Противовирусный препарат - Antiviral drug

«Антивирус» перенаправляется сюда. Для использования в других целях см. Противовирусный (значения). Для компьютера программного обеспечения, увидеть Антивирус.

Противовирусные препараты являются классом медикамент используется для лечения вирусные инфекции.[1] Большинство антивирусных препаратов имеют специфический вирусы, а противовирусное средство широкого спектра действия эффективен против широкого спектра вирусов.[2] В отличие от большинства антибиотики, противовирусные препараты не разрушают свою цель возбудитель; вместо этого они тормозят его развитие.

Противовирусные препараты - это один класс противомикробные препараты, большая группа, которая также включает антибиотик (также называется антибактериальным), противогрибковый и противопаразитарный наркотики[3] или противовирусные препараты на основе моноклональные антитела.[4] Большинство противовирусных препаратов считаются относительно безвредными для хозяина и поэтому могут использоваться для рассматривать инфекции. Их следует отличать от вирициды, которые не являются лекарствами, а дезактивируют или уничтожают вирусные частицы внутри или вне тела. Натуральные вирициды производятся некоторыми растениями, такими как эвкалипт и австралийские чайные деревья.[5]

Медицинское использование

Большинство доступных сейчас противовирусных препаратов предназначены для лечения ВИЧ, вирусы герпеса, COVID-19, то гепатит Б и C вирусы и грипп А и B вирусы. Исследователи работают над расширением спектра противовирусных препаратов на другие семейства патогенов.

Разработка безопасных и эффективных противовирусных препаратов затруднена, потому что вирусы используют клетки хозяина для размножения. Это затрудняет поиск мишеней для лекарства, которые могли бы взаимодействовать с вирусом, не нанося при этом вреда клеткам организма-хозяина. Более того, основная трудность в разработке вакцин и противовирусных препаратов связана с вирусной изменчивостью.

Появление противовирусных препаратов является результатом значительного расширения знаний о генетической и молекулярной функции организмов, что позволило исследователям-биомедицинам понять структуру и функции вирусов, основные достижения в методах поиска новых лекарств и давление, оказываемое на медицину. профессия по борьбе с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), причиной синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД ).

Первые экспериментальные противовирусные препараты были разработаны в 1960-х годах, в основном для борьбы с вирусы герпеса, и были найдены с использованием традиционных методом проб и ошибок методы открытия лекарств. Исследователи вырастили культуры клеток и заразили их целевым вирусом. Затем они вводили в культуры химические вещества, которые, по их мнению, могли ингибировать вирусную активность, и наблюдали, повысился или снизился уровень вируса в культурах. Химические вещества, которые, казалось, имели эффект, были выбраны для более тщательного изучения.

Это была очень трудоемкая процедура, и из-за отсутствия хороших знаний о том, как работает целевой вирус, она была неэффективной для обнаружения эффективных антивирусных препаратов, у которых было мало побочные эффекты. Только в 80-е годы, когда полный генетические последовательности вирусов, начали ли исследователи изучать в деталях, как вирусы работают, и какие именно химические вещества необходимы, чтобы помешать их репродуктивному циклу.

Дизайн противовирусных препаратов

Антивирусное нацеливание

Общая идея, лежащая в основе разработки современных противовирусных препаратов, состоит в том, чтобы идентифицировать вирусные белки или части белков, которые можно отключить. Эти «мишени», как правило, должны быть как можно более непохожими на какие-либо белки или части белков у людей, чтобы снизить вероятность побочных эффектов. Мишени также должны быть общими для многих штаммов вируса или даже для разных видов вируса в одном семействе, поэтому одно лекарство будет иметь широкую эффективность. Например, исследователь может нацелить критический фермент, синтезируемый вирусом, но не пациентом, который является общим для всех штаммов, и посмотреть, что можно сделать, чтобы помешать его работе.

После того, как мишени определены, можно выбрать лекарственные препараты-кандидаты либо из уже известных лекарств, обладающих соответствующими эффектами, либо путем фактического создания кандидата на молекулярном уровне с системы автоматизированного проектирования программа.

Целевые белки могут быть изготовлены в лаборатории для тестирования с использованием возможных вариантов лечения. вставка гена который синтезирует целевой белок в бактерии или другие виды клеток. Затем клетки культивируют для массового производства белка, который затем можно подвергнуть воздействию различных вариантов лечения и оценить с помощью технологий «быстрого скрининга».

Подходы по стадиям жизненного цикла вирусов

Вирусы состоит из геном а иногда несколько ферменты хранится в капсуле из белок (называется капсид ), а иногда покрывается липид слой (иногда называемый «конвертом»). Вирусы не могут воспроизводиться сами по себе, а вместо этого размножаются, порабощая клетку-хозяин, чтобы производить свои копии, таким образом производя следующее поколение.

Исследователи, работающие над такими "рациональный дизайн лекарств «Стратегии разработки противовирусных препаратов пытались атаковать вирусы на каждом этапе их жизненного цикла. Было обнаружено, что некоторые виды грибов содержат несколько противовирусных химических веществ с аналогичным синергетическим действием.[6]Соединения, выделенные из плодовых тел и фильтратов различных грибов, обладают широким спектром противовирусной активности, но до успешного производства и доступности таких соединений, как передовые противовирусные препараты, еще далеко.[7] Жизненные циклы вирусов различаются по своим точным деталям в зависимости от типа вируса, но все они имеют общую закономерность:

  1. Присоединение к клетке-хозяину.
  2. Высвобождение вирусных генов и, возможно, ферментов в хозяйскую клетку.
  3. Репликация вирусных компонентов с использованием аппарата клетки-хозяина.
  4. Сборка вирусных компонентов в полные вирусные частицы.
  5. Выпуск вирусных частиц для заражения новых клеток-хозяев.

Перед входом в камеру

Одна противовирусная стратегия состоит в том, чтобы помешать способности вируса проникать в клетку-мишень. Для этого вирус должен пройти последовательность шагов, начиная со связывания с определенным "рецептор «молекула на поверхности клетки-хозяина и заканчивается вирусом,« снимающим оболочку »внутри клетки и высвобождающим ее содержимое. Вирусы, имеющие липидную оболочку, также должны сливать свою оболочку с клеткой-мишенью или с везикулой, которая транспортирует их в клетку. клетку, прежде чем они смогут распаковать.

Этот этап репликации вируса можно подавить двумя способами:

  1. Использование агентов, которые имитируют вирус-ассоциированный белок (VAP) и связываются с клеточными рецепторами. Это может включать VAP антиидиотипический антитела, натуральный лиганды рецепторных и антирецепторных антител.[требуется разъяснение ]
  2. Использование агентов, имитирующих клеточный рецептор и связывающихся с VAP. Это включает в себя анти-VAP антитела, рецепторные антиидиотипические антитела, чужеродные рецепторы и синтетические имитаторы рецепторов.

Эта стратегия создания лекарств может быть очень дорогостоящей, и, поскольку процесс создания антиидиотипических антител отчасти является методом проб и ошибок, он может быть относительно медленным, пока не будет произведена адекватная молекула.

Ингибитор входа

Очень ранняя стадия вирусной инфекции - это вирусное проникновение, когда вирус прикрепляется к клетке-хозяину и проникает в нее. Для борьбы с ВИЧ разрабатывается ряд препаратов, «ингибирующих проникновение» или «блокирующих проникновение». ВИЧ наиболее сильно нацелен на лейкоциты иммунной системы, известные как «хелперные Т-клетки», и идентифицирует эти клетки-мишени с помощью рецепторов на поверхности Т-клеток, обозначенных «CD4 " и "CCR5 ". Попытки помешать связыванию ВИЧ с рецептором CD4 не смогли остановить ВИЧ от заражения хелперных Т-клеток, но исследования продолжаются, пытаясь помешать связыванию ВИЧ с рецептором CCR5 в надежде, что это будет более эффективно.

ВИЧ заражает клетку путем слияния с клеточной мембраной, для чего требуются два разных клеточных молекулярных участника, CD4 и хемокиновый рецептор (различающийся в зависимости от типа клетки). Подходы к блокированию этого слияния вируса и клетки показали некоторые перспективы в предотвращении проникновения вируса в клетку. По крайней мере, один из этих ингибиторов входа - биомиметический пептид, называемый Энфувиртид, или торговая марка Fuzeon - получила одобрение FDA и используется в течение некоторого времени. Потенциально одно из преимуществ использования эффективного агента, блокирующего проникновение или ингибирующего проникновение, заключается в том, что он потенциально может не только предотвратить распространение вируса внутри инфицированного человека, но и его распространение от инфицированного к неинфицированному человеку.

Одно из возможных преимуществ терапевтического подхода, заключающегося в блокировании проникновения вируса (в отличие от доминирующего в настоящее время подхода ингибирования вирусных ферментов), заключается в том, что вирусу может оказаться труднее развить устойчивость к этой терапии, чем вирусу, чтобы мутировать или развивать свои ферментативные свойства. протоколы.

Ингибитор непокрытия

Также были исследованы ингибиторы отслаивания.[8][9]

Амантадин и римантадин были введены для борьбы с гриппом. Эти агенты действуют на проникновение и снятие покрытия.[10]

Pleconaril работает против риновирусы, что вызывает простуда, блокируя карман на поверхности вируса, который контролирует процесс снятия покрытия. Этот карман похож на большинство штаммов риновирусов и энтеровирусы, который может вызвать диарею, менингит, конъюнктивит, и энцефалит.

Некоторые ученые утверждают, что вакцина против риновирусов, основной причины простуды, достижима. Вакцины, которые объединяют одновременно десятки разновидностей риновирусов, эффективны в стимулировании противовирусных антител у мышей и обезьян, сообщают исследователи в Nature Communications в 2016 году.

Риновирусы - самая частая причина простуды; другие вирусы, такие как респираторно-синцитиальный вирус, вирус парагриппа и аденовирусы тоже может их вызвать. Риновирусы также обостряют приступы астмы. Хотя риновирусы бывают разных видов, они не дрейфуют в той же степени, что и вирусы гриппа. Смесь из 50 типов инактивированных риновирусов должна в некоторой степени стимулировать нейтрализующие антитела против них всех.

Во время вирусного синтеза

Второй подход заключается в нацеливании на процессы, которые синтезируют компоненты вируса после того, как вирус вторгается в клетку.

Обратная транскрипция

Один из способов сделать это - разработать нуклеотид или нуклеозид аналоги, которые выглядят как строительные блоки РНК или ДНК, но дезактивируют ферменты, синтезирующие РНК или ДНК, после включения аналога. Этот подход чаще ассоциируется с подавлением обратная транскриптаза (РНК в ДНК), чем с «нормальной» транскриптазой (ДНК в РНК).

Первый успешный антивирус, ацикловир, является аналогом нуклеозида и эффективен против герпесвирусных инфекций. Первый противовирусный препарат, одобренный для лечения ВИЧ, зидовудин (AZT), также является аналогом нуклеозида.

Более глубокие знания о действии обратной транскриптазы привели к созданию более эффективных аналогов нуклеозидов для лечения ВИЧ-инфекций. Один из этих препаратов, ламивудин, был одобрен для лечения гепатита B, который использует обратную транскриптазу как часть процесса репликации. Исследователи пошли дальше и разработали ингибиторы, которые не похожи на нуклеозиды, но все же могут блокировать обратную транскриптазу.

Еще одна цель, рассматриваемая для противовирусных препаратов против ВИЧ, включает: РНКаза H - компонент обратной транскриптазы, который расщепляет синтезированную ДНК от исходной вирусной РНК.

Интеграза

Другая цель - интегрировать, которые интегрируют синтезированную ДНК в геном клетки-хозяина.

Транскрипция

Как только вирусный геном начинает работать в клетке-хозяине, он генерирует информационная РНК (мРНК) молекулы, которые направляют синтез вирусных белков. Производство мРНК инициируется белками, известными как факторы транскрипции. В настоящее время разрабатываются несколько противовирусных препаратов, которые блокируют прикрепление факторов транскрипции к вирусной ДНК.

Перевод / антисмысловой

Геномика не только помогла найти мишени для многих противовирусных препаратов, но и заложила основу для совершенно нового типа лекарств, основанных на «антисмысловых» молекулах. Это сегменты ДНК или РНК, которые созданы как молекула, комплементарная критическим участкам вирусных геномов, и связывание этих антисмысловых сегментов с этими целевыми участками блокирует работу этих геномов. Фосфоротиоатный антисмысловой препарат под названием Fomivirsen был представлен, используется для лечения оппортунистических инфекций глаз у больных СПИДом, вызванных цитомегаловирус, и другие антисмысловые противовирусные препараты находятся в разработке. Антисмысловой структурный тип, который оказался особенно ценным в исследованиях, - это морфолино антисмысловой.

Олиго морфолино использовались для экспериментального подавления многих типов вирусов:

Перевод / рибозимы

Еще один антивирусный метод, вдохновленный геномикой, - это набор препаратов на основе рибозимы, которые представляют собой ферменты, которые будут разрезать вирусную РНК или ДНК в выбранных сайтах. В своем естественном ходе рибозимы используются как часть производственной последовательности вируса, но эти синтетические рибозимы предназначены для разрезания РНК и ДНК на участках, которые их выведут из строя.

Рибозимный противовирусный препарат для борьбы с гепатит С было предложено,[16] и рибозимные противовирусные препараты разрабатываются для борьбы с ВИЧ.[17] Интересным вариантом этой идеи является использование генетически модифицированных клеток, которые могут производить рибозимы, адаптированные к индивидуальным потребностям. Это часть более широких усилий по созданию генетически модифицированных клеток, которые можно вводить хозяину для атаки на патогены, генерируя специализированные белки, которые блокируют репликацию вируса на различных этапах жизненного цикла вируса.

Обработка белков и нацеливание

Также возможно вмешательство в посттрансляционные модификации или нацеливание вирусных белков в клетке.[18]

Ингибиторы протеазы

Некоторые вирусы содержат фермент, известный как протеаза который рассекает вирусные белковые цепи, чтобы они могли быть собраны в их окончательную конфигурацию. ВИЧ включает протеазу, поэтому были проведены обширные исследования, чтобы обнаружить:ингибиторы протеазы «атаковать ВИЧ на этом этапе его жизненного цикла.[19] Ингибиторы протеазы стали доступны в 1990-х годах и доказали свою эффективность, хотя могут иметь необычные побочные эффекты, например, вызывать накопление жира в необычных местах.[20] В настоящее время разрабатываются улучшенные ингибиторы протеазы.

Ингибиторы протеазы также встречаются в природе. Ингибитор протеазы был выделен из Шиитаке гриб (Lentinus edodes).[21] Присутствие этого может объяснить отмеченную противовирусную активность гриба шиитаке. in vitro.[22]

Нацеливание на длинную спираль дцРНК

Большинство вирусов долго дцРНК спирали во время транскрипции и репликации. Напротив, незараженные млекопитающее клетки обычно продуцируют спирали дцРНК менее 24 пар оснований во время транскрипции. ДРАКО (двухцепочечная РНК активирован каспаза олигомеризатор) - группа экспериментальных противовирусных препаратов, первоначально разработанных в Массачусетский Институт Технологий. В культуре клеток сообщалось, что DRACO обладает широким спектром эффективности против многих инфекционных вирусов, включая флавивирус денге, Амапари и Такарибе аренавирус, Гуама буньявирус, Грипп H1N1 и риновирус, а также было установлено, что он эффективен против гриппа in vivo у мышей-отъемышей. Сообщалось, что он вызывает быстрое апоптоз избирательно в инфицированных вирусом клетках млекопитающих, оставляя неинфицированные клетки целыми.[23] ДРАКО влияет на гибель клеток через один из последних этапов пути апоптоза, в котором комплексы, содержащие внутриклеточные сигнальные молекулы апоптоза, одновременно связывают несколько Procaspases. Прокаспазы трансактивируются посредством расщепления, активируют дополнительные каспазы в каскаде и расщепляют различные клеточные белки, тем самым убивая клетку.

Сборка

Рифампицин действует на этапе сборки.[24]

Фаза выпуска

Заключительным этапом жизненного цикла вируса является высвобождение завершенных вирусов из клетки-хозяина, и этот этап также стал целью разработчиков антивирусных препаратов. Названы два препарата занамивир (Реленца) и осельтамивир (Тамифлю), которые недавно были введены для лечения гриппа, предотвращают высвобождение вирусных частиц, блокируя молекулу, названную нейраминидаза который обнаруживается на поверхности вирусов гриппа, а также, кажется, постоянен для широкого спектра штаммов гриппа.

Стимуляция иммунной системы

Вторая категория тактики борьбы с вирусами заключается не в непосредственной атаке вирусов, а в том, чтобы побудить иммунную систему организма атаковать их. Некоторые противовирусные препараты такого типа не нацелены на конкретный патоген, а вместо этого стимулируют иммунную систему к атаке ряда патогенов.

Одним из самых известных препаратов этого класса являются интерфероны, которые подавляют вирусный синтез в инфицированных клетках.[25] Одна форма человеческого интерферона, называемая «интерферон альфа», хорошо известна как часть стандартного лечения гепатита B и C,[26] и другие интерфероны также исследуются для лечения различных заболеваний.

Более конкретный подход - синтезировать антитела, белковые молекулы, которые могут связываться с патогеном и помечать его для атаки другими элементами иммунной системы. Как только исследователи идентифицируют конкретную цель на патогене, они могут синтезировать количество идентичных «моноклональных» антител, чтобы связать эту цель. Сейчас продается моноклональный препарат, помогающий бороться респираторно-синцитиальный вирус у младенцев,[27] и антитела, очищенные от инфицированных людей, также используются для лечения гепатита B.[28]

Устойчивость к противовирусным препаратам

Устойчивость к противовирусным препаратам можно определить по пониженной восприимчивости к лекарственному средству, вызванной изменениями вирусных генотипов. В случае устойчивости к противовирусным препаратам эффективность лекарств против целевого вируса либо снижена, либо отсутствует.[29] Проблема неизбежно остается основным препятствием для противовирусной терапии, поскольку она превратилась почти во все специфические и эффективные. противомикробные препараты, включая противовирусные средства.[30]

В Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) включительно рекомендует всем в возрасте шести месяцев и старше проходить ежегодную вакцинацию, чтобы защитить их от грипп А вирусы (H1N1) и (H3N2) и до двух грипп B вирусы (в зависимости от вакцинации).[29] Комплексная защита начинается с обеспечения своевременности и полноты вакцинации. Однако вакцины являются профилактическими и обычно не используются после того, как пациент инфицирован вирусом. Кроме того, доступность этих вакцин может быть ограничена по финансовым или географическим причинам, которые могут снизить эффективность коллективного иммунитета, что делает необходимость эффективных противовирусных препаратов.[29]

Три одобренных FDA противовирусных препарата против гриппа на основе нейраминидазы, доступных в США и рекомендованных CDC, включают: осельтамивир (Тамифлю), занамивир (Реленца) и перамивир (Рапиваб).[29] Устойчивость к противовирусным препаратам гриппа часто возникает в результате изменений нейраминидазы и белков гемагглютинина на поверхности вируса. В настоящее время ингибиторы нейраминидазы (NAI) являются наиболее часто назначаемыми противовирусными препаратами, поскольку они эффективны против гриппа A и B. Однако известно, что устойчивость к противовирусным препаратам развивается, если мутации в белках нейраминидазы препятствуют связыванию NAI.[31] Это было замечено в мутации H257Y, ответственной за осельтамивир устойчивость к штамму H1N1 в 2009 г.[29] Неспособность ингибиторов NA связываться с вирусом позволила этому штамму вируса с мутацией устойчивости распространиться в результате естественного отбора. Кроме того, исследование, опубликованное в 2009 г. Природа Биотехнологии подчеркнули настоятельную необходимость увеличения осельтамивир (Тамифлю) запасы дополнительных противовирусных препаратов, включая занамивир (Реленца). Этот вывод был основан на оценке эффективности этих препаратов, предполагающей, что нейраминидаза (NA) «свиного гриппа» H1N1 2009 приобрела мутацию устойчивости к тамифлю (His274Tyr), которая в настоящее время широко распространена в штаммах сезонного H1N1.[32]

Происхождение противовирусной устойчивости

Генетический состав вирусов постоянно меняется, что может привести к тому, что вирус станет устойчивым к доступным в настоящее время методам лечения.[33] Вирусы могут стать устойчивыми за счет спонтанных или периодических механизмов на протяжении всего курса противовирусного лечения.[29] Пациенты с ослабленным иммунитетом чаще, чем пациенты с иммунодефицитом, госпитализированы с пневмония подвергаются наибольшему риску развития устойчивости к осельтамивиру во время лечения.[29] После контакта с кем-то еще с гриппом те, кто получал осельтамивир для «постконтактной профилактики», также подвергаются более высокому риску резистентности.[34]

Механизмы развития противовирусной устойчивости зависят от типа рассматриваемого вируса. РНК-вирусы, такие как гепатит С и грипп A, имеют высокий процент ошибок во время репликации генома, поскольку РНК-полимеразы не обладают активностью корректора.[35] РНК-вирусы также имеют небольшой размер генома, обычно менее 30 т.п.н., что позволяет им поддерживать высокую частоту мутаций.[36] ДНК-вирусы, такие как ВПЧ и герпесвирус, захватывают механизмы репликации клеток-хозяев, что дает им возможность корректировать данные во время репликации. Поэтому ДНК-вирусы менее подвержены ошибкам, обычно менее разнообразны и развиваются медленнее, чем РНК-вирусы.[35] В обоих случаях вероятность мутаций увеличивается из-за скорости, с которой вирусы воспроизводятся, что дает больше возможностей для возникновения мутаций в последовательных репликациях. Миллиарды вирусов образуются каждый день в ходе инфекции, и каждая репликация дает еще один шанс мутациям, кодирующим возникновение устойчивости.[37]

В организме одновременно может присутствовать несколько штаммов одного вируса, и некоторые из этих штаммов могут содержать мутации, вызывающие устойчивость к противовирусным препаратам.[30] Этот эффект, названный квазивидовая модель, приводит к огромным вариациям в любом конкретном образце вируса и дает возможность естественному отбору отдавать предпочтение вирусным штаммам с наивысшей пригодностью каждый раз, когда вирус распространяется новому хозяину.[38] Также рекомбинация, объединение двух разных вирусных вариантов и перегруппировка замена вирусных генных сегментов вирусами в одной и той же клетке играет роль в устойчивости, особенно при гриппе.[36]

Сообщалось о противовирусной устойчивости к противовирусным препаратам от герпеса, ВИЧ, гепатита B и C и гриппа, но устойчивость к противовирусным препаратам возможна для всех вирусов.[30] Механизмы устойчивости к противовирусным препаратам различаются в зависимости от типа вируса.

Обнаружение противовирусной устойчивости

CDC проводит национальный и международный надзор для определения эффективности противовирусных препаратов от гриппа, одобренных FDA.[29] Должностные лица общественного здравоохранения используют эту информацию для выработки текущих рекомендаций по использованию противовирусных препаратов от гриппа. КТО далее рекомендует углубленные эпидемиологические исследования для контроля потенциальной передачи резистентного вируса и предотвращения дальнейшего прогрессирования.[39] По мере совершенствования новых методов лечения и выявления устойчивости к противовирусным препаратам может развиваться разработка стратегий борьбы с неизбежным возникновением устойчивости к противовирусным препаратам.[40]

Варианты лечения противовирусных резистентных патогенов

Если вирус не полностью уничтожен во время режима антивирусных препаратов, лечение создает узкое место в вирусной популяции, которая выбирает устойчивость, и есть шанс, что устойчивый штамм может повторно заселить хозяина.[41] Следовательно, механизмы лечения вирусов должны учитывать отбор устойчивых вирусов.

Наиболее часто используемым методом лечения резистентных вирусов является комбинированная терапия, при которой в одной схеме лечения используются несколько противовирусных препаратов. Считается, что это снижает вероятность того, что одна мутация может вызвать устойчивость к противовирусным препаратам, поскольку противовирусные препараты в коктейле нацелены на разные стадии жизненного цикла вируса.[42] Это часто используется в отношении ретровирусов, таких как ВИЧ, но ряд исследований продемонстрировал его эффективность и против гриппа А.[43] Перед началом лечения вирусы также можно проверить на устойчивость к лекарствам. Это сводит к минимуму воздействие ненужных противовирусных препаратов и гарантирует использование эффективных лекарств. Это может улучшить исходы для пациентов и может помочь обнаружить новые мутации устойчивости во время рутинного сканирования известных мутантов.[41] Однако в настоящее время это не применяется в лечебных учреждениях.

Прививки

Основная статья: Вакцинация

Хотя большинство противовирусных препаратов лечат вирусную инфекцию, вакцина являются первой линией упреждающей защиты от патогенов. Вакцинация включает введение (то есть путем инъекции) небольшого количества обычно инактивированных или ослабленных антигенный материал для стимулирования индивидуального иммунная система. Иммунная система реагирует развитием белые кровяные клетки специально для борьбы с введенным патогеном, в результате чего адаптивный иммунитет.[44] Вакцинация в популяции приводит к коллективный иммунитет и значительно улучшилось здоровье населения при значительном сокращении вирусных инфекций и болезней.[45]

Политика вакцинации

Основная статья: Политика вакцинации § США

Политика вакцинации в США состоит из государственных и частных требований к вакцинации. Например, в государственных школах учащиеся должны пройти вакцинацию (так называемый «график вакцинации») от вирусов и бактерий, таких как дифтерия, коклюш, и столбняк (DTaP), корь, свинка, краснуха (MMR), ветряная оспа (ветрянка), гепатит Б, ротавирус, полиомиелит, и больше. Частные учреждения могут потребовать ежегодную вакцинацию против гриппа. В Центр по контролю и профилактике заболеваний По оценкам, плановая иммунизация новорожденных предотвращает около 42 000 смертей и 20 миллионов случаев заболеваний ежегодно, что позволяет сэкономить около 13,6 миллиардов долларов.[46]

Противоречие вакцинации

Основная статья: График вакцинации § США

Несмотря на их успехи, в Соединенных Штатах существует множество стигматизации вокруг вакцин, из-за которой люди не проходят полную вакцинацию. Эти «пробелы» в вакцинации приводят к ненужному заражению, смерти и расходам.[47] Есть две основные причины неполной вакцинации:

  1. Вакцины, как и другие виды лечения, могут вызвать осложнения у некоторых людей (аллергические реакции ). Вакцины не вызывают аутизм по заявлению национальных агентств здравоохранения, например США. Центры по контролю и профилактике заболеваний,[48] Соединенные штаты Институт медицины,[49] и Великобритания Национальный центр здоровья[50]
  2. Низкий уровень заболеваний, предупреждаемых с помощью вакцин, в результате коллективного иммунитета также делает вакцины ненужными и оставляет многих невакцинированными.[51][52]

Хотя Американская академия педиатрии поддерживает всеобщую иммунизацию,[53] они отмечают, что врачи должны уважать отказ родителей вакцинировать своих детей после достаточных советов и при условии, что ребенок не подвергается значительному риску заражения. Родители также могут ссылаться на религиозные причины, чтобы избежать обязательной вакцинации в государственных школах, но это снижает коллективный иммунитет и увеличивает риск вирусной инфекции.[45]

Ограничения вакцин

Вакцина повышает иммунную систему организма, чтобы лучше атаковать вирусы на стадии «полной частицы» вне клеток организма. Они традиционно состоят из ослабленной (живое ослабленное) или инактивированной (убитой) версии вируса. Эти вакцины могут, в очень редких случаях, нанести вред хозяину, непреднамеренно заразив его полностью вирусом.[нужна цитата ]. Недавно были разработаны «субъединичные» вакцины, которые состоят исключительно из белков-мишеней патогена. Они стимулируют иммунная система не причинив серьезного вреда хозяину[нужна цитата ]. В любом случае, когда настоящий патоген атакует субъекта, иммунная система быстро реагирует на него и блокирует его.

Вакцины очень эффективны в отношении стабильных вирусов, но имеют ограниченное применение при лечении уже инфицированного пациента. Их также сложно успешно развернуть против быстро мутирующих вирусов, таких как грипп (вакцина для которой обновляется каждый год) и ВИЧ. В этих случаях особенно полезны противовирусные препараты.

Антиретровирусная терапия как профилактика ВИЧ

После Исследование HPTN 052 и ПАРТНЕР исследования, есть убедительные доказательства того, что антиретровирусные препараты подавляют передачу, когда вирус ВИЧ у человека, живущего с ВИЧ, не обнаруживается в течение 6 месяцев или дольше.

Публичная политика

Использование и распространение

Рекомендации относительно вирусных диагнозов и лечения часто меняются и ограничивают качество медицинской помощи.[54] Даже когда врачи диагностируют грипп у пожилых пациентов, использование противовирусного лечения может быть низким.[55] Знания провайдера противовирусной терапии могут улучшить уход за пациентами, особенно в гериатрической медицине. Кроме того, в местные отделы здравоохранения (LHD) с доступом к противовирусным препаратам, рекомендации могут быть нечеткими, что приводит к задержкам в лечении.[56] При использовании срочной терапии задержки могут привести к отсутствию лечения. В целом, национальные руководящие принципы, касающиеся инфекционного контроля и лечения, стандартизируют уход и повышают безопасность медицинских работников и пациентов. Руководства, например, предоставленные Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) во время Пандемия гриппа 2009 г. вызвано Вирус H1N1, рекомендуют, среди прочего, схемы противовирусного лечения, алгоритмы клинической оценки для координации помощи и противовирусные химиопрофилактика рекомендации для лиц, подвергшихся воздействию.[57] Роли фармацевтов и аптек также расширились, чтобы удовлетворить потребности населения во время чрезвычайных ситуаций в области общественного здравоохранения.[58]

Накопление запасов

Основная статья: Стратегический национальный запас

Готовность общественного здравоохранения к чрезвычайным ситуациям Инициативы управляются CDC через Управление готовности и реагирования в области общественного здравоохранения.[59] Фонды направлены на поддержку сообществ в подготовке к чрезвычайным ситуациям в области общественного здравоохранения, включая: пандемический грипп. Также под управлением CDC, Стратегический национальный запас (SNS) состоит из оптовых партий лекарств и материалов для использования в таких чрезвычайных ситуациях.[60] Запасы противовирусных препаратов подготовиться к нехватке противовирусных препаратов в случае чрезвычайных ситуаций в области общественного здравоохранения. Во время пандемии H1N1 в 2009–2010 годах руководящие принципы использования социальных сетей местными департаментами здравоохранения были нечеткими, что выявило пробелы в планировании противовирусной терапии.[56] Например, в местных отделах здравоохранения, которые получали противовирусные препараты от социальных сетей, не было прозрачных инструкций по использованию этих препаратов. Этот пробел затруднял создание планов и правил их использования и доступности в будущем, что приводило к задержкам в лечении.

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ "Medmicro Глава 52". Архивировано из оригинал 18 августа 2000 г.. Получено 21 февраля 2009.
  2. ^ Россиньоль JF (2014). «Нитазоксанид: первое в своем классе противовирусное средство широкого спектра действия». Противовирусный Res. 110: 94–103. Дои:10.1016 / j.antiviral.2014.07.014. ЧВК  7113776. PMID  25108173. Первоначально разработанный и коммерциализированный как противопротозойное средство, нитазоксанид позже был идентифицирован как первый в своем классе противовирусный препарат широкого спектра действия и был перепрофилирован для лечения гриппа. ... С химической точки зрения нитазоксанид - это основа для нового класса лекарств, называемых тиазолидами. Эти низкомолекулярные препараты нацелены на регулируемые хозяином процессы, участвующие в репликации вируса. ... Новая лекарственная форма нитазоксанида в настоящее время проходит глобальную фазу 3 клинических исследований для лечения гриппа. Нитазоксанид подавляет широкий спектр вирусов гриппа A и B, включая грипп A (pH1N1) и птичий A (H7N9), а также вирусы, устойчивые к ингибиторам нейраминидазы. ... Нитазоксанид также подавляет репликацию широкого спектра других РНК и ДНК-вирусов, включая респираторно-синцитиальный вирус, парагрипп, ротавирус, норовирус, гепатит B, гепатит C, денге, желтую лихорадку, вирус японского энцефалита и вирус иммунодефицита человека в клетках. анализы культуры. Клинические испытания показали потенциальную роль тиазолидов в лечении ротавирусного и норовирусного гастроэнтерита, хронического гепатита B и хронического гепатита C. Текущие и будущие клинические разработки сосредоточены на вирусных респираторных инфекциях, вирусном гастроэнтерите и возникающих инфекциях, таких как лихорадка денге.
  3. ^ Рик Дэниэлс; Лесли Х. Николл. «Фармакология - сестринское дело». Современное медико-хирургическое сестринское дело. Cengage Learning, 2011. стр. 397.
  4. ^ Кисунг Ко, Йорам Текоа, Полин М. Радд, Дэвид Дж. Харви, Рэймонд А. Двек, Сергей Спицин, Кэтлин А. Хэнлон, Чарльз Рупрехт, Бернхард Дицшольд, Максим Головкин и Хилари Копровски (2003). «Функция и гликозилирование противовирусных моноклональных антител растительного происхождения». PNAS. 100 (13): 8013–18. Bibcode:2003ПНАС..100.8013К. Дои:10.1073 / pnas.0832472100. ЧВК  164704. PMID  12799460.CS1 maint: использует параметр авторов (ссылка на сайт)
  5. ^ Schnitzler, P; Schön, K; Райхлинг, Дж (2001). «Противовирусная активность масла австралийского чайного дерева и масла эвкалипта против вируса простого герпеса в культуре клеток». Die Pharmazie. 56 (4): 343–47. PMID  11338678.
  6. ^ Линдеквист, Ульрике; Niedermeyer, Timo H.J .; Юлих, Вольф-Дитер (2005). «Фармакологический потенциал грибов». Доказательная дополнительная и альтернативная медицина. 2 (3): 285–99. Дои:10.1093 / ecam / neh107. ЧВК  1193547. PMID  16136207.
  7. ^ Прадип, Прабин; Манджу, Видья; Ахсан, Мохаммад Фераз (2019), Агравал, Динеш Чандра; Дханасекаран, Мураликришнан (ред.), «Противовирусная активность грибных компонентов», Лекарственные грибы: последние достижения в исследованиях и разработках, Springer Singapore, стр. 275–97, Дои:10.1007/978-981-13-6382-5_10, ISBN  9789811363825
  8. ^ Епископ NE (1998). «Изучение потенциальных ингибиторов распаковки вируса гепатита А». Интервирология. 41 (6): 261–71. Дои:10.1159/000024948. PMID  10325536. S2CID  21222121.
  9. ^ Алмела М.Дж., Гонсалес М.Э., Карраско Л. (май 1991 г.). «Ингибиторы выделения полиовируса эффективно блокируют раннюю проницаемость мембраны, вызванную вирусными частицами». Дж. Вирол. 65 (5): 2572–77. Дои:10.1128 / JVI.65.5.2572-2577.1991. ЧВК  240614. PMID  1850030.
  10. ^ Берингер, Пол; Трой, Дэвид А .; Ремингтон, Джозеф П. (2006). Ремингтон, наука и практика фармации. Хагерствон, доктор медицины: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 1419. ISBN  978-0-7817-4673-1.
  11. ^ Штейн Д.А., Скиллинг Д.Э., Иверсен П.Л., Смит А.В. (2001). «Ингибирование везивирусных инфекций в культуре ткани млекопитающих с антисмысловыми морфолиноолигомерами». Разработка антисмысловых нуклеиновых кислот. 11 (5): 317–25. Дои:10.1089/108729001753231696. PMID  11763348.
  12. ^ Deas, T. S .; Binduga-Gajewska, I .; Тилгнер, М .; Ren, P .; Stein, D. A .; Moulton, H.M .; Iversen, P.L .; Kauffman, E.B .; Kramer, L.D .; Ши, П. -Я. (2005). «Ингибирование флавивирусных инфекций антисмысловыми олигомерами, специфически подавляющими трансляцию вирусов и репликацию РНК». Журнал вирусологии. 79 (8): 4599–4609. Дои:10.1128 / JVI.79.8.4599-4609.2005. ЧВК  1069577. PMID  15795246.
  13. ^ Kinney, R.M .; Huang, C.Y.-H .; Rose, B.C .; Kroeker, A.D .; Dreher, T. W .; Iversen, P.L .; Штейн, Д. А. (2005). «Ингибирование серотипов 1-4 вируса денге в культурах клеток Vero с морфолиноолигомерами». Дж. Вирол. 79 (8): 5116–28. Дои:10.1128 / JVI.79.8.5116-5128.2005. ЧВК  1069583. PMID  15795296.
  14. ^ McCaffrey AP, Meuse L, Karimi M, Contag CH, Kay MA (2003). «Мощный и специфический антисмысловой ингибитор морфолино трансляции гепатита С у мышей». Гепатология. 38 (2): 503–08. Дои:10.1053 / jhep.2003.50330. PMID  12883495. S2CID  1612244.
  15. ^ Neuman, B.W .; Stein, D. A .; Kroeker, A.D .; Паулино, А.Д .; Moulton, H.M .; Iversen, P.L .; Бухмайер, М. Дж. (Июнь 2004 г.). «Антисмысловые морфолино-олигомеры, направленные против 5 'конца генома, ингибируют пролиферацию и рост коронавируса †». Дж. Вирол. 78 (11): 5891–99. Дои:10.1128 / JVI.78.11.5891-5899.2004. ЧВК  415795. PMID  15140987.
  16. ^ Рю KJ, Ли SW (2003). «Определение наиболее доступных для рибозимов сайтов на внутреннем сайте входа рибосомы вируса гепатита С». J. Biochem. Мол. Биол. 36 (6): 538–44. Дои:10.5483 / BMBRep.2003.36.6.538. PMID  14659071.
  17. ^ Бай Дж, Росси Дж, Аккина Р. (март 2001 г.). «Мультивалентные рибозимы против CCR для генной терапии ВИЧ типа 1 на основе стволовых клеток». AIDS Res. Гм. Ретровирусы. 17 (5): 385–99. Дои:10.1089/088922201750102427. PMID  11282007.
  18. ^ Аларкон Б., Гонсалес М.Э., Карраско Л. (1988). «Мегаломицин С, макролидный антибиотик, который блокирует гликозилирование белков и проявляет противовирусную активность». FEBS Lett. 231 (1): 207–11. Дои:10.1016/0014-5793(88)80732-4. PMID  2834223. S2CID  43114821.
  19. ^ Андерсон Дж, Шиффер С., Ли С.К., Суонстрем Р. (2009). «Ингибиторы вирусных протеаз». Антивирусные стратегии. Handb Exp Pharmacol. Справочник по экспериментальной фармакологии. 189. С. 85–110. Дои:10.1007/978-3-540-79086-0_4. ISBN  978-3-540-79085-3. ЧВК  7120715. PMID  19048198.
  20. ^ Flint, O.P .; Noor, M. A .; Hruz, P.W .; Hylemon, P. B .; Ярашеский, К .; Котлер, Д. П .; Паркер, Р. А .; Белламин, А. (2009). «Роль ингибиторов протеазы в патогенезе ВИЧ-ассоциированной липодистрофии: клеточные механизмы и клинические последствия». Токсикол Патол. 37 (1): 65–77. Дои:10.1177/0192623308327119. ЧВК  3170409. PMID  19171928.
  21. ^ Одани С., Томинага К., Конду С. (1999). «Ингибирующие свойства и первичная структура нового ингибитора сериновой протеиназы из плодового тела базидиомицета Lentinus edodes». Европейский журнал биохимии. 262 (3): 915–23. Дои:10.1046 / j.1432-1327.1999.00463.x. PMID  10411656.
  22. ^ Сузуки Х, Окубо А, Ямадзаки С., Сузуки К., Мицуя Х, Тода С. (1989). «Ингибирование инфекционности и цитопатического действия вируса иммунодефицита человека водорастворимым лигнином в экстракте культуральной среды мицелия Lentinus edodes (LEM)». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 160 (1): 367–73. Дои:10.1016 / 0006-291X (89) 91665-3. PMID  2469420.
  23. ^ Райдер TH, Zook CE, Boettcher TL, Wick ST, Pancoast JS, Zusman BD (2011). «Противовирусные препараты широкого спектра действия». PLOS ONE. 6 (7): e22572. Bibcode:2011PLoSO ... 622572R. Дои:10.1371 / journal.pone.0022572. ЧВК  3144912. PMID  21818340.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  24. ^ Содейк Б., Гриффитс Г., Эрикссон М., Мосс Б., Домс Р. В. (1994). «Сборка вируса осповакцины: эффекты рифампицина на внутриклеточное распределение вирусного белка p65». Дж. Вирол. 68 (2): 1103–14. Дои:10.1128 / JVI.68.2.1103-1114.1994. ЧВК  236549. PMID  8289340.
  25. ^ Самуэль CE (октябрь 2001 г.). «Противовирусное действие интерферонов». Clin. Microbiol. Rev. 14 (4): 778–809. Дои:10.1128 / CMR.14.4.778-809.2001. ЧВК  89003. PMID  11585785.
  26. ^ Бурра П. (2009). "Гепатит С". Семин. Печень Dis. 29 (1): 53–65. Дои:10.1055 / с-0029-1192055. PMID  19235659.
  27. ^ Nokes JD, Cane PA (декабрь 2008 г.). «Новые стратегии борьбы с респираторно-синцитиальной вирусной инфекцией». Curr. Мнение. Заразить. Дис. 21 (6): 639–43. Дои:10.1097 / QCO.0b013e3283184245. PMID  18978532. S2CID  3065481.
  28. ^ Акай С., Карасу З. (ноябрь 2008 г.). «Иммуноглобулин гепатита B и трансплантация печени, связанной с HBV». Мнение эксперта Biol Ther (Представлена ​​рукопись). 8 (11): 1815–22. Дои:10.1517/14712598.8.11.1815. PMID  18847315. S2CID  71595650.
  29. ^ а б c d е ж г час "Устойчивость к противовирусным препаратам гриппа | Сезонный грипп (грипп) | CDC". www.cdc.gov. 25 октября 2018.
  30. ^ а б c Пиллэй, Д; Замбон, М. (1998). «Устойчивость к противовирусным препаратам». BMJ. 317 (7159): 660–62. Дои:10.1136 / bmj.317.7159.660. ЧВК  1113839. PMID  9728000.
  31. ^ Мосс, Рональд; Дэйви, Ричард; Стейгбигель, Рой; Фанг, Фанг (июнь 2010 г.). «Ориентация на пандемический грипп: учебник по противовирусным препаратам от гриппа и лекарственной устойчивости». Журнал антимикробной химиотерапии. 65 (6): 1086–93. Дои:10.1093 / jac / dkq100. PMID  20375034. Получено 30 октября 2018.
  32. ^ Саундарараджан, V; Тхаракараман, К; Раман, R; Рагурам, S; Шрайвер, Z; Сасисекхаран, V; Сасисекхаран, Р. (июнь 2009 г.). «Экстраполяция из последовательности - вирус гриппа свиней H1N1 2009». Природа Биотехнологии. 27 (6): 510–13. Дои:10.1038 / nbt0609-510. PMID  19513050. S2CID  22710439.
  33. ^ Nijhuis, M; ван Маарсевен, Нью-Мексико; Баучер, Калифорния (2009). Устойчивость к противовирусным препаратам и влияние на способность репликации вирусов: эволюция вирусов под давлением противовирусных препаратов происходит в три фазы. Справочник по экспериментальной фармакологии. 189. С. 299–320. Дои:10.1007/978-3-540-79086-0_11. ISBN  978-3-540-79085-3. PMID  19048205.
  34. ^ «ВОЗ | Использование противовирусных препаратов и риск лекарственной устойчивости». www.who.int.
  35. ^ а б Лодиш, H; Берк, А; Зипурский, С (2000). Молекулярная клеточная биология: вирусы - структура, функции и использование. Нью-Йорк, Нью-Йорк: В. Х. Фриман и компания. Получено 1 декабря 2018.
  36. ^ а б Раканиелло, Винсент. «Ошибочные способы синтеза РНК». Блог вирусологии. Получено 1 декабря 2018.
  37. ^ Thebaud, G; Chadeouf, J; Морелли, М; Макколи, Дж; Хейдон, Д. (2010). «Взаимосвязь между частотой мутаций и стратегией репликации в вирусах с одноцепочечной РНК с положительным смыслом». Proc. Биол. Наука. 277 (1682): 809–17. Дои:10.1098 / rspb.2009.1247. ЧВК  2842737. PMID  19906671.
  38. ^ «Вирусы - это модели для понимания разнообразия». Природная микробиология. 3 (4): 389. 2018. Дои:10.1038 / s41564-018-0145-3. PMID  29588540.
  39. ^ Hayden, FG; де Йонг, Мэриленд (1 января 2011 г.). «Новые угрозы устойчивости к противовирусным препаратам гриппа». Журнал инфекционных болезней. 203 (1): 6–10. Дои:10.1093 / infdis / jiq012. ЧВК  3086431. PMID  21148489.
  40. ^ Кимберлин, DW; Уитли, Р.Дж. (март 1996 г.). «Противовирусная резистентность: механизмы, клиническое значение и будущие последствия». Журнал антимикробной химиотерапии. 37 (3): 403–21. Дои:10.1093 / jac / 37.3.403. PMID  9182098.
  41. ^ а б Ирвин, К; Renzette, N; Ковалик, Т; Дженсен, Дж (2016). «Устойчивость к противовирусным препаратам как адаптивный процесс». Эволюция вирусов. 2 (1): vew014. Дои:10.1093 / ve / vew014. ЧВК  5499642. PMID  28694997.
  42. ^ Москона, А (2009). «Глобальная передача гриппа, устойчивого к осельтамивиру». Медицинский журнал Новой Англии. 360 (10): 953–56. Дои:10.1056 / NEJMp0900648. PMID  19258250. S2CID  205104988.
  43. ^ Страсфельд, L; Чжоу, S (2010). «Устойчивость к противовирусным препаратам: механизмы и клинические последствия». Клиники инфекционных болезней Северной Америки. 24 (2): 413–37. Дои:10.1016 / j.idc.2010.01.001. ЧВК  2871161. PMID  20466277.
  44. ^ «Понимание того, как работают вакцины» (PDF). Центры по контролю и профилактике заболеваний США. Получено 20 октября 2016.
  45. ^ а б Heymann, D. L .; Эйлуорд, Р. Б. (2006). Массовая вакцинация: когда и почему. Актуальные темы микробиологии и иммунологии. 304. С. 1–16. Дои:10.1007/3-540-36583-4_1. ISBN  978-3-540-29382-8. PMID  16989261.
  46. ^ Seither, R .; Масалович, С .; Knighton, C.L .; Mellerson, J .; Синглтон, Дж. А .; Гребы, С. М .; Центры по профилактике заболеваний (CDC) (2014). «Охват вакцинацией детей в детском саду - США, 2013–14 учебный год». MMWR. 63 (41): 913–920. ЧВК  4584748. PMID  25321068.
  47. ^ Омер, SB; Лосось, DA; Оренштейн, Вашингтон; де Харт, член парламента; Холзи, Н. (май 2009 г.). «Отказ от вакцины, обязательная иммунизация и риски заболеваний, предупреждаемых с помощью вакцин». Медицинский журнал Новой Англии. 360 (19): 1981–88. Дои:10.1056 / NEJMsa0806477. PMID  19420367.
  48. ^ «Вакцины не вызывают аутизм». Центры по контролю и профилактике заболеваний. 23 ноября 2015 г.. Получено 20 октября 2016.
  49. ^ Комитет по обзору безопасности иммунизации (2004 г.). Обзор безопасности иммунизации: вакцины и аутизм. Издательство национальных академий. ISBN  0-309-09237-X.
  50. ^ «Вакцина MMR». Национальный центр здоровья. Получено 20 октября 2016.
  51. ^ Hendriksz T, Malouf PH, Sarmiento S, Foy JE. «Преодоление пациентом барьеров для иммунизации». AOA Health Watch. 2013: 9–14.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  52. ^ «Препятствия и стратегии для улучшения вакцинации против гриппа среди медицинского персонала». Центры по контролю и профилактике заболеваний. 7 сентября 2016 г.. Получено 17 сентября 2016.
  53. ^ Дикема Д.С. (2005). «Реагирование на отказ родителей от вакцинации детей». Педиатрия. 115 (5): 1428–31. Дои:10.1542 / педс.2005-0316. PMID  15867060.
  54. ^ Кунин, Марина; Энгельхард, Дэн; Томас, Шейн; Ашворт, Марк; Питерман, Леон (15 октября 2015 г.). «Проблемы реагирования на пандемию в первичной медицинской помощи в период до вакцинации: качественное исследование». Израильский журнал исследований политики здравоохранения. 4 (1): 32. Дои:10.1186 / s13584-015-0028-5. ЧВК  4606524. PMID  26473026.
  55. ^ Линдегрен, Мэри Луиза; Гриффин, Мари Р .; Уильямс, Джон В .; Эдвардс, Кэтрин М .; Чжу, Ювэй; Митчел, Эд; Фрай, Алисия М .; Шаффнер, Уильям; Талбот, Х. Кейпп; Пирц, Кшиштоф (25 марта 2015 г.). «Противовирусное лечение пожилых людей, госпитализированных с гриппом, 2006–2012 гг.». PLOS ONE. 10 (3): e0121952. Bibcode:2015PLoSO..1021952L. Дои:10.1371 / journal.pone.0121952. ЧВК  4373943. PMID  25807314.
  56. ^ а б NACCHO (декабрь 2010 г.). Использование и распространение противовирусных препаратов в общественном здравоохранении: отчет о совещании аналитического центра NACCHO (PDF) (Отчет). Архивировано из оригинал (PDF) 22 октября 2016 г.. Получено 21 октября 2016.
  57. ^ Центры по контролю и профилактике заболеваний. «Грипп H1N1».
  58. ^ Ходж, Дж. Г .; Оренштейн, Д Г. «Распространение и распространение антивирусных препаратов. Обзор юридических и политических вопросов». Ассоциация государственных и территориальных чиновников здравоохранения (ASTHO).
  59. ^ «Финансирование и руководство для государственных и местных департаментов здравоохранения». Центры по контролю и профилактике заболеваний. Получено 21 октября 2016.
  60. ^ «Стратегический национальный запас (СНС)». Центры по контролю и профилактике заболеваний. Получено 21 октября 2016.
  61. ^ Фрейе Кэтрин А., Мирвольд Камерон, Бем Хлоя К., Лин Аарон Э., Велч Николь Л., Картер Эмбер, Метски Хайден С., Ло Синтия Ю., Абудайе Омар О., Гутенберг Джонатан С., Йозвиак Натан Л. , Чжан Фэн, Сабети Пардис С. (2019). «Программируемое ингибирование и обнаружение РНК-вирусов с использованием Cas13». Молекулярная клетка. 76 (5): 826–837.e11. Дои:10.1016 / j.molcel.2019.09.013. ЧВК  7422627. PMID  31607545.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)