В рецептор интерлейкина-13 это рецептор цитокинов I типа, переплет Интерлейкин-13. Он состоит из двух субъединиц, кодируемых IL13RA1 и IL4R, соответственно.[1][2] Эти два гена кодируют белки IL-13Rα1 и IL-4Rα. Они образуют димер со связыванием IL-13 с цепью IL-13Rα1, и IL-4Rα стабилизирует это взаимодействие. Этот рецептор IL-13 может также вызывать Ил-4 сигнализация. В обоих случаях это происходит через активацию Янус киназа (JAK) / Преобразователь сигналов и активатор транскрипции (СТАТИСТИКА ) путь, в результате фосфорилирование из STAT6. Фосфорилированный STAT6 димеризуется и действует как фактор транскрипции, активируя многие гены, такие как эотаксин.[нужна цитата ]
Существует также еще один рецептор, который может связывать IL-13: IL-13Rα2, кодируемый IL13RA2 ген. Это связывает IL-13 с очень высокой аффинностью (и, следовательно, может изолировать его), но не позволяет связываться с IL-4. Он действует как негативный регулятор как IL-13, так и IL-4, однако механизм этого до сих пор не определен.[3]
Интерлейкин 13 (IL-13) представляет собой эффекторный цитокин, частично разделяющий сигнальные пути с IL-4 из-за использования общей рецепторной системы (рецептор IL-4 типа II). «Частная» рецепторная система, специфически связывающая IL13 с высокой аффинностью, по-видимому, использует различные сигнальные пути и все больше изучается в качестве нового потенциального прогностического фактора, биомаркера или терапевтической мишени при различных типах рака.[4][5][6][7]
«Общий» рецептор IL-4 / IL-13
IL-13 использует рецептор IL-4 типа II (IL-4RII), комплекс, образованный цепью IL-4Rα и цепью IL-13Rα1. Первоначально лиганд, IL-4 или IL-13, связывается с цепью IL-4Rα и IL-13Rα1 соответственно; после этого вторичная цепь (IL-13Rα1 и IL-4Rα соответственно) также будет связываться, образуя полный IL-4RII. Однако комплекс IL-4 / IL-4Rα может также связывать другую вторичную цепь, IL-2Rγc, образуя рецептор IL-4 типа I (IL-4RI).[8] В негематопоэтических клетках IL-2Rγc слабо экспрессируется, с другой стороны, IL-13Rα1 слабо экспрессируется в лимфоцитах, но в большом количестве во всех негематопоэтических клетках; миелоидные клетки в определенной степени экспрессируют их оба. Это различное распределение вторичных цепей объясняет различное распределение завершенных рецепторов, поскольку IL-4RI преимущественно экспрессируется в лимфоцитах, а IL-4RII преимущественно в негематопоэтических клетках. Следовательно, только IL-4 через IL-4R1 способен модулировать функцию лимфоцитов, вызывающую поляризацию Th2 и переключение класса IgG1 / IgE B-клеток, в то время как IL-13 в основном действует на миелоидные клетки и негематопоэтические клетки, оказывая сильное влияние на воздействие на выработку слизи, сокращение гладких мышц, проницаемость эпителия (например, аллергическая астма).[9]После полной сборки конформационные изменения в хвостах IL-4RI или IL-4RII приводят к внутриклеточной передаче сигналов, начиная с ауто- и перекрестного фосфорилирования связанных киназ Jak (Jak3 для IL-2Rγc, Jak1 для IL-4Rα, Jak2 и Tyk2 для IL-13Rα1),[10] и с последующим фосфорилированием внутриклеточных доменов IL-4Rα в критических остатках Y, которые, следовательно, активируются с образованием сайтов стыковки для расположенных ниже по ходу сигнальных молекул, снабженных доменами SH.[8] В то время как сайты стыковки в IL-4R1 (и, следовательно, IL-4) способны эффективно активировать сигнальные молекулы как STAT6, так и IRS2, IL-4RII (и, следовательно, IL-13) эффективно активирует только STAT6.[11] Активированные молекулы STAT6 образуют димеры, которые перемещаются в ядро для связывания чувствительных элементов (например, промотор CD23 в В-клетках,[12] энхансер аргиназы1 в макрофагах[13] Сродство связывания IL-4 с IL-4Rα намного выше, чем IL-13 для IL-13Rα1, следовательно, IL-4 будет превосходить IL-13 за доступность рецептора в IL4R2 при паритетной концентрации.[14]
«Частный» рецептор IL-13
Помимо цепи IL-13Rα1 (которая работает вместе с IL-4Rα, IL-13 может связываться с гораздо более высокой аффинностью с IL-13Rα2. IL-13Rα2 имеет 35% гомологию с IL-13Rα1 и экспрессируется в основном в структурных клетках ( но также был идентифицирован в фибробластах и только у мышей в растворимой форме). Он проявляет необычайное сродство к IL-13, но не образует комплексов с какой-либо вторичной цепью.[14] Из-за очевидного отсутствия сигнального домена и короткого хвоста первоначально считалось, что он не обладает какой-либо сигнальной активностью, и рассматривался как «ложный» рецептор, то есть его функция заключалась бы только в конкуренции за связывание IL-13 и нейтрализации его Действительно, было показано, что IL-13Rα2 блокирует управляемую IL-13 передачу сигналов STAT6 путем связывания IL-13 с высокой аффинностью, однако частичный блок также распространяется на передачу сигналов STAT6, управляемую IL-4, предположительно из-за того, что цитоплазматический домен мешает со сборкой IL-4 / IL-4Rα с вторичной цепью.[15][16]Однако накапливается все больше свидетельств того, что IL-13Rα2 - это больше, чем «приманка». Передача сигналов IL-13 через IL-13Rα2 и продукцию TGF-β, управляемую AP1, первоначально была обнаружена в моноцитах, а затем подтверждена на моделях мышей.[17][18] Согласно этим исследованиям, IL-13 за счет сверхэкспрессии (индуцированной TNF-α) IL-13Rα2 может активировать передачу сигналов AP-1 и продукцию TGF-β, вызывая профиброзные эффекты. В некоторых недавних работах показано, как этот рецептор может активировать широкий спектр сигналов (например, WNT / β-Catenin, MAPK / ERK, AKT / PKB, Src / FAK, PIP3K) в нормальных или патологических условиях. Как IL-13Rα2 может преодолеть ограничение короткого хвоста из 17 аминокислот, лишенного какого-либо сигнального мотива, пока неясно, но было показано, что, по крайней мере, в некоторых случаях, ассоциация с другими рецепторами или сигнальными адаптерами может помочь.[19][20]
Рекомендации
^Мурата Т., Обири Н.И., Пури РК (март 1998 г.). «Структура и передача сигнала через рецепторы интерлейкина-4 и интерлейкина-13 (обзор)». Международный журнал молекулярной медицины. 1 (3): 551–7. Дои:10.3892 / ijmm.1.3.551. PMID9852261.
^Сузуки А., Лиланд П., Джоши Б. Х., Пури РК (сентябрь 2015 г.). «Нацеливание на рецепторы IL-4 и IL-13 для лечения рака». Цитокин. 75 (1): 79–88. Дои:10.1016 / j.cyto.2015.05.026. PMID26088753.
