Тализумаб - Википедия - Talizumab

Тализумаб
Моноклональные антитела
ТипЦелое антитело
ИсточникГуманизированный (из мышь )
ЦельFc регион из IgE
Клинические данные
Код УВД
  • никто
Идентификаторы
Количество CAS
ChemSpider
  • никто
UNII
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Тализумаб (TNX-901) это гуманизированное моноклональное антитело это было разработано Танокс в Хьюстоне, штат Техас, в качестве нового терапевтического средства для лечения аллергических заболеваний. Уникальное антитело против IgE было разработано для нацеливания иммуноглобулин E (IgE ) и IgE-экспрессирующие В-лимфоциты в частности, без связывания с IgE, уже связанным рецепторы высокого сродства IgE на тучные клетки и базофилы. Тализумаб прошел клинические испытания в г. Национальный еврейский медицинский и исследовательский центр и другие медицинские центры и аллергологические клиники на всей территории США и доказали свою способность предотвращать аллергические реакции от случайного контакта с арахисом, который содержится во многих продуктах.

История

В Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) "ускоренный "TNX-901. Лекарству дается ускоренный статус, если он удовлетворяет медицинскую потребность, которая в настоящее время не удовлетворяется никаким лекарством. TNX-901 был разработан Хьюстон на основе Tanox, созданный двумя учеными-биомедиками, Нэнси Т. Чанг и Цзе Вен Чанг, в 1986 году. правовой спор имел ли Tanox право самостоятельно разрабатывать TNX-901 в рамках трехстороннего партнерства, образованного Tanox, Новартис, и Genentech в 1996 году. Испытания TNX-901 для лечения крайней чувствительности к арахису, которая особенно поражает детей, к сожалению, увязли в юридических баталиях.[1][2][3]

В первоначальном соглашении о сотрудничестве, подписанном между Tanox и Ciba-Geigy В 1990 году для совместной разработки программы антител против IgE две компании договорились выбрать лучшего кандидата для разработки производственного процесса и клинических испытаний. Соглашение предусматривало, что Tanox может разработать любой «оставшийся» кандидат в антитела, но когда и если Tanox будет искать корпоративного партнера для дальнейшей разработки и коммерциализации продукта, Ciba-Geigy получит Право первого выбора. (Обратите внимание, Ciba-Geigy объединилась с Sandoz основать Novartis в 1996 г.)

Когда Genentech присоединился к программе анти-IgE в 1996 году, первоначальное двустороннее соглашение Tanox-Ciba Geigy было расширено до трехстороннего соглашения. Объединенный руководящий комитет, сформированный членами трех компаний, выбрал омализумаб (торговое наименование Xolair ), разработанный Genentech для дальнейшего развития, исходя из того, что он имеет более развитый производственный процесс, чем TNX-901. Tanox придерживается позиции, что, поскольку первоначальный пункт, касающийся его права на разработку оставшегося кандидата, не был явно удален в трехстороннем соглашении, он должен иметь право сделать это с учетом того, что его корпоративные партнеры, Novartis и Genentech, будут по-прежнему обладают правом преимущественного отказа в отношении продукта, разработанного Tanox. Основываясь на этой позиции, Tanox приступил к клиническому исследованию фазы II TNX-901 на аллергия на арахис при том понимании, что это показание было важным и срочным, но не входило в первую очередь в клинические испытания, запланированные руководящим комитетом.

Поскольку вопрос о праве Tanox на разработку TNX-901 был передан на юридическую стадию, судья калифорнийского суда заметил, что Tanox должен иметь такое право, но затем передал дело в арбитраж.[4] Арбитражная комиссия в конце концов вынесла решение в пользу гигантских партнеров, Genentech и Novartis, в 2002 году. Менеджеры Tanox мучились из-за этого решения в разгар очень положительных результатов исследований фазы II TNX-901 на аллергию на арахис.[5][6] СМИ приветствовали успех испытаний, но выразили возмущение судьбой программы TNX-901 по аллергии на арахис.[1][7][8]

Прошло десять лет с тех пор, как Tanox была вынуждена положить на полку свою программу TNX-901. Между тем, клиническое испытание фазы II омализумаба при аллергии на арахис не завершилось, так как несколько пациентов пострадали. анафилактические реакции во время тестирования базовой чувствительности к аллергенам арахиса, и испытание пришлось приостановить.[9]

Механизм

TNX-901 представляет собой гуманизированное антитело против IgE с уникальным набором специфичности связывания с человеческим IgE.[6] Терапевтические анти-IgE-антитела, такие как TNX-901, были разработаны для нейтрализации свободного IgE в крови и интерстициальном пространстве и для нацеливания на IgE-экспрессирующие B-лимфоциты через их поверхностные B-клеточные рецепторы, не вызывая активации тучные клетки и базофилы, которые несут на своей поверхности рецепторы высокого сродства IgE, которые по существу полностью заняты и вооружены IgE. Если обычное антитело против IgE, которое не обладает уникальным набором специфичности связывания CGP51901 или TNX-901, было введено человеку, оно, вероятно, неизменно индуцировало бы обширный масштаб активации тучных клеток и базофилов и, следовательно, развитие анафилактических шоков. TNX-901 может вмешиваться в IgE-опосредованный аллергический путь наверху пути и, следовательно, предотвращать последующее высвобождение фармакологических медиаторов из активированных базофилов и тучных клеток.[10][11][12] В ранних клинических исследованиях также было обнаружено, что истощение IgE в крови постепенно вызывает подавление высокоаффинных рецепторов IgE на базофилах, тучных клетках и дендритные клетки, делая эти клетки нечувствительными к активации аллергенов.

Исследование

Химерная форма TNX-901 была создана до TNX-901 компанией Tanox в 1988–1989 годах и позже стала называться CGP51901 (CGP - аббревиатура от «Ciba-Geigy Product») после того, как Tanox установил партнерство с Ciba-Geigy в 1990. CGP51901 был первым антителом против IgE, получившим IND (“Новый исследуемый препарат ”) Одобрение FDA США для тестирования на людях. В соответствии с соглашением о сотрудничестве между Tanox и Ciba-Geigy, cGMP CGP51901 был произведен в 500-литровом биореакторе в Таноксе в Хьюстоне, штат Техас, и испытание фазы I на лицах с чувствительностью к пыльце было проведено в Саутгемптон, Великобритания в 1991-1992 гг.,[13] Фаза II исследования пациентов с тяжелой чувствительностью к пыльце горного кедра была проведена в трех медицинских центрах Техаса в 1994–1995 годах.[14] Основываясь на данных по безопасности и эффективности этих двух испытаний, было проведено «переключающее» исследование TNX-901, а затем было разработано двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое исследование TNX-901 и проводится пациентам с повышенной чувствительностью к арахису.[5]

Результаты клинических испытаний показывают, что при введении TNX-901 пациенты, которые могли переносить в среднем половину арахиса до лечения, могли проглотить до 9 арахисов, прежде чем у них начались аллергические реакции. Следовательно, TNX-901 не может вылечить аллергию на арахис, но может защитить пациентов от часто жестоких и опасных для жизни реакций при случайном контакте с арахисом. Обратите внимание, что это клиническое исследование не проводилось на пациентах, которые, как известно, развивали смертельные анафилактические реакции на незначительные следы арахиса.

Подобные препараты

Другое антитело против IgE с идентичными антигенсвязывающими характеристиками уже поступило на рынок для лечения аллергической астмы под торговым наименованием. Xolair (омализумаб ). Омализумаб - это моноклональное антитело против IgE, которое было включено в программу разработки в рамках трехстороннего партнерства, созданного Tanox, Novartis и Genentech в 1996 году. Проблема в том, что Xolair не был одобрен для использования при пищевой аллергии. Можно было получить рецепт для Xolair без одобрения для использования при аллергии, но большинство медицинская страховка не покроет его без одобрения FDA, то есть это может стоить около 1000 долларов в месяц для пациента.

Рекомендации

  1. ^ а б Поллак А. Борьба может отсрочить лекарство от аллергии на арахис. Нью-Йорк Таймс 13 марта 2003 г. https://www.nytimes.com/2003/03/13/business/wrangling-may-delay-peanut-allergy-drug.html?pagewanted=all&src=pm
  2. ^ Гамильтон Д.П. Как Genentech и Novartis задушили перспективный препарат. Wall Street Journal 5 апреля 2005 г. http://online.wsj.com/article/0,,SB111265511632497703-search,00.html
  3. ^ «Испытания препарата от аллергии Remedy против арахиса увязли в юридических баталиях - International Herald Tribune - HighBeam Research». Архивировано из оригинал на 2007-03-12. Получено 2008-03-19.
  4. ^ http://www.thefreelibrary.com/Court+Stays+Lawsuit+Against+Tanox,+Inc.%3B+Judge+Returns+Parties+to...-a080862592
  5. ^ а б Leung DY, Sampson HA, Yunginger JW и др. (2003). «Эффект анти-IgE терапии у пациентов с аллергией на арахис». N. Engl. J. Med. 348 (11): 986–93. Дои:10.1056 / NEJMoa022613. PMID  12637608.
  6. ^ а б Леунг Д.Ю., Шанахан В.Р., Ли XM, Сэмпсон HA (2004). «Новые подходы к лечению анафилаксии». Новартис найден. Symp. Симпозиумы Фонда Новартис. 257: 248–60, обсуждение 260–4, 276–85. Дои:10.1002 / 0470861193.ch20. ISBN  978-0-470-86119-6. PMID  15025403.
  7. ^ Отсроченная помощь людям, страдающим аллергией на арахис - было показано, что новое лекарство защищает от этого иногда смертельного заболевания. Однако дальнейшее тестирование застряло в юридической неопределенности. Деловая неделя 10 марта 2003 г. http://www.businessweek.com/technology/content/mar2003/tc20030310_8777_tc024.htm
  8. ^ Роббинс-Рот К. Дэвид против. История Голиафа Биотехнологии с победой Голиафа. BioWorld сегодня 8 апреля 2005 г. http://www.bioventureconsultants.com/4-8-05_Article.html
  9. ^ Sampson HA, Leung DY, Burks AW, Lack G, Bahna SL, Jones SM, Wong DA (март 2011 г.). «Фаза II, рандомизированное, двойное слепое, параллельное, плацебо-контролируемое испытание пероральной пищевой провокации Xolair (омализумаб) при аллергии на арахис». J. Allergy Clin. Иммунол. 127 (5): 1309–10.e1. Дои:10.1016 / j.jaci.2011.01.051. PMID  21397314.
  10. ^ Чанг Т.В., Дэвис FM, Сан NC, Сан CR, МакГлашан DW младший, Гамильтон RG (февраль 1990 г.). «Моноклональные антитела, специфичные для человеческих IgE-продуцирующих В-клеток: потенциальное терапевтическое средство для IgE-опосредованных аллергических заболеваний». Био / Технологии. 8 (2): 122–6. Дои:10.1038 / nbt0290-122. PMID  1369991. S2CID  10510009.
  11. ^ Чанг Т.В. (февраль 2000 г.). «Фармакологические основы анти-IgE терапии». Nat. Биотехнология. 18 (2): 157–62. Дои:10.1038/72601. PMID  10657120. S2CID  22688959.
  12. ^ Чанг Т.В., Ву ПК, Сюй ЦЛ, Хунг А.Ф. (2007). «Анти-IgE-антитела для лечения IgE-опосредованных аллергических заболеваний». Адв Иммунол. Успехи иммунологии. 93: 63–119. Дои:10.1016 / S0065-2776 (06) 93002-8. ISBN  9780123737076. PMID  17383539.
  13. ^ Corne J, Djukanovic R, Thomas L, Warner J, Botta L, Grandordy B, Gygax D, Heusser C, Patalano F, Richardson W, Kilchherr E, Staehelin T, Davis F, Gordon W, Sun L, Liou R, Wang G , Чанг Т.В., Холгейт С. (март 1997 г.). «Влияние внутривенного введения химерного анти-IgE-антитела на сывороточные уровни IgE у субъектов с атопией: эффективность, безопасность и фармакокинетика». J Clin Invest. 99 (5): 879–87. Дои:10.1172 / JCI119252. ЧВК  507895. PMID  9062345.
  14. ^ Расин-Пун А., Ботта Л., Чанг Т.В., Дэвис Ф.М., Гайгакс Д., Лиу Р.С., Рохан П., Стэхелин Т., ван Стейн А.М., Франк В. (декабрь 1997 г.). «Эффективность, фармакодинамика и фармакокинетика CGP 51901, химерного моноклонального антитела против иммуноглобулина E, у пациентов с сезонным аллергическим ринитом». Clin Pharmacol Ther. 62 (6): 675–90. Дои:10.1016 / S0009-9236 (97) 90087-4. PMID  9433396. S2CID  28652703.

внешняя ссылка