Интерлейкин 11 - Interleukin 11
Интерлейкин 11 (Ил-11) - это белок что у людей кодируется IL11 ген.[5]
Ил-11 - это цитокин и впервые изолирован в 1990 г. от Костный мозг -производные фиброцитоподобные стромальные клетки. Первоначально считалось важным для кроветворение, особенно для мегакариоцит созревание,[6] но впоследствии было показано, что он избыточен для тромбоцитов и других типов клеток крови как у мышей, так и у людей.[7][8] Также известен под названиями фактор ингибирования адипогенеза (AGIF)[9] и был разработан как рекомбинантный белок (rhIL-11) в качестве лекарственного вещества. Oprelvekin.
Человеческий ИЛ-11 ген, состоящий из 5 экзоны и 4 интроны, находится на хромосома 19,[5] и кодирует белок массой 23 кДа. Ил-11 входит в состав Ил-6 -типное семейство цитокинов, различающихся на основе использования общего корецептора gp130. Специфичность сигнала обеспечивается субъединицей IL-11Rα, которая экспрессируется на высоких уровнях в фибробластах и других стромальных клетках, но не в иммунных клетках, в отличие от рецепторов IL6, которые экспрессируются на высоких уровнях в иммунных клетках и слабо экспрессируются в стромальных клетках.[10]
Сигнализация в нисходящем направлении
Передача сигнала инициируется после связывания IL-11 с IL-11Ralpha и gp130, способствуя формированию структур более высокого порядка с участием димеров комплексов gp130: Il-11: Il11RA. В некоторых случаях в клетках эпителиального происхождения и линиях раковых клеток это позволяет gp130-ассоциированным Янус киназы (JAK) активация и транскрипционная активность, опосредованная STAT.[11] В других случаях в стромальных клетках IL-11 активирует неканоническую MAPK / ERK-зависимую передачу сигналов, чтобы инициировать посттранскрипционную повышающую регуляцию конкретных подмножеств транскриптов в отсутствие эффекта на транскрипцию.[10] В фибробластах IL-11 запускает ERK-зависимую аутокринную петлю синтеза фиброгенного белка, которая находится на стыке фиброзной передачи сигналов и необходима для профибротической активности TGFB1, PDGF, эндотелин1, ангиотензин и многие другие профиброзные факторы.[10]
Функция
Считается, что IL-11 через его связывание с его трансмембранным рецептором IL-11Rα и в результате активации нижестоящих сигнальных путей регулирует адипогенез, остеокластогенез, нейрогенез и созревание тромбоцитов.[12] Совсем недавно было обнаружено, что сверхэкспрессия IL-11 связана с множеством видов рака и может обеспечивать связь между воспалением и раком.[12]
Было продемонстрировано, что IL-11 улучшает тромбоцит восстановление после химиотерапии тромбоцитопения, побудить белки острой фазы, модулируют ответы антиген-антитело, участвуют в регуляции костных клеток распространение и дифференциация IL-11 вызывает резорбцию костей. Стимулирует рост некоторых лимфоциты и, в модели на мышах, стимулирует увеличение толщины кортикального слоя и прочности длинных костей. Помимо наличия лимфопоэтический /кроветворный и остеотрофический Свойства, он выполняет функции во многих других тканях, включая мозг, кишечник, яички и кости.[13]
В качестве сигнальной молекулы интерлейкин 11 выполняет множество функций, связанных с его рецептором интерлейкина 11, рецептором альфа; такие функции включают плацентация и в некоторой степени децидуализация.[14] Было выявлено, что IL11 играет роль во время имплантации бластоцисты в эндометрий матки; поскольку бластоциста встраивается в эндометрий, вневорсинки трофобласты будет проникать в спиральные артерии матери для обеспечения стабильности и передачи жизненно важных элементов через системы кровообращения матери и плода. Этот процесс строго регулируется из-за пагубных последствий, которые могут возникнуть в результате аберраций процесса плацентации: плохая инфильтрация трофобластов может привести к преэклампсия в то время как сильно инвазивные трофобласты могут рассасываться в приросшая плацента, increta или percreta; все дефекты, которые, скорее всего, приведут к преждевременной гибели эмбриона и / или негативным последствиям для матери.[14] Было показано, что IL11 присутствует в децидуальной оболочке и ворсинах хориона и регулирует степень имплантации плаценты; правила, обеспечивающие благополучие матери, а также нормальный рост и выживание плода. Модель нокаута на мышах была создана для этого конкретного гена с первоначальными исследованиями, включающими роль IL11 в костных патологиях, но с тех пор перешли к исследованиям фертильности; в дальнейших исследованиях используются ткани эндометрия и гестации людей.[14][15]
Медицинское использование
Интерлейкин 11 производится с использованием рекомбинантная ДНК технологии и продается как протеиновый терапевтический называется Oprelvekin, для профилактики тяжелой тромбоцитопении у онкологических больных.[16][17]
В качестве терапевтической мишени
Поскольку сверхэкспрессия IL-11 связана с рядом видов рака, ингибирование его сигнального пути может иметь значение при лечении рака.[18]
Трансформирующий фактор роста β1 (TGFβ1 ) за счет активации IL-11 стимулирует коллаген производство и важно в лечение раны. Однако нарушение регуляции TGFβ1 и нижележащего IL-11 связано с фиброзные заболевания следовательно, ингибирование IL-11 может иметь применение при лечении фиброза.[10] Кроме того, было обнаружено, что этот цитокин способствует привлечению иммуносупрессивных ассоциированные с раком фибробласты опухолям и облегчает химиорезистент.[19]
Смотрите также
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000095752 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск ансамбля 89: ENSMUSG00000004371 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ а б McKinley D, Wu Q, Yang-Feng T, Yang YC (июль 1992 г.). «Геномная последовательность и положение в хромосоме гена интерлейкина-11 человека (IL11)». Геномика. 13 (3): 814–9. Дои:10.1016 / 0888-7543 (92) 90158-О. PMID 1386338.
- ^ Пол С. Р., Беннет Ф., Кальветти Дж. А., Келлехер К., Вуд С. Р., О'Хара Р. М., Лири А. С., Сибли Б., Кларк С. К., Уильямс Д. А. (октябрь 1990 г.). «Молекулярное клонирование кДНК, кодирующей интерлейкин 11, лимфопоэтический и гемопоэтический цитокин, происходящий из стромальных клеток». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 87 (19): 7512–6. Дои:10.1073 / пнас.87.19.7512. ЧВК 54777. PMID 2145578.
- ^ Нандуркар Х. Х., Робб Л., Тарлинтон Д., Барнетт Л., Кентген Ф., Бегли К. Г. (сентябрь 1997 г.). «Взрослые мыши с направленной мутацией рецептора интерлейкина-11 (IL11Ra) демонстрируют нормальный гемопоэз». Кровь. 90 (6): 2148–59. Дои:10.1182 / кровь.V90.6.2148. PMID 9310465.
- ^ Brischoux-Boucher E, Trimouille A, Baujat G, Goldenberg A, Schaefer E, Guichard B, Hannequin P, Paternoster G, Baer S, Cabrol C, Weber E, Godfrin G, Lenoir M, Lacombe D, Collet C, Van Maldergem L (Октябрь 2018 г.). «Связанный с IL11RA Крузоноподобный аутосомно-рецессивный краниосиностоз у 10 новых пациентов: сходства и различия». Клиническая генетика. 94 (3–4): 373–380. Дои:10.1111 / cge.13409. PMID 29926465. S2CID 49339003.
- ^ Кавасима И., Осуми Дж., Мита-Хондзё К., Симода-Такано К., Исикава Х., Сакакибара С., Миядай К., Такигучи И. (июнь 1991 г.). «Молекулярное клонирование кДНК, кодирующей фактор ингибирования адипогенеза и идентичность с интерлейкином-11». Письма FEBS. 283 (2): 199–202. Дои:10.1016 / 0014-5793 (91) 80587-S. PMID 1828438. S2CID 1385397.
- ^ а б c d Schafer S, Viswanathan S, Widjaja AA, Lim WW, Moreno-Moral A, DeLaughter DM, et al. (Декабрь 2017 г.). «IL-11 является решающим фактором сердечно-сосудистого фиброза». Природа. 552 (7683): 110–115. Дои:10.1038 / природа24676. HDL:10044/1/54929. ЧВК 5807082. PMID 29160304.
- ^ Генрих П.С., Берманн I, Хаан С., Херманнс Х.М., Мюллер-Ньюен Г., Шапер Ф. (август 2003 г.). «Принципы передачи сигналов цитокинов интерлейкина (ИЛ) -6-типа и ее регуляция». Биохимический журнал. 374 (Чт 1): 1–20. Дои:10.1042 / BJ20030407. ЧВК 1223585. PMID 12773095.
- ^ а б Сюй Д.Х., Чжу З., Уэйкфилд М.Р., Сяо Х., Бай Цюй, Фанг И (апрель 2016 г.). «Роль IL-11 в иммунитете и раке». Письма о раке. 373 (2): 156–63. Дои:10.1016 / j.canlet.2016.01.004. PMID 26826523.
- ^ Симс Н.А., Дженкинс Б.Дж., Накамура А., Куинн Д.М., Ли Р., Гиллеспи М.Т., Эрнст М., Робб Л., Мартин Т.Дж. (июль 2005 г.). «Передача сигналов рецептора интерлейкина-11 необходима для нормального ремоделирования кости». Журнал исследований костей и минералов. 20 (7): 1093–102. Дои:10.1359 / JBMR.050209. PMID 15940362. S2CID 23648686.
- ^ а б c Пайва П., Саламонсен Л.А., Мануэльпиллай У., Уокер С., Тапиа А., Уоллес Е.М., Димитриадис Э. (ноябрь 2007 г.). «Интерлейкин-11 способствует миграции, но не пролиферации клеток трофобласта человека, что подразумевает его роль в плацентации». Эндокринология. 148 (11): 5566–72. Дои:10.1210 / en.2007-0517. PMID 17702845.
- ^ Chen HF, Lin CY, Chao KH, Wu MY, Yang YS, Ho HN (май 2002 г.). «Нарушение продукции интерлейкина-11 децидуальной оболочкой и ворсинками хориона при анэмбриональной беременности человека». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 87 (5): 2320–8. Дои:10.1210 / jc.87.5.2320. PMID 11994383.
- ^ Ситараман С.В., Гевирц А.Т. (октябрь 2001 г.). "Опрелвекин. Институт генетики". Текущее мнение об исследуемых лекарствах. 2 (10): 1395–400. PMID 11890354.
- ^ «Опрелвекин Инъекция». RxList.
- ^ Путочки Т.Л., Эрнст М (2015). «Передача сигналов IL-11 как терапевтическая мишень для рака». Иммунотерапия. 7 (4): 441–53. Дои:10.2217 / imt.15.17. PMID 25917632.
- ^ Тао Л., Хуан Г, Ван Р, Пан И, Хе З, Чу Х, Сон Х, Чен Л. (декабрь 2016 г.). «Связанные с раком фибробласты, обработанные цисплатином, усиливают химиорезистентность аденокарциномы легких через сигнальный путь IL-11 / IL-11R / STAT3». Научные отчеты. 6: 38408. Дои:10.1038 / srep38408. ЧВК 5138853. PMID 27922075.
дальнейшее чтение
- Ян YC, Инь T (декабрь 1992). «Интерлейкин-11 и его рецептор». БиоФакторы. 4 (1): 15–21. PMID 1292471.
- Бхатия М., Давенпорт V, Каир, М.С. (январь 2007 г.). «Роль интерлейкина-11 в предотвращении тромбоцитопении, вызванной химиотерапией, у пациентов с солидными опухолями, лимфомой, острым миелоидным лейкозом и синдромами недостаточности костного мозга». Лейкемия и лимфома. 48 (1): 9–15. Дои:10.1080/10428190600909115. PMID 17325843. S2CID 43024459.
- McKinley D, Wu Q, Yang-Feng T, Yang YC (июль 1992 г.). «Геномная последовательность и положение в хромосоме гена интерлейкина-11 человека (IL11)». Геномика. 13 (3): 814–9. Дои:10.1016 / 0888-7543 (92) 90158-О. PMID 1386338.
- Кавасима И., Осуми Дж., Мита-Хондзё К., Симода-Такано К., Исикава Х., Сакакибара С., Миядай К., Такигучи И. (июнь 1991 г.). «Молекулярное клонирование кДНК, кодирующей фактор ингибирования адипогенеза и идентичность с интерлейкином-11». Письма FEBS. 283 (2): 199–202. Дои:10.1016 / 0014-5793 (91) 80587-S. PMID 1828438. S2CID 1385397.
- Пол С. Р., Беннет Ф., Кальветти Дж. А., Келлехер К., Вуд С. Р., О'Хара Р. М., Лири А. С., Сибли Б., Кларк С. К., Уильямс Д. А. (октябрь 1990 г.). «Молекулярное клонирование кДНК, кодирующей интерлейкин 11, лимфопоэтический и гемопоэтический цитокин, происходящий из стромальных клеток». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 87 (19): 7512–6. Дои:10.1073 / пнас.87.19.7512. ЧВК 54777. PMID 2145578.
- Ван XY, фюрер Д.К., Маршалл М.С., Ян Ю.К. (ноябрь 1995 г.). «Интерлейкин-11 индуцирует комплексообразование Grb2, Fyn и JAK2 в клетках 3T3L1». Журнал биологической химии. 270 (47): 27999–8002. Дои:10.1074 / jbc.270.47.27999. PMID 7499280.
- Шерель М., Сорель М., Лебо Б., Дюбуа С., Моро Дж. Ф., Батай Р., Минвьель С., Жак И. (октябрь 1995 г.). «Молекулярное клонирование двух изоформ рецептора человеческого гемопоэтического цитокина интерлейкина-11». Кровь. 86 (7): 2534–40. Дои:10.1182 / blood.V86.7.2534.bloodjournal8672534. PMID 7670098.
- Ямагути М., Мики Н., Оно М., Оцука К., Демура Х., Курачи Х., Иноуэ М., Эндо Х., Тага Т., Кисимото Т. (март 1995 г.). «Ингибирование выработки фактора высвобождения гормона роста в плаценте мыши цитокинами с использованием gp130 в качестве преобразователя сигнала». Эндокринология. 136 (3): 1072–8. Дои:10.1210 / en.136.3.1072. PMID 7867561.
- Mehler MF, Rozental R, Dougherty M, Spray DC, Kessler JA (март 1993 г.). «Цитокиновая регуляция нейрональной дифференцировки клеток-предшественников гиппокампа». Природа. 362 (6415): 62–5. Дои:10.1038 / 362062a0. PMID 8383296. S2CID 4313610.
- Моррис Дж. К., Небен С., Беннетт Ф., Финнерти Х, Лонг А., Байер Д. Р., Ковачич С., Маккой Дж. М., ДиБласио-Смит Е., Ла Валли Е. Р., Карузо А., Кальветти Дж., Моррис Дж., Вейх Н., Пол С. Р., Крозье П.С. , Тернер К.Дж., Вуд CR (октябрь 1996 г.). «Молекулярное клонирование и характеристика мышиного интерлейкина-11». Экспериментальная гематология. 24 (12): 1369–76. PMID 8913282.
- Неддерманн П., Грациани Р., Чилиберто Дж., Паонесса Дж. (Ноябрь 1996 г.). «Функциональная экспрессия альфа-рецептора растворимого человеческого интерлейкина-11 (ИЛ-11) и стехиометрия комплексов рецептора ИЛ-11 in vitro с gp130». Журнал биологической химии. 271 (48): 30986–91. Дои:10.1074 / jbc.271.48.30986. PMID 8940087.
- Бартон В.А., Хадсон К.Р., Хит Дж.К. (февраль 1999 г.). «Идентификация трех различных рецепторных сайтов связывания интерлейкина-11 мыши». Журнал биологической химии. 274 (9): 5755–61. Дои:10.1074 / jbc.274.9.5755. PMID 10026196.
- Tacken I, Dahmen H, Boisteau O, Minvielle S, Jacques Y, Grötzinger J, Küster A, Horsten U, Blanc C, Montero-Julian FA, Heinrich PC, Müller-Newen G (октябрь 1999 г.). «Определение сайтов связывания рецепторов на человеческом интерлейкине-11 с помощью мутагенеза под контролем молекулярного моделирования». Европейский журнал биохимии. 265 (2): 645–55. Дои:10.1046 / j.1432-1327.1999.00755.x. PMID 10504396.
- Махбуби К., Бидерманн BC, Кэрролл Дж. М., Побер Дж. С. (апрель 2000 г.). «IL-11 активирует эндотелиальные клетки человека, чтобы противостоять иммуноопосредованному повреждению». Журнал иммунологии. 164 (7): 3837–46. Дои:10.4049 / jimmunol.164.7.3837. PMID 10725745.
- Бартон В.А., Холл М.А., Хадсон КР, Хит Дж.К. (ноябрь 2000 г.). «Интерлейкин-11 передает сигналы через образование гексамерного рецепторного комплекса». Журнал биологической химии. 275 (46): 36197–203. Дои:10.1074 / jbc.M004648200. PMID 10948192.
- Curti A, Tafuri A, Ricciardi MR, Tazzari P, Petrucci MT, Fogli M, Ratta M, Lapalombella R, Ferri E, Tura S, Baccarani M, Lemoli RM (апрель 2002 г.). «Интерлейкин-11 индуцирует пролиферацию Т-клеток человека, и его активность связана с подавлением p27 (kip1)». Haematologica. 87 (4): 373–80. PMID 11940481.
- Ван дер Мерен А., Маутон М.А., Гоглер М.Х., Вандамм М., Гурмелон П. (июнь 2002 г.). «Введение рекомбинантного человеческого IL11 после надлетального радиационного воздействия способствует выживанию мышей: эффект взаимодействия с тромбопоэтином». Радиационные исследования. 157 (6): 642–9. Дои:10.1667 / 0033-7587 (2002) 157 [0642: AORHIA] 2.0.CO; 2. PMID 12005542.
- Член парламента Макклой, Робертс И.А., Ховарт Л.Дж., Уоттс Т.Л., Мюррей Н.А. (июнь 2002 г.). «Уровни интерлейкина-11 у здоровых новорожденных и новорожденных с тромбоцитопенией». Педиатрические исследования. 51 (6): 756–60. Дои:10.1203/00006450-200206000-00016. PMID 12032273.
- Bartz H, Büning-Pfaue F, Türkel O, Schauer U (сентябрь 2002 г.). «Респираторно-синцитиальный вирус индуцирует образование простагландина E2, IL-10 и IL-11 в антигенпрезентирующих клетках». Клиническая и экспериментальная иммунология. 129 (3): 438–45. Дои:10.1046 / j.1365-2249.2002.01927.x. ЧВК 1906469. PMID 12197884.
- Zhu H, Wang Z, Yu J, Yang X, He F, Liu Z, Che F, Chen X, Ren H, Hong M, Wang J (март 2019). «Роль и механизмы цитокинов при вторичном повреждении головного мозга после внутримозгового кровоизлияния». Прог. Нейробиол. 178: 101610. Дои:10.1016 / j.pneurobio.2019.03.003. PMID 30923023. S2CID 85495400.