускоряет одобрение комбинации ниволумаба и ипилимумаба для лечения гепатоцеллюлярной карциномы». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 10 марта 2020 г.. Получено 2 октября 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  28. ^ «FDA одобряет ниволумаб плюс ипилимумаб для лечения мНРЛ первой линии (экспрессия опухоли PD-L1 ≥1%)». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 15 мая 2020. Получено 2 октября 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  29. ^ «FDA одобряет ниволумаб плюс ипилимумаб и химиотерапию для лечения первой линии метастатического НМРЛ». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 26 мая 2020. Получено 2 октября 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  30. ^ а б «FDA одобряет комбинацию лекарств для лечения мезотелиомы». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (Пресс-релиз). 2 октября 2020 г.. Получено 2 октября 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  31. ^ Джонсон ДБ, Пэн С., Сосман Дж. А. (2015). «Ниволумаб при меланоме: последние данные и клинический потенциал». Ther Adv Med Oncol. 7 (2): 97–106. Дои:10.1177/1758834014567469. ЧВК  4346215. PMID  25755682.
  32. ^ "FDA Rubber-Stamps Bristol-Myers Squibb's Melanoma mAb". Новости генной инженерии и биотехнологии. 2011-03-28. Получено 2011-03-28.
  33. ^ Беллагуарда, Эмануэль; Ханауэр, Стивен (февраль 2020 г.). "Колит, индуцированный ингибиторами контрольных точек". Американский журнал гастроэнтерологии. 115 (2): 202–210. Дои:10.14309 / ajg.0000000000000497. PMID  31922959.
  34. ^ «Два случая миастении с применением ипилимумаба». 2014-04-29.
  35. ^ «Арава (лефлуномид) [вкладыш в упаковке]» (PDF). Австралия: Санофи-Авентис, июль 2014 г.. Получено 2 ноября 2014.
  36. ^ Рибас, Антони; Ходи, Ф. Стивен; Каллахан, Маргарет; Конто, Кирилл; Волчок, Джедд (4 апреля 2013 г.). «Гепатотоксичность при сочетании вемурафениба и ипилимумаба». N Engl J Med. 368 (14): 1365–6. Дои:10.1056 / NEJMc1302338. PMID  23550685.
  37. ^ «Зелбораф (вемурафениб) [листок-вкладыш]» (PDF). Южный Сан-Франциско, Калифорния: Genentech USA, Inc .; Март 2013 г.. Получено 29 октября 2014.
  38. ^ «Ервой (ипилимумаб) [вкладыш в упаковке]» (PDF). Принстон, Нью-Джерси: Компания Бристол-Майерс Сквибб; Декабрь 2013. Архивировано с оригинал (PDF) 6 февраля 2015 г.. Получено 29 октября 2014.
  39. ^ а б "Ервой Приложение I: Краткое описание характеристик продукта" (PDF). Получено 2 ноября 2014.
  40. ^ Tarhini AA, Iqbal F (2010). «Блокада CTLA-4: терапевтический потенциал в лечении рака». OncoTargets Ther. 3: 15–25. Дои:10.2147 / отт.s4833. ЧВК  2895779. PMID  20616954.
  41. ^ Роберт С., Гирингелли Ф. (август 2009 г.). «Какова роль блокады цитотоксического Т-лимфоцита-ассоциированного антигена 4 у пациентов с метастатической меланомой?». Онколог. 14 (8): 848–61. Дои:10.1634 / теонколог.2009-0028. PMID  19648604.
  42. ^ Гейл М. Уилкс; Маргарет Бартон-Берк (11 декабря 2009 г.). Справочник медсестер по онкологии, 2010 г.. Джонс и Бартлетт Обучение. стр. 1–. ISBN  978-0-7637-8124-8. Получено 30 марта 2011.
  43. ^ Л. Харивардхан Редди; Патрик Куврёр (1 июня 2009 г.). Макромолекулярные противоопухолевые препараты. Springer. С. 522–. ISBN  978-1-4419-0506-2. Получено 30 марта 2011.
  44. ^ Чжицян Ань (8 сентября 2009 г.). Терапевтические моноклональные антитела: от лаборатории до клиники. Джон Уайли и сыновья. С. 134–. ISBN  978-0-470-11791-0. Получено 30 марта 2011.
  45. ^ Ральф Блюм; Марк Шольц (24 августа 2010 г.). Вторжение похитителей простаты: больше никаких ненужных биопсий, радикального лечения или потери сексуальной потенции. Другой Пресс, ООО. стр.227 –. ISBN  978-1-59051-342-2. Получено 30 марта 2011.
  46. ^ Колмон, А. С. (2014). «Иммунотерапия рака увеличивает атаку Т-клеток». Наука. 345 (6203): 1463. Bibcode:2014Наука ... 345Q1463C. Дои:10.1126 / science.345.6203.1463-c.
  47. ^ а б c Губин, Мэтью М .; Шрайбер, Роберт Д. (2015-10-09). «Шансы на успех иммунотерапии». Наука. 350 (6257): 158–159. Bibcode:2015Научный ... 350..158G. Дои:10.1126 / science.aad4140. ISSN  0036-8075. PMID  26450194. S2CID  206643238.
  48. ^ Шарма, Памани; Эллисон, Джеймс П. (3 апреля 2015 г.). «Будущее иммунной контрольной терапии». Наука. 348 (6230): 56–61. Bibcode:2015Научный ... 348 ... 56S. Дои:10.1126 / science.aaa8172. PMID  25838373. S2CID  4608450.
  49. ^ «Стратегии CTLA-4: Абатацепт / Белатасепт». healthvalue.net. Получено 2009-06-24.
  50. ^ Томильеро А., Моральный MA (октябрь 2008 г.). «Пути к клиническим испытаниям». Методы Найти Exp Clin Pharmacol. 30 (8): 643–72. Дои:10.1358 / mf.2008.30.5.1236622. PMID  19088949.
  51. ^ Поуст J (декабрь 2008 г.). «Ориентация на метастатическую меланому». Am J Health Syst Pharm. 65 (24 Прил. 9): S9 – S15. Дои:10.2146 / ajhp080461. PMID  19052265. S2CID  207291355.
  52. ^ «Основные данные трех основных исследований ипилимумаба у пациентов с метастатической меланомой на поздней стадии». Medarex, Inc. 10 декабря 2007 г. Архивировано из оригинал 20 октября 2008 г.. Получено 2009-06-24.
  53. ^ Hodi, F. S .; О'Дей, С. Дж .; McDermott, D. F .; Weber, R.W .; Sosman, J. A .; Haanen, J. B .; Gonzalez, R .; Роберт, C .; Schadendorf, D .; Hassel, J.C .; Akerley, W .; Van Den Eertwegh, A.J .; Lutzky, J .; Lorigan, P .; Vaubel, J.M .; Linette, G.P .; Hogg, D .; Ottensmeier, C.H .; Lebbé, C .; Peschel, C .; Quirt, I .; Clark, J. I .; Wolchok, J.D .; Weber, J. S .; Tian, ​​J .; Yellin, M.J .; Никол, Г. М .; Hoos, A .; Урба, В. Дж. (19 августа 2010 г.). «Повышение выживаемости с ипилимумабом у пациентов с метастатической меланомой». Медицинский журнал Новой Англии. 363 (8): 711–723. Дои:10.1056 / NEJMoa1003466. ЧВК  3549297. PMID  20525992.
  54. ^ "'Неожиданный результат исследования простаты ". Новости BBC. 2009-06-19. Получено 2009-06-24.
  55. ^ "Исследователи Мэйо: впечатляющие результаты исследования рака простаты". Клиника Майо. 2009-06-01. Получено 2009-06-24.
  56. ^ Бойлс С. (19.06.2009). «Новая терапия может бороться с раком простаты». WebMD. Получено 2009-06-24.
  57. ^ Лоу, Дерек (2009-06-23). «Медарекс, ипилимумаб, рак простаты и реальность». Научная трансляционная медицина. Получено 2016-08-11.
  58. ^ «Терапия на основе биомаркеров с применением ниволумаба и ипилимумаба при лечении пациентов с метастатическим гормонорезистентным раком простаты, экспрессирующим AR-V7 - Просмотр полного текста - ClinicalTrials.gov». Clinicaltrials.gov. Получено 2016-02-27.
  59. ^ а б Зильберштейн, Джон Л .; Тейлор, Марица Н .; Антонаракис, Эммануэль С. (23 февраля 2016 г.). «Новые сведения о молекулярных индикаторах ответа и устойчивости к современным методам лечения андрогенной оси при раке простаты». Текущие отчеты урологии. 17 (4): 29. Дои:10.1007 / s11934-016-0584-4. ISSN  1527-2737. ЧВК  4888068. PMID  26902623.
  60. ^ Антонаракис, Эммануэль С .; Лу, Чансюэ; Ван, Хао; Любер, Брэндон; Накадзава, Мэри; Roeser, Jeffrey C .; Чен, Ян; Mohammad, Tabrez A .; Чен Идун (11 сентября 2014 г.). «AR-V7 и устойчивость к энзалутамиду и абиратерону при раке простаты». Медицинский журнал Новой Англии. 371 (11): 1028–1038. Дои:10.1056 / NEJMoa1315815. ISSN  0028-4793. ЧВК  4201502. PMID  25184630.
  61. ^ «Влияние гемцитабина + цисплатина + ипилимумаба на циркулирующие иммунные клетки у пациентов (пациентов) с метастатическим уротелиальным раком (mUC). - Ежегодное собрание ASCO 2015 - Тезисы - Библиотека встреч».
  62. ^ pmhdev. «Комбинированный препарат для иммунотерапии может бороться с меланомой». PubMed Здоровье.
  63. ^ «Одноцентровое двухэтапное испытание фазы 1b бавитуксимаба плюс ипилимумаб у пациентов с запущенной меланомой». ClinicalTrials.gov.
  64. ^ «Peregrine Pharmaceuticals объявляет о начале спонсируемого исследователем испытания, сочетающего свою иммунотерапию бавитуксимабом и ипилимумабом (Ервой) при запущенной меланоме». Peregrine Pharmaceuticals, Inc. Архивировано с оригинал на 2015-10-14. Получено 2014-05-20.
  65. ^ «Данные, представленные на AACR, поддерживают потенциал иммунотерапии Peregrine, направленной на PS, бавитуксимабом для усиления противоопухолевых и иммуностимулирующих эффектов лечения анти-CTLA-4 и анти-PD-1 на моделях меланомы и рака толстой кишки». Рейтер. 2014-04-09. Получено 2014-04-09.
  66. ^ Брюне Дж. Ф., Денизот Ф., Лучани М. Ф., Ру-Доссето М., Сюзан М., Маттей М. Г., Голштейн П. (июль 1987 г.). «Новый член суперсемейства иммуноглобулинов - CTLA-4». Природа. 328 (6127): 267–70. Bibcode:1987Натура.328..267Б. Дои:10.1038 / 328267a0. PMID  3496540. S2CID  4316396.
  67. ^ Харпер К., Бальцано С., Рувье Э., Маттеи М.Г., Лучани М.Ф., Гольштейн П. (август 1991 г.). «Молекулы активированных лимфоцитов CTLA-4 и CD28 тесно связаны как у мыши, так и у человека в отношении последовательности, экспрессии сообщений, структуры гена и хромосомного положения». J Immunol. 147 (3): 1037–44. PMID  1713603.
  68. ^ Harding F .; McArthur J.G .; Gross J.A .; Raulet D.H .; Эллисон Дж. П. (1992). «CD28-опосредованная передача сигналов костимулирует мышиные Т-клетки и предотвращает индукцию анергии в клонах Т-клеток». Природа. 356 (6370): 607–609. Bibcode:1992Натура.356..607H. Дои:10.1038 / 356607a0. PMID  1313950. S2CID  4333730.
  69. ^ Круммель, М.Ф. (1995).Идентификация и характеристика CTLA-4-зависимого регуляторного механизма активации Т-клеток (Калифорнийский университет, Беркли).
  70. ^ Круммель М.Ф .; Эллисон Дж. П. (1995). «CD28 и CTLA-4 доставляют противоположные сигналы, которые регулируют ответ Т-клеток на стимуляцию». Журнал экспериментальной медицины. 182 (2): 459–465. Дои:10.1084 / jem.182.2.459. ЧВК  2192127. PMID  7543139.
  71. ^ Круммель М.Ф .; Салливан Т.Дж .; Эллисон Дж. П. (1995). «Суперантигенные ответы и костимуляция: CD28 и CTLA-4 имеют противоположные эффекты на рост Т-клеток in vitro и in vivo». Международная иммунология. 8: 101–105.
  72. ^ Лич Д.Р .; Круммель М.Ф .; Эллисон Дж. П. (1996). «Повышение противоопухолевого иммунитета путем блокады CTLA-4». Наука. 271 (5256): 1734–1736. Bibcode:1996Научный ... 271.1734L. Дои:10.1126 / science.271.5256.1734. PMID  8596936. S2CID  7215817.
  73. ^ Валунас Т.Л .; Баккер C.Y .; Блюстоун Дж. (1996). «Лигирование CTLA-4 блокирует CD28-зависимую активацию Т-клеток». Журнал экспериментальной медицины. 183 (6): 2541–2550. Дои:10.1084 / jem.183.6.2541. ЧВК  2192609. PMID  8676075.
  74. ^ Валунас Т.Л .; Lenschow D.J .; Баккер C.Y .; Linsley P.S .; Freeman G.J .; Green J.M .; Thompson C.B .; Блюстоун Дж. (1994). «CTLA-4 может действовать как негативный регулятор активации Т-клеток». Иммунитет. 1 (5): 405–413. Дои:10.1016 / 1074-7613 (94) 90071-х. PMID  7882171.
  75. ^ Kearney E.R .; Валунас Т.Л .; Karr R.W .; Morton P.A .; Loh D.Y .; Bluestone J.A .; Дженкинс М.К. (1995). «Антиген-зависимая клональная экспансия следовой популяции антиген-специфических CD4 + Т-клеток in vivo зависит от костимуляции CD28 и ингибируется CTLA-4». J Immunol. 155 (3): 1032–1036. PMID  7543510.
  76. ^ Linsley P.S .; Greene J.L .; Tan P .; Брэдшоу Дж .; Ledbetter J.A .; Anasetti C .; Дамле Н.К. (1992). «Коэкспрессия и функциональная кооперативность CTLA-4 и CD28 на активированных Т-лимфоцитах». Журнал экспериментальной медицины. 176 (6): 1595–1604. Дои:10.1084 / jem.176.6.1595. ЧВК  2119471. PMID  1334116.

внешняя ссылка