Резлизумаб - Википедия - Reslizumab

Реслизумаб
Моноклональные антитела
ТипЦелое антитело
ИсточникГуманизированный (из крыса )
ЦельИл-5
Клинические данные
Торговые наименованияCinqair (США), Cinqaero (ЕС)
AHFS /Drugs.comcinqair
Данные лицензии
Маршруты
администрация		Внутривенно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
МетаболизмПротеолиз
Устранение период полураспада~ 24 дня
Идентификаторы
Количество CAS
ChemSpider
  • никто
UNII
КЕГГ
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Реслизумаб это гуманизированное моноклональное антитело против человека интерлейкин-5 (Ил-5).[1] Реслизумаб специфически связывается с IL-5, ключевым цитокин отвечает за дифференциацию, созревание, набор и активацию человеческого эозинофилы. Связываясь с человеческим IL-5, он блокирует его биологическую функцию; следовательно выживаемость и активность эозинофилов снижаются. Преимущества реслизумаба заключаются в его способности снижать частоту обострений и улучшать функцию легких и качество жизни, связанное с астмой, у пациентов с тяжелыми формами заболевания. эозинофильная астма (с количеством эозинофилов в крови ≥ 400 клеток / мкл) и по крайней мере с одним предшествующим обострением астмы в предыдущем году. Наиболее частые побочные эффекты - повышенная кровь креатинфосфокиназа, миалгия и анафилактические реакции.[2]

В FDA одобренный реслизумаб (торговое наименование США Cinqair) для использования с другими лекарствами от астмы для поддерживающего лечения тяжелой астмы у пациентов в возрасте 18 лет и старше 23 марта 2016 г. Cinqair одобрен для пациентов, у которых в анамнезе есть тяжелые приступы астмы (обострения ) несмотря на то, что они получают лекарства от астмы.[3]

В Европейское агентство по лекарствам рекомендовал предоставить разрешение на продажу реслизумаба (торговое название ЕС Cinqaero), предназначенный в качестве дополнительного лечения у взрослых пациентов с тяжелой эозинофильной астмой 23 июня 2016 г.[2]

Резлизумаб поставляется в виде охлажденного стерильного одноразового раствора без консервантов для внутривенной инфузии. Раствор реслизумаба представляет собой слегка мутную / опалесцирующую, слегка желтоватую жидкость и поставляется по 100 мг в стеклянном флаконе объемом 10 мл. Каждый одноразовый флакон реслизумаба представлен в виде 10 мг / мл реслизумаба в водном растворе, содержащем 2,45 мг / мл тригидрата ацетата натрия, 0,12 мг / мл ледяной уксусной кислоты и 70 мг / мл сахарозы с pH 5,5.[4]

Медицинское использование

Эозинофильная астма

Резлизумаб был впервые использован при эозинофильной астме в 2008 году. У 106 пациентов, фаза II. клиническое испытание, исследователи показали, что реслизумаб эффективно снижает мокрота эозинофилы. Кроме того, у пациентов, получавших реслизумаб, отмечалось улучшение функции дыхательных путей и общая тенденция к большему контролю над астмой, чем у пациентов, получавших плацебо наблюдалось.[5] Крупное клиническое исследование фазы III с участием 981 пациента показало, что реслизумаб эффективен для улучшения функции легких, контроля астмы и качества жизни по сравнению с плацебо. Эти результаты привели к одобрению FDA для поддерживающего лечения тяжелой астмы у пациентов в возрасте 18 лет и старше с эозинофильным фенотипом 23 марта 2016 года.[6]

Побочные эффекты

Общие побочные эффекты включают:

Менее распространенные побочные эффекты включают:

  • скелетно-мышечная боль
  • боль в шее
  • мышечные спазмы
  • боль в конечностях
  • мышечная усталость
  • анафилаксия
  • злокачественная опухоль

Наиболее частым побочным эффектом реслизумаба была боль в ротоглотке (во рту и горле). Согласно данным клинических испытаний фазы III, ротоглоточная боль возникала у ≥2% пациентов наряду с повышенным исходным уровнем креатинфосфокиназы (КФК), который чаще встречался у пациентов, получавших реслизумаб, по сравнению с плацебо. О миалгии также сообщалось больше у пациентов в группе реслизумаба в дозе 3 мг / кг по сравнению с группой плацебо, а также о некоторых побочных реакциях со стороны скелетно-мышечной системы. Наконец, некоторые серьезные побочные реакции, которые произошли у субъектов, получавших реслизумаб, но не у пациентов, получавших плацебо, включали анафилаксию и злокачественные новообразования.[7]

Фармакология

Механизм действия

Резлизумаб представляет собой моноклональное антитело к антагонисту интерлейкина-5. IL-5 является основным цитокином, ответственным за рост и дифференцировку, набор, активацию и выживание эозинофилов. Эозинофилы играют роль в опосредовании воспаления дыхательных путей. Эозинофильная астма - это фенотип астмы, который характеризуется более высоким, чем обычно, содержанием эозинофилов в легких и мокроте. Было показано, что количество эозинофилов в крови и бронхиальной жидкости может коррелировать с тяжестью астмы.[8] Резлизумаб связывается с ИЛ-5 с константой диссоциации 81 вечера и ингибирование передачи сигналов IL-5, что снижает продукцию и выживаемость эозинофилов. Однако механизм действия реслизумаба при астме окончательно не установлен.[6]

Фармакодинамика

Снижение количества эозинофилов в крови наблюдалось после приема первой дозы реслизумаба и сохранялось в течение 52 недель лечения. В клинических испытаниях фазы III среднее количество эозинофилов составляло 696 клеток /мкл (n = 245) и 624 клетки / мкл (n = 244) на исходном уровне. После 52 недель лечения реслизумабом количество эозинофильных клеток было подсчитано и, как сообщалось, составило 55 клеток / мкл (92% снижение, n = 212) и 496 клеток / мкл (снижение 21%, n = 212) для групп лечения реслизумабом и плацебо. , соответственно. Кроме того, количество эозинофилов вернулось к исходному уровню у тех пациентов, получавших реслизумаб, которые завершили последующую оценку (n = 35, 480 клеток / мкл), примерно через 120 дней после последней дозы реслизумаба. Следовательно, снижение уровня эозинофилов в крови было связано с уровнями реслизумаба в сыворотке крови.[9]

Фармакокинетика

В фармакокинетический Характеристики реслизумаба у детей и взрослых одинаковы. Пиковые сывороточные концентрации наблюдаются в конце инфузии и снижаются двухфазным образом. Средний наблюдаемый коэффициент накопления реслизумаба после многократного введения варьировал от 1,5 до 1,9 раза. Реслизумаб имеет объем распространения примерно 5 л, клиренс примерно 7 мл / час и период полураспада около 24 дней. Реслизумаб разлагается под действием ферментов. протеолиз в маленький пептиды и аминокислоты, как и другие моноклональные антитела.[10]

История

Реслизумаб был первоначально разработан Chuan-Chu Chou в Schering-Plough и ранее был известен как SCH-55700. В 1993 году Чоу и его группа в Schering-Plough получили патент на дизайн, клонирование и экспрессию лекарственного препарата реслизумаб.[11] Ception Therapeutics приобрела препарат и продолжила его разработку под названием CTx55700. В 2010 году Ception Therapeutics была приобретена Цефалон за 250 миллионов долларов, и препарат продолжал разрабатываться под кодовым названием CEP-38072.[12] В 2011, Teva Pharmaceuticals приобрела Cephalon за 6,8 млрд долларов и продолжила разработку реслизумаба.[13]

Рекомендации

  1. ^ Уолш GM (июнь 2009 г.). «Резлизумаб, гуманизированное mAb против IL-5 для лечения воспалительных состояний, опосредованных эозинофилами». Современное мнение о молекулярной терапии. 11 (3): 329–36. PMID  19479666.
  2. ^ а б «Чинкаэро: реслизумаб» (PDF). Ema.europa.eu. Получено 2016-11-22.
  3. ^ «Сообщения для прессы - FDA одобряет Cinqair для лечения тяжелой астмы». 2019-09-10.
  4. ^ «ЗАСЕДАНИЕ КОНСУЛЬТАТИВНОГО КОМИТЕТА ПО ЛЕГКИМ-АЛЛЕРГИЧЕСКИМ ПРЕПАРАТАМ (PADAC)» (PDF). Fda.gov. Получено 2016-11-22.
  5. ^ Кастро М., Матур С., Харгрив Ф., Буле Л.П., Се Ф., Янг Дж. И др. (Ноябрь 2011 г.). «Реслизумаб для плохо контролируемой эозинофильной астмы: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование». Американский журнал респираторной медицины и реанимации. 184 (10): 1125–32. Дои:10.1164 / rccm.201103-0396OC. PMID  21852542.
  6. ^ а б «ЦЕНТР ОЦЕНКИ И ИССЛЕДОВАНИЙ НАРКОТИКОВ: НОМЕР ЗАЯВКИ: 761033Orig1s000» (PDF). Accessdata.fda.gov. Получено 2016-11-22.
  7. ^ «ЦЕНТР ОЦЕНКИ И ИССЛЕДОВАНИЙ НАРКОТИКОВ: НОМЕР ЗАЯВКИ: 761033Orig1s000» (PDF). Accessdata.fda.gov. Получено 2016-11-22.
  8. ^ Bousquet J, Chanez P, Lacoste JY, Barneon G, Ghavanian N, Enander I, Venge P, Ahlstedt S, Simony-Lafontaine J, Godard P и др .. Эозинофильное воспаление при астме. N Engl J Med 1990; 323: 1033–1039.DOI: 10.1056 / NEJM199010113231505
  9. ^ "ОСНОВНАЯ ИНФОРМАЦИЯ: CINQAIR" (PDF). Accessdata.fda.gov. Получено 2016-11-22.
  10. ^ Castro M, Zangrilli J, Wechsler ME, Bateman ED, Brusselle GG, Bardin P, Murphy K, Maspero JF, O'Brien C, Korn S (май 2015 г.). «Реслизумаб для недостаточно контролируемой астмы с повышенным уровнем эозинофилов в крови: результаты двух многоцентровых, параллельных, двойных слепых, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований фазы 3». Ланцет. Респираторная медицина. 3 (5): 355–66. Дои:10.1016 / S2213-2600 (15) 00042-9. PMID  25736990.
  11. ^ WO 1993016184, «Дизайн, клонирование и экспрессия гуманизированных моноклональных антител против человеческого интерлейкина-5», опубликовано 19 августа 1993 г., переуступлено Schering Corporation. 
  12. ^ «Cephalon платит 250 миллионов долларов, чтобы поймать Ception Therapeutics». FierceBiotech.com. 2010-02-23. Получено 2016-11-22.
  13. ^ «Teva приобретет Cephalon за 6,8 миллиарда долларов». Tevapharm.com. Получено 2016-11-22.