Интерлейкин 12 - Interleukin 12

Человеческий интерлейкин 12
IL12 Crystal Structure.rsh.png
Кристаллическая структура человеческого ИЛ-12
Идентификаторы
СимволIL12, p70
PDB1F45
IL12A
Идентификаторы
СимволIL12A
Альт. символыCLMF1, NKSF1, p35
Ген NCBI3592
HGNC5969
OMIM161560
RefSeqNM_000882
UniProtP29459
Прочие данные
LocusChr. 3 p12-q13.2
интерлейкин 12В
IL12b Crystal Structure.rsh.png
Кристаллическая структура Ил-12Б
Идентификаторы
СимволIL12B
Альт. символыCLMF2, NKSF2, p40
Ген NCBI3593
HGNC5970
OMIM161561
PDB1F42
RefSeqNM_002187
UniProtP29460
Прочие данные
LocusChr. 5 q31.1-33.1

Интерлейкин 12 (Ил-12) является интерлейкин что естественно производится дендритные клетки,[1] макрофаги, нейтрофилы и человеческий B-лимфобластоидные клетки (NC-37 ) в ответ на антигенную стимуляцию. IL-12 принадлежит к семейству интерлейкинов-12. Семейство IL-12 уникально тем, что включает в себя только гетеродимерные цитокины, в том числе IL-12, Ил-23, Ил-27 и Ил-35.[2] Несмотря на общие структурные особенности и молекулярных партнеров, они обеспечивают удивительно разнообразные функциональные эффекты.

Ген и структура

ИЛ-12 состоит из четырех альфа спирали. Это гетеродимерный цитокин кодируется двумя отдельными генами, Ил-12А (стр. 35) и Ил-12Б (стр. 40). Активный гетеродимер (упоминается как 'стр70'), а гомодимер p40 образуются после синтеза белка.

Функции

IL-12 участвует в дифференциации наивных Т-клетки в Клетки Th1.[3] Он известен как фактор, стимулирующий Т-клетки, который может стимулировать рост и функцию Т-клеток. Стимулирует выработку интерферон-гамма (IFN-γ) и фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) из Т-клеток и естественный убийца (НК) клетки и уменьшает Ил-4 опосредованное подавление IFN-γ.[4] Т-клетки, продуцирующие IL-12, имеют корецептор, CD30, что связано с активностью IL-12.

ИЛ-12 играет важную роль в деятельности естественные клетки-киллеры и Т-лимфоциты. IL-12 опосредует усиление цитотоксической активности NK-клетки и CD8 + цитотоксические Т-лимфоциты. Кажется, также существует связь между Ил-2 и передача сигнала IL-12 в NK-клетки. Ил-2 стимулирует экспрессию двух рецепторов IL-12, IL-12R-β1 и IL-12R-β2, поддерживая экспрессию критического белка, участвующего в передаче сигналов IL-12 в NK-клетки. Повышенный функциональный ответ демонстрируется IFN-γ производство и уничтожение клеток-мишеней.

IL-12 также имеет анти-ангиогенный активность, что означает, что он может блокировать образование новых кровеносных сосудов. Это достигается за счет увеличения производства интерферон гамма, что, в свою очередь, увеличивает производство хемокин называется индуцибельным белком-10 (IP-10 или CXCL10 ). Затем IP-10 опосредует этот антиангиогенный эффект. Из-за его способности вызывать иммунные ответы и его антиангиогенной активности был интерес к тестированию IL-12 как возможного анти-рак препарат, средство, медикамент. Однако не было показано, что он имеет существенную активность в опухоли протестировано на сегодняшний день. Существует связь, которая может быть полезной при лечении между IL-12 и псориазом и воспалительным заболеванием кишечника.

Передача сигнала

IL-12 связывается с рецептором IL-12, который представляет собой гетеродимерный рецептор, образованный ИЛ-12Rβ1 и ИЛ-12Rβ2.[5] Считается, что IL-12Rβ2 играет ключевую роль в функции IL-12, поскольку он обнаруживается в активированных Т-клетки и стимулируется цитокинами, которые способствуют Клетки Th1 развитие и тормозится теми, кто продвигает Клетки Th2 разработка. После связывания IL-12R-β2 фосфорилируется по тирозину и обеспечивает сайты связывания для киназ, Tyk2 и Jak2. Это важно для активации критических фактор транскрипции белки, такие как STAT4 которые участвуют в передаче сигналов IL-12 в Т-клетки и NK-клетки. Этот путь известен как Путь JAK-STAT.[6]

Обширный обзор и визуализацию передачи сигналов IL-12 можно найти в рецензируемой базе данных путей. Reactome: Семейство интерлейкинов-12

Аутоиммунитет

IL-12 связан с аутоиммунитет. Введение ИЛ-12 людям, страдающим аутоиммунные заболевания было показано обострение аутоиммунных явлений. Считается, что это связано с его ключевой ролью в индукции иммунных ответов Th1. В отличие от Ил-12 нокаут гена у мышей или лечение мышей антителами, специфичными к IL-12, облегчило течение болезни.

Результаты опубликованы в Журнал аллергии и клинической иммунологии из исследования, в котором мыши были выведены с аллергией на арахис, было показано, что интерлейкин-12 не присутствует, что позволяет предположить, что эта молекула обычно останавливает развитие аллергии на пищу. В настоящее время ведутся дальнейшие исследования, чтобы определить, являются ли результаты, полученные на мышах, столь же значительными для людей.[7][8]

Мутации β1 рецептора IL-12 и IL-12

Интерлейкин 12 (IL-12) продуцируется активированными антигенпрезентирующими клетками (дендритные клетки, макрофаги ).[9] Это способствует развитию Чт1 ответов и является мощным индуктором IFNγ производство T и NK-клетки.[10]

Ребенок с Бацилла Кальметта – Герена и Сальмонелла энтеритидис инфекция имела большой гомозиготный делеция в гене субъединицы p40 IL-12, препятствующая экспрессии функционального цитокина p70 IL-12 активированными дендритными клетками и фагоцитами. В результате продукция IFNγ лимфоцитами ребенка была заметно нарушена.[11]Это предполагает, что IL-12 необходим для защитного иммунитета против внутриклеточных бактерий, таких как микобактерии и Сальмонелла.

Эта идея подтверждается тем, что рецептор IL-12 важен для продукции IFNγ лимфоцитами. Т- и NK-клетки семи неродственных пациентов с тяжелыми идиопатическими микобактериальными инфекциями и инфекциями сальмонеллы не вырабатывали IFNγ при стимуляции IL-12.[11] В остальном пациенты были здоровы. Было обнаружено, что у них есть мутации в цепи β1 рецептора IL-12, приводящие к преждевременным стоп-кодонам во внеклеточном домене, что приводит к невосприимчивости к этому цитокину, что еще раз демонстрирует решающую роль IL-12 в защите хозяина.

Дефектные иммунные ответы Th1 и Th17, приводящие к хронический кожно-слизистый кандидоз в результате мутации ниже по течению в IL-12 сигнальный путь. Этот признак был сопоставлен с мутациями в STAT1 гены, которые были связаны с более низкой продукцией интерферона-γ, IL-17 и IL-22 в ответ на IL-12 или рецептор IL-23, связанный с Jak2 и Tyk2 Мероприятия.[12]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Калински П., Хилкенс С.М., Снейдерс А., Снейдевинт Ф.Г., Капсенберг М.Л. (1997). «ИЛ-12-дефицитные дендритные клетки, генерируемые в присутствии простагландина E2, способствуют выработке цитокинов 2 типа в созревающих наивных Т-хелперных клетках человека». J. Immunol. 159 (1): 28–35. PMID  9200435.
  2. ^ Виньяли, Дарио А.А.; Кучру, Виджай К. (август 2012 г.). "Цитокины семейства IL-12: иммунологические плеймейкеры". Иммунология природы. 13 (8): 722–728. Дои:10.1038 / ni.2366. ISSN  1529-2908. ЧВК  4158817. PMID  22814351.
  3. ^ Се С.С., Макатония С.Е., Трипп С.С., Вольф С.Ф., О'Гарра А., Мерфи К.М. (апрель 1993 г.). «Развитие TH1 CD4 + Т-клеток посредством IL-12, продуцируемого Listeria-индуцированными макрофагами». Наука. 260 (5107): 547–9. Дои:10.1126 / science.8097338. PMID  8097338.
  4. ^ Чжэн, Хуа; Бан, Йи; Вэй, Фанг; Ма, Сяоцзин (2016), Ма, Сяоцзин (редактор), «Регулирование продукции интерлейкина-12 в антигенпредставляющих клетках», Регуляция экспрессии генов цитокинов при иммунитете и заболеваниях, Springer Нидерланды, 941, стр. 117–138, Дои:10.1007/978-94-024-0921-5_6, ISBN  978-94-024-0919-2, PMID  27734411
  5. ^ Прески, Д. Х .; Ян, H .; Minetti, L.J .; Chua, A.O .; Nabavi, N .; Wu, C.-Y .; Гейтли, М. К .; У. Гублер (1996-11-26). «Функциональный рецепторный комплекс интерлейкина 12 состоит из субъединиц цитокиновых рецепторов двух типов». Труды Национальной академии наук. 93 (24): 14002–14007. Дои:10.1073 / пнас.93.24.14002. ISSN  0027-8424. ЧВК  19484. PMID  8943050.
  6. ^ Ван К.С., Франк Д.А., Ритц Дж. (Май 2000 г.). «Интерлейкин-2 усиливает ответ естественных клеток-киллеров на интерлейкин-12 за счет активации рецептора интерлейкина-12 и STAT4». Кровь. 95 (10): 3183–90. Дои:10.1182 / blood.V95.10.3183. PMID  10807786. Архивировано из оригинал 15 апреля 2013 г.
  7. ^ Темблей Дж. Н., Бертелли Э., Аркес Дж. Л., Реголи М., Николетти С. (сентябрь 2007 г.). «Производство ИЛ-12 дендритными клетками Пейера имеет решающее значение для устойчивости к пищевой аллергии». J. Allergy Clin. Иммунол. 120 (3): 659–65. Дои:10.1016 / j.jaci.2007.04.044. PMID  17599398.
  8. ^ «Обнаружена молекула пищевой аллергии». Новости BBC. 1 июля 2007 г.
  9. ^ Дорман С.Е., Голландия С.М. (2000). «Дефекты пути интерферона-гамма и интерлейкина-12 и болезни человека». Фактор роста цитокинов Rev. 11 (4): 321–33. Дои:10.1016 / с 1359-6101 (00) 00010-1. PMID  10959079.
  10. ^ Ньюпорт MJ, Холланд SM, Левин M, Казанова JL (2007). "Наследственные нарушения гамма-оси интерлейкин-12/23-интерферон". В Ochs HD, Smith CI, Puck J (ред.). Заболевания первичного иммунодефицита: молекулярно-генетический подход. Нью-Йорк: Издательство Оксфордского университета. С. 390–401. ISBN  978-0-19-514774-2.
  11. ^ а б Altare F, Durandy A, Lammas D, Emile JF, Lamhamedi S, Le Deist F, Drysdale P, Jouanguy E, Döffinger R, Bernaudin F, Jeppsson O, Gollob JA, Meinl E, Segal AW, Fischer A, Kumararatne D, Casanova JL (1998). «Нарушение микобактериального иммунитета при дефиците рецептора интерлейкина-12 человека». Наука. 280 (5368): 1432–5. Дои:10.1126 / science.280.5368.1432. PMID  9603732.
  12. ^ ван де Вердонк, Флорида, Плантинга Т.С., Хойшен А., Смикенс С.П., Йостен Л.А., Гилиссен С., Артс П, Розентул, округ Колумбия, Кармайкл А.Дж., Смитс-ван дер Грааф, Калифорния, Куллберг Б.Дж., ван дер Меер Дж. В., Лилик Д., Велтман Дж. А., Netea MG (2011). «Мутации STAT1 при аутосомно-доминантном хроническом кожно-слизистом кандидозе». N. Engl. J. Med. 365 (1): 54–61. Дои:10.1056 / NEJMoa1100102. PMID  21714643.

дальнейшее чтение

  • Guenova E, Volz T, Sauer K, Kaesler S, Müller MR, Wölbing F, Chen K, Schwärzler C, Brossart P, Röcken M, Biedermann T (2008). «IL-4-опосредованная точная настройка продукции IL-12p70 человеческим DC». Евро. J. Immunol. 38 (11): 3138–49. Дои:10.1002 / eji.200838463. PMID  18924208.