Ингибитор TNF - TNF inhibitor

А Ингибитор TNF это фармацевтический препарат подавляет физиологический ответ на фактор некроза опухоли (TNF), который является частью воспалительная реакция. TNF участвует в аутоиммунных и иммуноопосредованных расстройствах, таких как ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, воспалительное заболевание кишечника, псориаз, гнойный гидраденит и огнеупорный астма, поэтому в их лечении можно использовать ингибиторы TNF. Важные побочные эффекты ингибиторов TNF включают лимфомы, инфекции (особенно реактивацию латентных туберкулез ), застойной сердечной недостаточности, демиелинизирующего заболевания, волчаночного синдрома, индукции аутоантител, реакций в месте инъекции и системных побочных эффектов.[1]

Мировой рынок ингибиторов ФНО в 2008 году составил 13,5 миллиарда долларов.[2] и 22 миллиарда долларов в 2009 году.[3]

Примеры

Ингибирование эффектов TNF может быть достигнуто с помощью моноклональное антитело Такие как инфликсимаб[4] (Ремикейд), адалимумаб (Хумира), цертолизумаб пегол (Cimzia) и голимумаб (Simponi), или с циркулирующим рецептором гибридный белок Такие как этанерцепт (Энбрел).

Талидомид (Иммуноприн) и его производные леналидомид (Ревлимид) и помалидомид (Помалист, Имновид) также активны в отношении TNF.

Хотя наиболее клинически полезными ингибиторами TNF являются моноклональные антитела, некоторые из них представляют собой простые молекулы, такие как производные ксантина[5] (например. пентоксифиллин )[6] и бупропион.[7] Бупропион является активным ингредиентом средства для отказа от курения Зибан и антидепрессантов Веллбутрин и Аплензин.

Несколько 5-HT2А агонист галлюциногены в том числе (R) -DOI, УТС-2, ЛСД и LA-SS-Az неожиданно также было обнаружено, что они действуют как мощные ингибиторы TNF, причем DOI является наиболее активным, показывая ингибирование TNF в пикомолярный диапазон, на порядок более мощный, чем его действие как галлюциногена.[8][9][10]

Медицинское использование

Ревматоидный артрит

Роль TNF как ключевого игрока в развитии ревматоидный артрит был первоначально продемонстрирован Коллиас и коллег в доказательстве принципиальных исследований на моделях трансгенных животных.[11][12]

Было показано, что уровни TNF повышаются как в синовиальная жидкость и синовиальная оболочка пациентов с ревматоидным артритом. Это приводит к локальному воспалению за счет передачи сигналов синовиальными клетками производить металлопротеиназы и коллагеназа.[13]

Клиническое применение препаратов против TNF при ревматоидном артрите было продемонстрировано Марк Фельдманн и Равиндер Н. Майни, победивший в 2003 году Премия Ласкера за их работу.[14] Соединения против TNF помогают устранить аномальную активность B-клеток.[15][16]

Терапия, сочетающая определенные анти-TNF агенты, такие как этанерцепт, с DMARD Такие как метотрексат было показано, что он более эффективен для восстановления качества жизни больных ревматоидным артритом, чем использование одного из препаратов по отдельности.[13]

Заболевание кожи

Клинические испытания эффективности этих препаратов на гнойный гидраденит продолжаются.[17]

Национальный институт клинического совершенства (NICE) выпустил руководство по лечению тяжелого псориаза с использованием препаратов против TNF этанерцепт (Enbrel) и адалимумаба (Humira), а также биологического лечения против IL12 / 23. устекинумаб (Стелара). В случаях, когда более традиционные системные методы лечения, такие как псорален, сочетаются с лечением ультрафиолетом А (ПУВА), метотрексат, и циклоспорин потерпели неудачу или недопустимы, могут быть назначены эти новые биологические агенты. Инфликсимаб (Ремикейд) может использоваться для лечения тяжелого бляшечного псориаза, если вышеупомянутые методы лечения неэффективны или не переносятся.[18]

Желудочно-кишечные заболевания

В 2010 году Национальный институт клинического мастерства (NICE) в Великобритании выпустил руководство по лечению тяжелых Болезнь Крона с инфликсимабом и адалимумабом.[19]

Рак

Анти-TNF терапия показала лишь умеренные эффекты в терапии рака. Лечение карцинома почек с инфликсимаб приводил к длительной стабилизации заболевания у некоторых пациентов. Этанерцепт был протестирован для лечения пациентов с рак молочной железы и рак яичников демонстрируя длительную стабилизацию заболевания у некоторых пациентов за счет подавления Ил-6 и CCL2. С другой стороны, добавив инфликсимаб или же этанерцепт к гемцитабин для лечения пациентов с продвинутым панкреатический рак не было связано с различиями в эффективности по сравнению с плацебо.[20]

Побочные эффекты

Рак

В Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США продолжает получать сообщения о редком раке лейкоцитов (известном как гепатоспленочная Т-клеточная лимфома или HSTCL), в первую очередь у подростков и молодых людей, проходящих лечение от болезнь Крона и язвенный колит с блокаторами TNF, а также с азатиоприн, и / или меркаптопурин.[21]

Оппортунистические инфекции

Ингибиторы TNF подвергают пациентов повышенному риску некоторых оппортунистических инфекций. FDA предупредило о риске заражения двумя бактериальными патогенами, Легионелла и Листерия. Люди, принимающие блокаторы ФНО, имеют повышенный риск развития серьезных инфекций, которые могут привести к госпитализации или смерти из-за определенных бактериальных, микобактериальных, грибковых, вирусных и паразитарных условно-патогенных микроорганизмов.[22]

Туберкулез

У пациентов со скрытым Микобактерии туберкулеза инфекция, активная туберкулез (ТБ) может развиться вскоре после начала лечения инфликсимабом.[23] Перед назначением ингибитора ФНО врачи должны проверить пациентов на латентный туберкулез. Биологические препараты моноклональных антител против TNF - инфликсимаб, голимумаб, цертолизумаб и адалимумаб, а также гибридный белок этанерцепт, которые в настоящее время одобрены FDA для использования людьми, имеют предупреждения, в которых говорится, что пациенты должны быть обследованы на наличие латентной инфекции ТБ, и в случае ее обнаружения следует начать профилактическое лечение до начала терапии этими препаратами.

Грибковая инфекция

FDA выпустило предупреждение 4 сентября 2008 г., что пациенты, принимающие ингибиторы TNF, подвергаются повышенному риску оппортунистических грибковых инфекций, таких как легочный и диссеминированный гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз и бластомикоз. Они побуждают клиницистов рассмотреть возможность эмпирической противогрибковой терапии при определенных обстоятельствах для всех пациентов из группы риска до тех пор, пока патоген не будет идентифицирован.[24] Недавний обзор показал, что агенты против TNFα связаны с повышенным риском инфицирования как эндемических, так и условно-патогенных инвазивных грибковых инфекций, особенно при назначении на поздних этапах общего курса лечения основного заболевания, а также у молодых пациентов, получающих сопутствующую цитотоксическую или усиленную иммуносупрессивную терапию.[25]

Рассеянный склероз

В 1999 г. было проведено рандомизированное контрольное исследование прототипа ингибитора TNF-альфа, Ленерцепт, для лечения рассеянный склероз (РС). Однако у пациентов в исследовании, которые получали препарат, было значительно больше обострений и более ранних обострений болезни, чем у тех, кто этого не делал.[26]

Также появились сообщения о случаях, предполагающих, что анти-TNF агенты не только ухудшают состояние, но и вызывают у некоторых пациентов вновь возникший рассеянный склероз. Совсем недавно в отчете о клиническом случае за 2018 год описывается итальянский мужчина с бляшечным псориазом, у которого развился рассеянный склероз после начала приема энтанерцепта. Обзор их литературы на тот момент выявил 34 других случая демиелинизирующего заболевания, развившегося после начала приема препарата против TNF.[27] Таким образом, препараты против TNF противопоказаны пациентам с РС, и Американская академия дерматологии рекомендует избегать их использования у родственников первой степени родства с РС.[28]

Некоторые препараты против TNF обычно назначаются при ряде аутоиммунных состояний. Сообщалось, что некоторые из них вызывают демиелинизацию ЦНС, совместимую со стандартным рассеянным склерозом и, по имеющимся данным, неотличимую от него.[29][30]

Несколько других моноклональных антител, таких как адалимумаб,[31][32] пембролизумаб,[33] ниволумаб,[34] и инфликсимаб[35] сообщалось, что они вызывают искусственный рассеянный склероз.

Риск анти-TNF-ассоциированной демиелинизации не связан с генетическими вариантами рассеянного склероза. В некоторых исследованиях были клинические отличия от рассеянного склероза у 70% пациентов с анти-TNF-индуцированной демиелинизацией. Симптомы демиелинизации не исчезают с помощью кортикостероидов, внутривенного иммуноглобулина или плазмафереза, и неясно, эффективны ли методы лечения рассеянного склероза при анти-TNF-индуцированной демиелинизации.[36]

Агенты против TNF в природе

TNF или его эффекты подавляются несколькими природными соединениями, включая куркумин[37][38][39][40] (соединение, присутствующее в куркума ), и катехины (в зеленый чай ). Каннабидиол[41] и Эхинацея пурпурная также обладают противовоспалительными свойствами за счет ингибирования продукции TNF-α, хотя этот эффект может быть опосредован каннабиноидом CB1 или CB2 рецепторнезависимые эффекты.[42]

История

Ранние эксперименты связывали TNF с патогенезом бактериального сепсиса. Таким образом, первые доклинические исследования с использованием поликлональные антитела против TNF-альфа были выполнены на животных моделях сепсиса в 1985 году и показали, что антитела против TNF защищают мышей от сепсиса.[43][44] Однако последующие клинические испытания на пациентах с сепсисом не показали значительного улучшения. Только в 1991 году исследования на трансгенной мышиной модели сверхэкспрессии человеческого TNF предоставили доклиническое обоснование причинной роли TNF в развитии полиартрита и что лечение анти-TNF могло быть эффективным против артритов человека.[45] Позже это было подтверждено клиническими испытаниями.[46] и привел к разработке первых биологических методов лечения ревматоидного артрита.

Рекомендации

  1. ^ Шейнфельд Н. (сентябрь 2004 г.). «Комплексный обзор и оценка побочных эффектов блокаторов фактора некроза опухолей этанерцепта, инфликсимаба и адалимумаба». J Dermatolog Treat. 15 (5): 280–94. Дои:10.1080/09546630410017275. PMID  15370396. S2CID  43332215.
  2. ^ Паппас Д.А., Батон Дж. М., Ханик Д., Ясотан Ю., Киркпатрик П. (сентябрь 2009 г.). «Голимумаб». Nat Rev Drug Discov. 8 (9): 695–6. Дои:10.1038 / nrd2982. PMID  19721444.
  3. ^ «Архивная копия». Архивировано из оригинал на 2011-09-17. Получено 2011-09-08.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)
  4. ^ Скаллон, Б. (2002). «Связывание и функциональные сравнения двух типов антагонистов фактора некроза опухоли». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 301 (2): 418–426. Дои:10.1124 / jpet.301.2.418. PMID  11961039.
  5. ^ Essayan DM (ноябрь 2001 г.). «Циклические нуклеотидфосфодиэстеразы». J. Allergy Clin. Иммунол. 108 (5): 671–80. Дои:10.1067 / mai.2001.119555. PMID  11692087. S2CID  21528985.
  6. ^ Marques LJ, Zheng L, Poulakis N, Guzman J, Costabel U (февраль 1999 г.). «Пентоксифиллин подавляет выработку TNF-альфа альвеолярными макрофагами человека». Являюсь. J. Respir. Крит. Care Med. 159 (2): 508–11. Дои:10.1164 / ajrccm.159.2.9804085. PMID  9927365.
  7. ^ Brustolim D, Ribeiro-dos-Santos R, Kast RE, Altschuler EL, Soares MB (июнь 2006 г.). «Новая глава открывается в противовоспалительной терапии: антидепрессант бупропион снижает выработку фактора некроза опухоли альфа и гамма-интерферона у мышей». Int. Иммунофармакол. 6 (6): 903–7. Дои:10.1016 / j.intimp.2005.12.007. PMID  16644475.
  8. ^ Миллер К.Дж., Гонсалес Х.А. (декабрь 1998 г.). «Активация серотонинового рецептора 5-HT2A ингибирует стимулированную цитокинами индуцибельную синтазу оксида азота в клетках глиомы C6». Анна. Акад. Наука. 861 (1): 169–73. Bibcode:1998НЯСА.861..169М. Дои:10.1111 / j.1749-6632.1998.tb10188.x. PMID  9928254.
  9. ^ Ю Б., Бекнел Дж., Зерфауи М., Рохатги Р., Буларес А. Х., Николс CD (ноябрь 2008 г.). «Активация рецептора серотонина 5-гидрокситриптамина (2А) подавляет воспаление, вызванное фактором некроза опухоли альфа, с необычайной эффективностью». J. Pharmacol. Exp. Ther. 327 (2): 316–23. Дои:10.1124 / jpet.108.143461. PMID  18708586. S2CID  25374241.
  10. ^ Пеллетье М., Сигель Р.М. (декабрь 2009 г.). «Желая избавиться от воспаления? Новые связи между серотонином и сигнализацией TNF». Мол. Интервал. 9 (6): 299–301. Дои:10.1124 / mi 9.6.5. ЧВК  2861806. PMID  20048135.
  11. ^ Кеффер Дж., Проберт Л., Казларис Х., Георгопулос С., Касларис Э., Киусис Д., Коллиас Г. (декабрь 1991 г.). «Трансгенные мыши, экспрессирующие фактор некроза опухоли человека: прогностическая генетическая модель артрита». Журнал EMBO. 10 (13): 4025–31. Дои:10.1002 / j.1460-2075.1991.tb04978.x. ЧВК  453150. PMID  1721867.
  12. ^ Бреннер Д., Блазер Х., Мак Т.В. (май 2015 г.). «Регуляция передачи сигналов фактора некроза опухоли: живи или дай умереть». Нат Рев Иммунол. 15 (6): 362–74. Дои:10.1038 / nri3834. PMID  26008591. S2CID  1550839.
  13. ^ а б Ма X, Сюй С. (март 2012 г.). «Терапия ингибиторами ФНО при ревматоидном артрите». Биомед. Представитель. 1 (2): 177–184. Дои:10.3892 / br.2012.42. ЧВК  3956207. PMID  24648915.
  14. ^ Фельдманн М., Майни Р.Н. (октябрь 2003 г.). «Премия Ласкера за клинические медицинские исследования. TNF определен как терапевтическая мишень для лечения ревматоидного артрита и других аутоиммунных заболеваний». Nat. Med. 9 (10): 1245–50. Дои:10,1038 / нм939. PMID  14520364. S2CID  52860838.
  15. ^ Анолик Дж. Х., Равикумар Р., Барнард Дж., Оуэн Т., Альмудевар А., Милнер Э. К., Миллер С. Х., Датчер П. О., Хэдли Дж. А., Санс I (январь 2008 г.). «Передовые технологии: терапия противоопухолевым фактором некроза при ревматоидном артрите подавляет В-лимфоциты памяти посредством воздействия на лимфоидные зародышевые центры и сети фолликулярных дендритных клеток». J. Immunol. 180 (2): 688–92. Дои:10.4049 / jimmunol.180.2.688. PMID  18178805. S2CID  45744340.
  16. ^ «Новый взгляд на лекарства, используемые для лечения ревматоидного артрита, от medicineworld.org». medicineworld.org. Получено 16 апреля 2018.
  17. ^ Haslund P, Lee RA, Jemec GB (ноябрь 2009 г.). «Лечение гнойного гидраденита ингибиторами фактора некроза опухоли альфа». Acta Derm. Венереол. 89 (6): 595–600. Дои:10.2340/00015555-0747. PMID  19997689.
  18. ^ «Ассоциация псориаза». psoriasis-association.org.uk. Получено 16 апреля 2018.
  19. ^ «Инфликсимаб и адалимумаб для лечения болезни Крона | 1-руководство | Рекомендации и рекомендации | NICE». www.nice.org.uk. Получено 2016-12-04.
  20. ^ Корнеев, К.В. Атретханы, КН; Друцкая М.С. Гривенников, С.И. Купраш, ДВ; Недоспасов С.А. (январь 2017 г.). «TLR-сигнализация и провоспалительные цитокины как драйверы онкогенеза». Цитокин. 89: 127–135. Дои:10.1016 / j.cyto.2016.01.021. PMID  26854213.
  21. ^ «Предупреждение FDA: блокаторы фактора некроза опухоли (TNF), азатиоприн и / или меркаптопурин: обновленная информация о сообщениях о гепатоспленической Т-клеточной лимфоме у подростков и молодых взрослых». наркотики.com. Получено 16 апреля 2018.
  22. ^ «Предупреждение FDA: блокаторы фактора некроза опухоли альфа (TNFα): изменение метки - предупреждение в штучной упаковке обновлено в отношении риска заражения легионеллой и листерией». наркотики.com. Получено 16 апреля 2018.
  23. ^ Кин Дж., Гершон С., Мудрый Р.П., Мирабил-Левенс Э., Кашница Дж., Швитерман В.Д., Сигель Дж. Н., Браун М.М. (октябрь 2001 г.). «Туберкулез, связанный с инфликсимабом, альфа-нейтрализующим агентом фактора некроза опухоли». N. Engl. J. Med. 345 (15): 1098–104. Дои:10.1056 / NEJMoa011110. PMID  11596589.
  24. ^ «FDA: производители препаратов-блокаторов TNF должны подчеркивать риск грибковых инфекций» (Пресс-релиз). Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). 4 сентября 2008 г.. Получено 2009-11-15.
  25. ^ Tragiannidis A, Kyriakidis I, Zündorf I, Groll AH (октябрь 2016 г.). «Инвазивные грибковые инфекции у педиатрических пациентов, получавших лечение ингибиторами альфа некроза опухоли (TNF-α)». Микозы. 60 (4): 222–229. Дои:10.1111 / myc.12576. PMID  27766695. S2CID  23722641.
  26. ^ «Нейтрализация TNF при РС: результаты рандомизированного, плацебо-контролируемого многоцентрового исследования. Исследовательская группа по рассеянному склерозу Lenercept и группа анализа MS / MRI Университета Британской Колумбии». Неврология. 53 (3): 457–65. 11 августа 1999 г. Дои:10.1212 / WNL.53.3.457. PMID  10449104. S2CID  26126291.
  27. ^ Наполитано, М; Balato, N; Ayala, F; Чирилло, Т; Балато, А (август 2018 г.). «Рассеянный склероз после терапии псориазом противоопухолевым фактором некроза-альфа: первый случай в Италии?». Giornale Italiano di Dermatologia e Venereologia. 153 (4): 567–572. Дои:10.23736 / S0392-0488.17.04992-6. PMID  25692775.
  28. ^ Мансури, B; Хорнер, Мэн; Ментер, А (август 2015 г.). «Использование ингибитора фактора некроза опухоли-α у пациентов с псориазом с родственником первой степени с рассеянным склерозом». Журнал лекарственных средств в дерматологии: JDD. 14 (8): 876–8. PMID  26267733.
  29. ^ L. Gómez Vicente et al. «Рецидив малосимптомной формы рассеянного склероза у пациента, получавшего ниволумаб», Нейро Онкол (2016) 18 (приложение 4): iv25. Дои:10.1093 / neuonc / сейчас 188.085
  30. ^ Höftberger R, Leisser M, Bauer J, Lassmann H (декабрь 2015 г.). «Аутоиммунный энцефалит у людей: насколько точно он отражает рассеянный склероз?». Acta Neuropathologica Communications. 3 (1): 80. Дои:10.1186 / s40478-015-0260-9. ЧВК  4670499. PMID  26637427.
  31. ^ Сина Энгель и др., Начало ППРС после лечения адалимумабом расширяет спектр демиелинизирующих расстройств, связанных с терапией анти-TNF-α, 2 января 2020 г. [1]
  32. ^ Рана Алнассер Алсухни, Зиена Джрик и Ясмин Аборас, 2016. «Адалимумаб индуцированный или спровоцированный РС у пациента с аутоиммунным увеитом: отчет о болезни и обзор литературы». Отчеты о случаях в медицине, Том 2016 (2016), идентификатор статьи 1423131, doi https://dx.doi.org/10.1155/2016/1423131
  33. ^ Марция Анита Люсия Ромео и др., Рассеянный склероз, связанный с пембролизумабом у пациента с немелкоклеточным раком легкого, Журнал неврологии, стр. 1–4, 4 октября 2019 г.
  34. ^ Лассман Ханс (февраль 2010 г.). «Острый диссеминированный энцефаломиелит и рассеянный склероз». Мозг. 133 (2): 317–319. Дои:10.1093 / мозг / awp342. PMID  20129937.
  35. ^ Алисия Калиновска-Лышчарз, Махбуб Ферейдан-Исфахани, Юн Го, «Патологические находки демиелинизации центральной нервной системы, связанные с инфликсимабом», https://doi.org/10.1177/1352458519894710
  36. ^ Уильямс, Изабель; Улиг, Холм Х (7 октября 2020 г.). «Демиелинизация после терапии анти-TNF: кто в опасности?». Журнал болезни Крона и колита. Дои:10.1093 / ecco-jcc / jjaa144.
  37. ^ Сиддики А.М., Цуй Х, Ву Р., Донг В., Чжоу М., Ху М., Симмс Х. Х., Ван П. (июль 2006 г.). «Противовоспалительный эффект куркумина в экспериментальной модели сепсиса опосредован повышающей регуляцией гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом». Реанимационная медицина. 34 (7): 1874–82. Дои:10.1097 / 01.CCM.0000221921.71300.BF. PMID  16715036. S2CID  71135736.
  38. ^ Окунифф П., Сюй Дж., Ху Д., Лю В., Чжан Л., Морроу Дж., Пентланд А., Райан Дж. Л., Дин И. (июль 2006 г.). «Куркумин защищает мышей от острой и хронической кожной токсичности, вызванной радиацией, и снижает экспрессию мРНК воспалительных и фиброгенных цитокинов». Int. J. Radiat. Онкол. Биол. Phys. 65 (3): 890–8. Дои:10.1016 / j.ijrobp.2006.03.025. PMID  16751071.
  39. ^ Гулькубук А., Алтунатмаз К., Сонмез К., Хактанир-Яткин Д., Узун Х., Гурель А., Айдын С. (февраль 2006 г.). «Влияние куркумина на фактор некроза опухоли альфа и интерлейкин-6 в поздней фазе экспериментального острого панкреатита». J Vet Med и Physiol Pathol Clin Med. 53 (1): 49–54. Дои:10.1111 / j.1439-0442.2006.00786.x. PMID  16411910.
  40. ^ Lantz RC, Chen GJ, Solyom AM, Jolad SD, Timmermann BN (июнь 2005 г.). «Влияние экстрактов куркумы на производство медиатора воспаления». Фитомедицина. 12 (6–7): 445–52. Дои:10.1016 / j.phymed.2003.12.011. PMID  16008121.
  41. ^ Mechoulam, R; Петерс, М; Мурильо-Родригес, Э; Ханус, LO (август 2007 г.). «Каннабидиол - Последние достижения». Химия и биоразнообразие. 4 (8): 1678–1692. Дои:10.1002 / cbdv.200790147. ISSN  1612-1880. PMID  17712814.
  42. ^ Raduner S, Majewska A, Chen JZ, Xie XQ, Hamon J, Faller B, Altmann KH, Gertsch J (май 2006 г.). «Алкиламиды эхинацеи представляют собой новый класс каннабиномиметиков. Иммуномодулирующие эффекты, зависимые от рецепторов каннабиноидов 2 типа». J. Biol. Chem. 281 (20): 14192–206. Дои:10.1074 / jbc.M601074200. PMID  16547349. S2CID  1570400.
  43. ^ Вилчек, Дж. (1 июля 2008 г.). «Первая демонстрация роли TNF в патогенезе болезней». Журнал иммунологии. 181 (1): 5–6. Дои:10.4049 / jimmunol.181.1.5. PMID  18566362. S2CID  44529219.
  44. ^ Beutler, B; Милсарк, И. В.; Cerami, AC (1 июля 2008 г.). «Пассивная иммунизация против кахектина / фактора некроза опухоли защищает мышей от летального действия эндотоксина. Science, 1985, 229 (4716): 869-871. Классическая статья». (PDF). Журнал иммунологии. 181 (1): 7–9. PMID  18566363.
  45. ^ Кеффер Дж., Проберт Л., Казларис Х., Георгопулос С., Касларис Э., Киусис Д., Коллиас Г. (декабрь 1991 г.). «Трансгенные мыши, экспрессирующие фактор некроза опухоли человека: прогностическая генетическая модель артрита». EMBO J. 10 (13): 4025–31. Дои:10.1002 / j.1460-2075.1991.tb04978.x. ЧВК  453150. PMID  1721867.
  46. ^ Эллиотт М.Дж., Майни Р.Н., Фельдманн М., Калден Дж. Р., Антони С., Смолен Дж. С., Либ Б., Бридвелд ФК, Макфарлейн Д. Д., Бейл Х. и др. (Октябрь 1994 г.). «Рандомизированное двойное слепое сравнение химерного моноклонального антитела к фактору некроза опухоли альфа (сА2) по сравнению с плацебо при ревматоидном артрите». Ланцет. 344 (8930): 1105–10. Дои:10.1016 / S0140-6736 (94) 90628-9. PMID  7934491. S2CID  22776233.