IFNA2 - IFNA2

IFNA2
Белок IFNA2 PDB 1itf.png
Доступные конструкции
PDBHuman UniProt search: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыIFNA2, IFN-alphaA, IFNA, IFNA2B, INFA2, интерферон, альфа 2, интерферон альфа 2, IFN-альфа-2, leIF A
Внешние идентификаторыOMIM: 147562 ГомолоГен: 86655 Генные карты: IFNA2
Расположение гена (человек)
Хромосома 9 (человек)
Chr.Хромосома 9 (человек)[1]
Хромосома 9 (человек)
Геномное расположение IFNA2
Геномное расположение IFNA2
Группа9п21.3Начните21,384,255 бп[1]
Конец21,385,398 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE IFNA2 211338 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

3440

н / д

Ансамбль

ENSG00000188379

н / д

UniProt

P01563

н / д

RefSeq (мРНК)

NM_000605

н / д

RefSeq (белок)

NP_000596

н / д

Расположение (UCSC)Chr 9: 21.38 - 21.39 Мбн / д
PubMed поиск[2]н / д
Викиданные
Просмотр / редактирование человека

Интерферон альфа-2 это белок что у людей кодируется IFNA2 ген.[3]

Семейство белков

Человек интерферон альфа-2 (IFNα2) является цитокин принадлежат к семейству IFN типа I. IFNα2 - это белок, секретируемый клетки заражен вирус и воздействуя на другие клетки, чтобы ингибировать вирусная инфекция. Первое описание IFN как клеточного агента, влияющего на вирусная репликация был сделан Алик Айзекс и Жан Линденманн в 1957 г. История этой находки была недавно изучена.[4] Существует 3 типа IFN: Интерферон I типа, Интерферон II типа и Интерферон III типа. IFN типа II, также называемый IFNγ, продуцируется специфическими клетками иммунная система. В отличие от IFN типа I и типа III, IFNγ играет лишь скромную роль в прямом ограничении вирусных инфекций. IFN типа I и типа III действуют аналогично. Однако действие IFN типа III, также известных как IFNλ, ограничено: эпителиальные клетки IFN типа I действуют на все клетки организма.

IFN типа I образуют семейство из нескольких белков: у человека существует 13 подтипов α, 1 подтип β, 1 подтип ω и другие менее изученные подтипы (κ и ε).[5] IFNα2 был первым подтипом, охарактеризованным в начале восьмидесятых годов. В результате IFNα2 широко использовался в фундаментальных исследованиях для выяснения биологической активности, структуры и механизма действия IFN типа I. IFNα2 был также первым IFN, произведенным фармацевтической промышленностью для использования в качестве лекарственного средства. Таким образом, IFNα2 является наиболее известным подтипом IFN типа I. Свойства IFNα2 широко разделяются с другими IFN типа I, хотя существуют небольшие различия.

Ген и белок

В ген кодирующий IFNα2, ген IFNA2, сгруппирован со всеми другими генами IFN типа I на хромосома 9 [6] и, как и все гены IFN типа I, он лишен интрон.[7] Открытая рамка считывания (кодирующая последовательность ) кодов IFNA2 для пре-белка 188 аминокислоты с 23 аминокислотами сигнальный пептид позволяя секрецию зрелого белка. Зрелый белок состоит из 165 аминокислот, что на одну меньше, чем других подтипов человеческого IFNα. В вторичная структура IFNα2 состоит из пяти α-спирали: От A до E, от N-концевой к С-концевой конец. Спирали A, B, C и E организованы в виде пучка с длинной петлей между спиралями A и B (петля A-B) и двумя дисульфидные связи которые соединяют спираль E с петлей A-B и спираль C с N-концевым концом.[8][9] Несколько вариантов, или аллельный варианты, были идентифицированы в человеческой популяции.[10] Среди них IFNα2a и IFNα2b более известны под их коммерческим названием, Roferon-A и Интрон А соответственно. Перед кодирующей последовательностью находится промоутер область, которая содержит последовательности, регулирующие транскрипция гена IFNA2 в информационная РНК (мРНК).[11][12] Аминокислотные последовательности IFNα2a и IFNα2b различаются только в положении 23 (лизин в IFNα2a, аргинин в IFNα2b).[13]

Синтез

Когда клетка заражена вирусом, некоторые компоненты вируса, в основном вирусные нуклеиновых кислот, распознаются специализированными клеточными молекулами, такими как RIG-I, MDA5 и немного толл-подобные рецепторы (TLR).[14] Это распознавание вызывает активацию специфического серина. киназы, ферменты, которые активируются фосфорилирование регуляторные факторы IFN (IRF), IRF3 и IRF7. IRF3 и IRF7 сами по себе факторы транскрипции которые перемещаются в ядро ​​и активируют транскрипцию генов IFN типа I и тем самым инициируют процесс, ведущий к секреции IFN инфицированными клетками. «Опасные» сигналы, переносимые вирусами, были первыми описанными индукторами IFN, но теперь известно, что невирусные «опасные» сигналы, такие как некоторые типы мертвых клеток, могут стимулировать синтез IFN типа I.

Механизм действия

Индуцированный IFNα2 секретируется инфицированными клетками и действует как локально, так и системно на клетки, экспрессирующие специфический рецептор клеточной поверхности способен связывать IFN типа I. Рецептор IFN типа I (IFNAR ) состоит из двух субъединиц, IFNAR 1 и IFNAR 2, которые экспрессируются всеми клетками организма. После связывания со своим рецептором,[15] IFN типа I активируют несколько клеточных факторов, которые передают сигнал с поверхности клетки в ядро.[16] Основной сигнальный путь, активируемый IFN типа I, состоит из серии событий:[17]

  • фосфорилирование и активация двух ферментов киназ Janus или семейства JAK, TYK2, который связан с IFNAR1, и JAK1, ассоциированного с IFNAR2;
  • фосфорилирование активированными киназами JAK ключевых факторов транскрипции, а именно STAT1 и STAT2, членов семейства Signal Transducer and Activator of Transcription (STAT белок );
  • фосфорилированные STAT1 и STAT2 связывают IRF9, образуя комплекс, названный «IFN-стимулированный генный фактор 3» (ISGF3). Этот комплекс перемещается в ядре и инициирует транскрипцию генов, стимулированных IFN (ISG).

ISG кодируют белки, которые модулируют клеточные функции. После вирусной инфекции многие ISG приводят к подавлению распространения вируса.[14] Некоторые ISG подавляют репликацию вируса в инфицированных клетках. Другие ISG защищают соседние неинфицированные клетки от заражения, подавляя проникновение вируса. Известно, что несколько сотен ISG активируются IFN типа I. [18] и перечислены в доступной для поиска базе данных с именем интерфером (http://www.interferome.org/ ).

Функция

Широкий спектр ISG объясняет широкий спектр биологической активности IFN типа I.[14][19][20][21][22] Помимо противовирусной активности, IFN типа I также подавляют пролиферацию клеток и регулируют активацию иммунной системы.

IFN типа I обладают мощной противоопухолевой активностью за счет нескольких механизмов, таких как:

IFN типа I могут оказывать пагубное воздействие при вирусных и невирусных инфекциях (бактериальных, паразитарных, грибковых). Частично это связано со способностью IFN типа I поляризовать иммунную систему в сторону определенного типа ответа, чтобы препятствовать вирусным инфекциям.

При неправильной регуляции продукция IFN или передача сигналов, индуцированная IFN, может привести к аутоиммунные заболевания, например системная красная волчанка.[28]

Клиническое значение

При пероральном приеме IFNα2 расщепляется пищеварительные ферменты и больше не активен. Таким образом, IFNα2 в основном вводится инъекция по существу подкожный или внутримышечный. Попадая в кровь, IFNα2 быстро выводится почками. В связи с коротким сроком существования IFNα2 в организме требуется несколько инъекций в неделю. Пегинтерферон альфа-2а и Пегинтерферон альфа-2b (полиэтиленгликоль связанный с IFNα2) представляют собой составы IFNα2 длительного действия, которые позволяют делать одну инъекцию в неделю.

Рекомбинантный IFNα2 (α2a и α2b) продемонстрировал эффективность в лечении пациентов с диагнозом некоторых вирусных инфекций (например, хронических вирусных инфекций). гепатит Б и гепатит С ) или некоторые виды рака (меланома, карцинома почек и различные гематологические злокачественные новообразования ).[29] Тем не менее, пациенты, получающие терапию IFNα2, страдают от побочных эффектов, которые часто требуют уменьшения или даже прекращения лечения.[30] Эти побочные эффекты включают симптомы гриппа, такие как озноб, лихорадку, боль в суставах и мышцах, депрессию с суицидальными идеями и снижение количества клетки крови. Таким образом, IFNα2 постепенно заменяется более переносимыми препаратами, такими как противовирусное средство агенты или таргетные противоопухолевые препараты. Хронический вирусный гепатит С является основным индикация для которого широко используется IFNα2.[29] Тем не менее, появляется все больше свидетельств того, что эндогенные IFN типа I играют роль в индукции иммунного противовирусного ответа и что они могут усиливать противоопухолевую активность химиотерапевтических, радиотерапевтических и некоторых целевых методов лечения.[25][26][27] Следовательно, важной целью в будущем для ученых является модификация IFNα2, чтобы получить активную молекулу для использования в клинике, которая не оказывает побочные эффекты.[31] Неофициальные данные свидетельствуют о том, что интерферон альфа 2b является эффективным противовирусным средством лечения COVID19 http://blog.yalebooks.com/2020/03/12/cubas-contribution-to-combating-covid-19/ >

Заметки

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000188379 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  3. ^ «Энтрез Ген: интерферон IFNA2, альфа 2».
  4. ^ Грессер I (2015). «Об интуиции и открытии интерферона». Фактор роста цитокинов Rev. 26 (2): 99–101. Дои:10.1016 / j.cytogfr.2014.11.006. PMID  25547990.
  5. ^ Pestka S, Krause CD, Walter MR (декабрь 2004 г.). «Интерфероны, интерфероноподобные цитокины и их рецепторы». Иммунол Рев. 202: 8–32. Дои:10.1111 / j.0105-2896.2004.00204.x. PMID  15546383. S2CID  13600136.
  6. ^ Диас М. О., Помыкала Н. М., Боландер С. К., Малтепе Э., Малик К., Браунштейн Б., Олопаде О. И. (август 1994 г.). «Структура кластера генов интерферона I типа человека, определенная из контига клона YAC». Геномика. 22 (3): 540–52. Дои:10.1006 / geno.1994.1427. PMID  8001965.
  7. ^ Ци Зи, Ни П, Секомбс Си Джей, Цзоу Дж (май 2010 г.). «Интрон-содержащие ИФН типа I и типа III сосуществуют у земноводных: опровергая концепцию, что событие ретропозиции привело к возникновению ИФН типа I». J. Immunol. 184 (9): 5038–46. Дои:10.4049 / jimmunol.0903374. PMID  20357248.
  8. ^ Клаус В., Гселл Б., Лабхардт А.М., Випф Б., Сенн Г. (декабрь 1997 г.). «Трехмерная структура высокого разрешения человеческого интерферона альфа-2a, определенная методом гетероядерной ЯМР-спектроскопии в растворе». Дж Мол Биол. 274 (4): 661–75. Дои:10.1006 / jmbi.1997.1396. PMID  9417943.
  9. ^ Радхакришнан Р., Вальтер Л.Дж., Хруза А., Райхерт П., Тротта П.П., Нагабхушан Т.Л., Уолтер М.Р. (декабрь 1996 г.). «Опосредованный цинком димер человеческого интерферона-альфа 2b, обнаруженный с помощью рентгеновской кристаллографии». Структура. 4 (12): 1453–63. Дои:10.1016 / s0969-2126 (96) 00152-9. PMID  8994971.
  10. ^ фон Габайн А., Лундгрен Э., Олссон М., Холмгрен Э., Джозефссон С., Алкан СС (июнь 1990 г.). «Три подварианта человеческого интерферона-альфа 2 раскрывают структурные и функциональные различия». Eur J Biochem. 190 (2): 257–61. Дои:10.1111 / j.1432-1033.1990.tb15570.x. PMID  1694761.
  11. ^ Генин П., Лин Р., Хискотт Дж., Сивас А. (июнь 2009 г.). «Дифференциальная регуляция экспрессии гена интерферона А человека с помощью факторов регуляции интерферона 3 и 7». Mol Cell Biol. 29 (12): 3435–50. Дои:10.1128 / MCB.01805-08. ЧВК  2698742. PMID  19349300.
  12. ^ Хонда К., Янаи Х, Такаока А., Танигучи Т. (ноябрь 2005 г.). «Регулирование индукции IFN типа I: современный взгляд». Инт Иммунол. 17 (11): 1367–78. Дои:10.1093 / intimm / dxh318. PMID  16214811.
  13. ^ Weissmann, Charles (2001), Buckel, Peter (ed.), «Рекомбинантный интерферон - 20-летие», Рекомбинантные белковые препараты, Вехи лекарственной терапии, Birkhäuser, стр. 3–41, Дои:10.1007/978-3-0348-8346-7_1, ISBN  978-3-0348-8346-7
  14. ^ а б c Tomasello E, Pollet E, Vu Manh TP, Uzé G, Dalod M (октябрь 2014 г.). «Использование механистических знаний о полезных и вредных эффектах IFN-I для разработки инновационных методов иммунотерапии, направленных на действие цитокинов на определенные типы клеток». Фронт Иммунол. 5: 526. Дои:10.3389 / fimmu.2014.00526. ЧВК  4214202. PMID  25400632.
  15. ^ Томас С., Морага И., Левин Д., Круцик П.О., Подоплелова Ю., Трехо А., Ли С., Ярден Дж., Флек С.Е., Гленн Дж. С., Нолан Г. П., Пилер Дж., Шрайбер Дж., Гарсия К. К. (август 2011 г.). «Структурная связь между дискриминацией лиганда и активацией рецептора интерферонами типа I». Ячейка. 146 (4): 621–32. Дои:10.1016 / j.cell.2011.06.048. ЧВК  3166218. PMID  21854986.
  16. ^ Platanias LC (май 2005 г.). «Механизмы передачи сигналов, опосредованной интерфероном типа I и типа II». Нат Рев Иммунол. 5 (5): 375–86. Дои:10.1038 / nri1604. PMID  15864272. S2CID  1472195.
  17. ^ Узе Дж., Шрайбер Дж., Пилер Дж., Пеллегрини С. (2007). «Рецептор семейства интерферонов I типа». Curr Top Microbiol Immunol. Актуальные темы микробиологии и иммунологии. 316: 71–95. Дои:10.1007/978-3-540-71329-6_5. ISBN  978-3-540-71328-9. PMID  17969444.
  18. ^ Борден ЕС, Сен Г.К., Узе Г., Сильверман Р.Х., Рансохофф Р.М., Фостер Г.Р., Старк Г.Р. (декабрь 2007 г.). «Интерфероны в возрасте 50 лет: прошлое, настоящее и будущее влияние на биомедицину». Nat Rev Drug Discov. 6 (12): 975–90. Дои:10.1038 / nrd2422. ЧВК  7097588. PMID  18049472.
  19. ^ Гаевский Т.Ф., Корралес Л. (2015). «Новые взгляды на IFN типа I при раке». Фактор роста цитокинов Rev. 26 (2): 175–8. Дои:10.1016 / j.cytogfr.2015.01.001. ЧВК  4387009. PMID  25630967.
  20. ^ Gough DJ, Мессина, Нидерланды, Кларк CJ, Джонстон RW, Леви, DE (февраль 2012 г.). «Конститутивный интерферон I типа модулирует гомеостатический баланс посредством тонической передачи сигналов». Иммунитет. 36 (2): 166–74. Дои:10.1016 / j.immuni.2012.01.011. ЧВК  3294371. PMID  22365663.
  21. ^ Макнаб Ф., Майер-Барбер К., Шер А., Вак А., О'Гарра А. (февраль 2015 г.). «Интерфероны I типа при инфекционных заболеваниях». Нат Рев Иммунол. 15 (2): 87–103. Дои:10.1038 / nri3787. ЧВК  7162685. PMID  25614319.
  22. ^ Trinchieri G (сентябрь 2010 г.). «Интерферон I типа: друг или враг?». J Exp Med. 207 (10): 2053–63. Дои:10.1084 / jem.20101664. ЧВК  2947062. PMID  20837696.
  23. ^ Diamond MS, Kinder M, Matsushita H, Mashayekhi M, Dunn GP, ​​Archambault JM, Lee H, Arthur CD, White JM, Kalinke U, Murphy KM, Schreiber RD (сентябрь 2011 г.). «Интерферон типа I избирательно требуется дендритным клеткам для иммунного отторжения опухолей». J Exp Med. 208 (10): 1989–2003. Дои:10.1084 / jem.20101158. ЧВК  3182061. PMID  21930769.
  24. ^ Fuertes MB, Kacha AK, Kline J, Woo SR, Kranz DM, Murphy KM, Gajewski TF (сентябрь 2011 г.). «Сигналы IFN-хозяина I типа необходимы для противоопухолевых ответов CD8 + Т-клеток через дендритные клетки CD8 {alpha} +». J Exp Med. 208 (10): 2005–16. Дои:10.1084 / jem.20101159. ЧВК  3182064. PMID  21930765.
  25. ^ а б Burnette BC, Liang H, Lee Y, Chlewicki L, Khodarev NN, Weichselbaum RR, Fu YX, Auh SL (апрель 2011 г.). «Эффективность лучевой терапии зависит от индукции интерферон-зависимого врожденного и адаптивного иммунитета». Рак Res. 71 (7): 2488–96. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-10-2820. ЧВК  3070872. PMID  21300764.
  26. ^ а б Stagg J, Loi S, Divisekera U, Ngiow SF, Duret H, Yagita H, Teng MW, Smyth MJ (апрель 2011 г.). «Терапия mAb против ErbB-2 требует интерферонов I и II типов и действует синергетически с терапией mAb против PD-1 или CD137». Proc Natl Acad Sci U S A. 108 (17): 7142–7. Дои:10.1073 / pnas.1016569108. ЧВК  3084100. PMID  21482773.
  27. ^ а б Скьявони Г., Систигу А., Валентини М., Маттей Ф., Сестили П., Спадаро Ф., Санчес М., Лоренци С., Д'Урсо М. Т., Беларделли Ф., Габриэле Л., Пройетти Е., Браччи Л. (февраль 2011 г.). «Циклофосфамид действует синергично с интерферонами I типа за счет системной реактивации дендритных клеток и индукции иммуногенного апоптоза опухоли». Рак Res. 71 (3): 768–78. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-10-2788. PMID  21156650.
  28. ^ Лихтман Э.И., Хельфготт С.М., Кригель М.А. (июнь 2012 г.). «Новые методы лечения системной красной волчанки - акцент на нацеливание на интерферон-альфа». Клин Иммунол. 143 (3): 210–21. Дои:10.1016 / j.clim.2012.03.005. ЧВК  3358492. PMID  22525889.
  29. ^ а б Антонелли Дж., Скагнолари С, Мошелла Ф, Пройетти Э (2015). «Двадцать пять лет лечения интерфероном типа I: критический анализ его терапевтического применения». Фактор роста цитокинов Rev. 26 (2): 121–31. Дои:10.1016 / j.cytogfr.2014.12.006. ЧВК  7108252. PMID  25578520.
  30. ^ Sleijfer S, Bannink M, Van Gool AR, Kruit WH, Stoter G (декабрь 2005 г.). «Побочные эффекты терапии интерфероном-альфа». Pharm World Sci. 27 (6): 423–31. Дои:10.1007 / s11096-005-1319-7. PMID  16341948. S2CID  20976432.
  31. ^ Гарсин Дж., Пол Ф., Штауфенбиль М., Бордат И., Ван дер Хейден Дж., Уилмс С., Картрон Дж., Аппарали Ф., Де Кокер С., Пилер Дж., Тавернье Дж., Узе Дж. (2014). «Высокоэффективное клеточно-специфическое нацеливание цитокиновой активности». Nat Commun. 5: 3016. Дои:10.1038 / ncomms4016. PMID  24398568.

дальнейшее чтение

внешние ссылки

  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt: P01563 (Интерферон альфа-2) в PDBe-KB.