Тремелимумаб - Tremelimumab

Тремелимумаб
Тремелимумаб 5GGV.png
Fab фрагмент тремелимумаба (синий), связывающего CTLA-4 (зеленый). Из PDB Вход 5GGV.
Моноклональные антитела
ТипЦелое антитело
ИсточникЧеловек
ЦельCTLA-4
Клинические данные
Код УВД
  • никто
Идентификаторы
Количество CAS
IUPHAR / BPS
ChemSpider
  • никто
UNII
Химические и физические данные
ФормулаC6500ЧАС9974N1726О2026S52
Молярная масса146382.47 г · моль−1
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Тремелимумаб (ранее тицилимумаб, CP-675,206) полностью человек моноклональное антитело против CTLA-4. Это блокатор иммунных контрольных точек. Ранее в разработке Pfizer,[1] это сейчас расследуется MedImmune, дочерняя компания, находящаяся в полной собственности АстраЗенека.[2] Он проходил испытания на людях для лечения различных видов рака, но ни один из них не получил одобрения.

Механизм действия

Тремелимумаб направлен на стимуляцию атаки иммунной системы на опухоли. Цитотоксические Т-лимфоциты (CTL) могут распознавать и уничтожать раковые клетки. Однако есть и тормозной механизм (иммунный контрольно-пропускной пункт ), который прерывает это разрушение. Тремелимумаб отключает этот механизм ингибирования и позволяет CTL продолжать разрушать раковые клетки.[3] Это блокада иммунных контрольных точек.

Тремелимумаб связывается с белком CTLA-4, что выражается на поверхности активированного Т-лимфоциты и препятствует уничтожению раковых клеток. Тремелимумаб блокирует связывание антигенпрезентирующая клетка лиганды B7.1 и B7.2 к CTLA-4, что приводит к ингибированию B7-CTLA-4-опосредованного подавления регуляции Активация Т-клеток; впоследствии B7.1 или B7.2 могут взаимодействовать с другим белком рецептора Т-клеточной поверхности, CD28, что приводит к B7-CD28-опосредованной активации Т-клеток без сопротивления опосредованному B7-CTLA-4 ингибированию.

В отличие от Ипилимумаб (еще один полностью человеческий анти-CTLA-4 моноклональное антитело), ​​которое является IgG 1, тремелимумаб - изотип IgG2.[4][5]

Клинические испытания

Меланома

Фаза 1 и 2 клинические исследования в метастатическом меланома показал несколько отзывов.[6] Однако на основе предварительного промежуточного анализа данных фазы III, Pfizer признал тремелимумаб неэффективным и прекратил исследование в апреле 2008 г.[1][7]

Однако в течение года кривые выживаемости показали разделение экспериментальной и контрольной групп.[8]Обычный Критерии оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) может недооценивать достоинства иммунотерапия. Последующие испытания иммунотерапии (например, ипилимумаб ) использовали Критерии иммунного ответа (irRC) вместо этого.

Мезотелиома

Хотя в апреле 2015 года он был обозначен как орфанный препарат статус в мезотелиома,[9] Тремелимумаб не смог улучшить продолжительность жизни в исследовании DETERMINE фазы IIb, в котором препарат оценивался как средство второй или третьей линии лечения неоперабельной злокачественной мезотелиомы.[10][11]

Немелкоклеточный рак легкого

В исследовании III фазы компания AstraZeneca объединила тремелимумаб с ингибитором PD-L1, дурвалумаб, для лечения первой линии немелкоклеточный рак легкого.[12] Испытание проводилось в 17 странах, и в июле 2017 года AstraZeneca объявила, что ей не удалось достичь своей основной конечной точки - выживаемости без прогрессирования заболевания.[13]

Рекомендации

  1. ^ а б «Pfizer объявляет о прекращении клинических испытаний фазы III для пациентов с запущенной меланомой». Pfizer.com. 1 апреля 2008 г.. Получено 5 декабря 2015.
  2. ^ Механизм пути: ингибирование CTLA-4[постоянная мертвая ссылка ]
  3. ^ Антони Рибас (28 июня 2012 г.). «Иммунотерапия опухолей, направленная на PD-1». Медицинский журнал Новой Англии. 366 (26): 2517–9. Дои:10.1056 / nejme1205943. PMID  22658126.
  4. ^ Томильеро А., Моральный MA (октябрь 2008 г.). «Пути к клиническим испытаниям». Методы Найти Exp Clin Pharmacol. 30 (8): 643–72. Дои:10.1358 / mf.2008.30.5.1236622. PMID  19088949.
  5. ^ Поуст J (декабрь 2008 г.). «Ориентация на метастатическую меланому». Am J Health Syst Pharm. 65 (24 Прил. 9): S9 – S15. Дои:10.2146 / ajhp080461. PMID  19052265.
  6. ^ Рувим, Дж. М.; и другие. (1 июня 2006 г.). «Биологические и иммуномодулирующие эффекты после блокады CTLA-4 тремелимумабом у пациентов с запущенной злокачественной меланомой». Рак. 106 (11): 2437–44. Дои:10.1002 / cncr.21854. PMID  16615096. S2CID  751366.
  7. ^ А. Рибас, А. Хаушильд, Р. Кеффорд, К. Дж. Пунт, Дж. Б. Хаанен, М. Мармол, К. Гарбе, Дж. Гомес-Наварро, Д. Павлов и М. Марша (20 мая 2008 г.). «Фаза III, открытое, рандомизированное, сравнительное исследование тремелимумаба (CP-675,206) и химиотерапии (темозоломид [TMZ] или дакарбазин [DTIC]) у пациентов с запущенной меланомой». Журнал клинической онкологии. 26 (15S): LBA9011. Дои:10.1200 / jco.2008.26.15_suppl.lba9011.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)[постоянная мертвая ссылка ]
  8. ^ М.А. Маршалл, А. Рибас, Б. Хуанг (май 2010 г.). «Оценка исходного уровня С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке и преимущества тремелимумаба по сравнению с химиотерапией при меланоме первой линии». Журнал клинической онкологии. 28 (15С): 2609. Дои:10.1200 / jco.2010.28.15_suppl.2609.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)[постоянная мертвая ссылка ]
  9. ^ FDA присвоило AstraZeneca статус орфанного препарата тремелимумаб для лечения мезотелиомы [1]
  10. ^ «Тремелимумаб не прошел испытание препарата для лечения мезотелиомы». Архивировано из оригинал на 2016-03-06. Получено 2016-03-06.
  11. ^ Тремелимумаб от АЗ не прошел испытание мезотелиомы
  12. ^ «Иммуноонкологический комплекс AstraZeneca не прошел решающее испытание Mystic при раке легких | FierceBiotech».
  13. ^ «AstraZeneca сообщает о первых результатах продолжающегося исследования MYSTIC при раке легких на стадии IV».