Видарабин - Vidarabine

Видарабин
Vidarabine.svg
Клинические данные
AHFS /Drugs.comПодробная информация для потребителей Micromedex
Код УВД
Фармакокинетический данные
Связывание с белками24-38%
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
NIAID ChemDB
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.024.449 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC10ЧАС13N5О4
Молярная масса267.245 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверятьY (что это?)  (проверить)

Видарабин или 9-β-D-арабинофуранозиладенин (ara-A) является противовирусный препарат который активен против простой герпес и вирусы ветряной оспы.

Открытие

В 1950-х годах два нуклеозиды были изолированы от Карибского моря губка Тетия крипта: спонготимидин и спонгуридин; который содержал D-арабиноза скорее, чем D-рибоза. Эти соединения привели к синтезу нового поколения, аналога нуклеозидов с модифицированным сахаром видарабина и родственного соединения. цитарабин. В 2004 году это были единственные морские соединения, которые применялись в клинической практике.[1]

Впервые препарат был синтезирован в 1960 г. в г. Бернард Рэндалл Бейкер лаборатория в Стэнфордский исследовательский институт (теперь SRI International).[2]

Препарат изначально задумывался как противораковое средство.[2] Противовирусная активность видарабина была впервые описана M. Privat de Garilhe и J. De Rudder в 1964 году.[3] Это был первый аналог нуклеозида. противовирусное средство вводился системно и был первым препаратом, лицензированным для лечения систематических вирус герпеса инфекция у человека.[4] Это было Университет Алабамы в Бирмингеме исследователь и врач Ричард Дж. Уитли в 1976 году, когда впервые была продемонстрирована клиническая эффективность видарабина, и видарабин был использован для лечения многих вирусных заболеваний.[3]

Видарабин является аналогом аденозина с заменой D-рибозы на D-арабинозу. Как видно из рисунка 1.1, это стереоизомер аденозина. период полураспада 60 минут, а его растворимость составляет 0,05%, и он способен пересекать гематоэнцефалический барьер (BBB) ​​при превращении в его активный метаболит.[5]

Способ действия

Механизм действия vidarabine.gif

Механизм действия видарабина

Видарабин действует, препятствуя синтезу вирусной ДНК.[6] Он является аналогом нуклеозида и, следовательно, должен быть фосфорилирован, чтобы быть активным. Это трехэтапный процесс, в котором видарабин последовательно фосфорилируется киназами до трифосфат-ара-АТФ. Это активная форма видарабина, которая одновременно является ингибитором и субстратом вирусной ДНК-полимеразы.[7]При использовании в качестве субстрата для вирусной ДНК-полимеразы ара-АТФ конкурентно ингибирует дАТФ, что приводит к образованию «дефектной» ДНК. Именно здесь ара-АТФ включается в цепь ДНК, заменяя многие из аденозиновых оснований. Это приводит к предотвращению синтеза ДНК, поскольку фосфодиэфирные мосты больше не могут быть построены, что дестабилизирует цепь. Видарабинтрифосфат (ара-АТФ) также ингибирует полиаденилирование РНК; предотвращение полиаденилирования, необходимого для ВИЧ-1 и других ретровирусов; и S-аденозилгомоцистеингидролаза, предотвращающая реакции трансметилирования. В отличие от видарабина, дифосфорилированный видарабин (ара-АДФ) также обладает ингибирующим действием. Другие аналоги нуклеозидов необходимо трифосфорировать для получения какого-либо противовирусного эффекта, но ара-АДФ ингибирует фермент рибонуклеотидредуктазу. Это предотвращает восстановление нуклеотиддифосфатов, вызывая снижение вирусной репликации.[7]

Режим сопротивления

Видарабин более токсичен и менее метаболически стабилен, чем многие другие современные противовирусные препараты, такие как ацикловир и ганцикловир. Штаммы вирусов, устойчивые к видарабину, показывают изменения в ДНК-полимераза. Это склонно к дезаминирование аденозиндезаминазой в инозин.[8] Этот метаболит по-прежнему обладает противовирусной активностью, но в 10 раз менее эффективен, чем видарабин.[9] 60% видарабина выводится почка выводится как 9-β-D-арабинофуранозилгипоксантин в моча. Также может произойти некоторое разрушение пуринового кольца с образованием мочевой кислоты. Структурные модификации видарабина оказались частично эффективными при блокировании дезаминирования, например, замена амина метоксигруппой (ara-M). Это дает примерно в 10 раз большую селективность против Вирус ветряной оспы чем ара-А, однако аналог видарабина неактивен против других вирусов из-за того, что он не может фосфорилироваться.[9]Также было опробовано использование ингибитора аденозиндезаминазы для увеличения периода полувыведения видарабина, и такие препараты, как dCF и EHNA, применялись с небольшим успехом.

Синтез, приготовление и выделение

Химический синтез Видарабина был впервые осуществлен в 1960 г. в рамках исследований по разработке потенциальных противораковых агентов Б. Р. Бейкером и соавт.[10] основан на уникальных биологических свойствах 1-β-D-арабинофуранозилурацила (ara-U).[11] Более конкретно, некоторые из его важных реакций включают обработку 2'-дезоксирибонуклеозидфосфорилазой, метилтрансферазой или нуклеозидфосфорилазой, с получением соответствующего 5'-фосфата, не вызывающего метилирования в его 5-положении или разрыва гликозильной связи, напротив. к 5-фтор-2'-дезоксиуридину,[12] соответственно. Эта более ранняя работа дала импульс дальнейшим синтетическим исследованиям нуклеозидов с β-D-арабинофуранозилом, включая Видарабин,[13] и выделение видарабина из культурального бульона Streptomyces antibioticus.[14]

В дополнение к потенциальным противораковым свойствам в 1965 году была продемонстрирована противовирусная активность Видарабина.[15] Особого упоминания заслуживает взаимодействие эффективных химических и ферментативных реакций, т.е. переэтерификация от этиленкарбоната до уридина, сопровождающаяся спонтанным внутримолекулярным отщеплением диоксида углерода с образованием 2,2'-O-ангидро-1-β-D-арабинофуранозилурацила (ангидро- ара-У);[16] и кислотный гидролиз ангидро-ара-U с образованием ара-U; и последующее ферментативное трансгликозилирование сахарной части ara-U в положение 9 аденина с идеальным сохранением β-конфигурации.[17] и следующие документы. В конце концов, в 1984 году эти новаторские синтезы привели к первому коммерческому синтезу Видарабина в Японии под торговым названием «Арасена-А». Позднее было также сообщено об ферментативном подходе, дублирующем ту же концепцию.[18]Кроме того, замена аденина на 2-фтораденин в ферментативной реакции трансгликозилирования из ara-U в положение 9 аденина привело к эффективному синтезу 2-фтор-9-β-D-арабинофуранозиладенина (флударабина).[19]

Селективность

Видарабин менее подвержен развитию штаммов, устойчивых к лекарственным средствам, чем другие противовирусные препараты, такие как ПИН, и успешно используется для лечения устойчивых к ПИН штаммов вирусов. Период полувыведения активного метаболита трифосфата (ара-АТФ) в три раза больше в инфицированных ВПГ клетках по сравнению с неинфицированными клетками,[9] однако механизм селективности неизвестен.

Клинические показания

Видарабин - противовирусный препарат, активный против вирусов герпеса, поксвирусов, рабдовирусов, гепаднавирусов и некоторых других РНК опухолевые вирусы. 3% -ная офтальмологическая мазь Вира-А используется при лечении острого кератоконъюнктивита и рецидивирующего поверхностного кератита, вызванного ВПГ-1 и ВПГ-2.[20] Видарабин также используется для лечения опоясывающего герпеса при СПИД пациенты, уменьшая образование поражений и продолжительность выделения вируса. Многие из предыдущих применений видарабина были заменены на ацикловир, из-за госпитализации, необходимой для внутривенного введения, и ацикловир имеет более высокую селективность, более низкую ингибирующую концентрацию и более высокую эффективность. Токсические побочные эффекты редки, но сообщалось о высоких концентрациях видарабина, таких как тошнота, рвота, лейкопения и тромбоцитопения у пациентов, получающих высокие внутривенные дозы ежедневно.

использованная литература

  1. ^ Kijjoa, A .; Савангвонг, П. Лекарства и косметика из моря. Мар. Наркотики. 2004, 2, 73-82.
  2. ^ а б Снидер, Уолтер (2005). Открытие лекарств: история. Нью-Йорк: Вили. п. 258. ISBN  0-471-89979-8.
  3. ^ а б Филд, Х. Дж .; Де Клерк, Э. Противовирусные препараты - краткая история их открытия и разработки. Микробиология сегодня. 2004, 31, 58-61.
  4. ^ Уайт, О.Д .; Феннер, Ф. Дж. Медицинская вирусология. 3-е изд.
  5. ^ Уотерсон, А. П. Последние достижения клинической вирусологии (2).
  6. ^ Руководство Merck. 17-е изд. Глава 154, с.1127-1128.
  7. ^ а б McGuigan, C. Противовирусная химиотерапия - Университет Кардиффа, Аптека 3-го года Заметки к лекциям.
  8. ^ Whitley, R.J .; Tucker, B.C .; Kinkel, A. W .; Barton, N.H .; Pass, R. F .; Whelchel, J.D .; Cobbs, C.G .; Diethelm, A.G .; Бьюкенен, Р. А. Фармакология, переносимость и противовирусная активность монофосфата видарабина у людей.
  9. ^ а б c Медицинская химия Бюргерса и открытие лекарств. 6-е изд.
  10. ^ Lee, W. W .; Benitez, A. Goodman, L .; Бейкер, Б. Р. Потенциальные противораковые агенты. XL. Синтез β-аномера 9- (D-арабинофуранозил) аденина, J. ​​Am. Chem. Soc. 1960, 82, 2648–2649.
  11. ^ Pizer, L. I .; Cohen, S. S. Abstr. 136-е собрание, Am. Chem. Soc., 1959, с. 9-С.
  12. ^ Душинский, Р .; Pleven, E .; Malvica, J. Heidelberger, C. Abstr. 132-е собрание, Am. Chem. Soc., 1957, с. 19-С.
  13. ^ Glaudemans, C.P.J .; Флетчер-младший, Х. Г. Синтезы с частично бензилированными сахарами. II. Простой путь к «циснуклеозиду» 9-β-D-арабинофуранозиладенину (спонгоаденозину), J. Org. Chem., 1963, 28, 3004–3006; Reist, E. J .; Гудман, Л. Синтез 9-β-D-арабинофуранозилгуанина, Биохимия, 1964, 3, 15–18; Ikehara, M .; Огисо, Ю. Исследования нуклеозидов и нуклеотидов. LIV. Пуриновые циклонуклеозиды - 19. Дальнейшие исследования расщепления 8,2'-O-ангидро связи. Новый синтез 9-β-D-арабинофуранозиладенина, Tetrahedron, 1972, 28, 3695–3704; Ранганатан, Р. Новый пуриновый нуклеозидный синтез 9-β-D-арабинофуранозиладенина, Tetrahedron Lett., 1975, 1185 - 1188; Sowa, T .; Цунода, К. Новый синтез ангидронуклеозидов с помощью 2 ', 3'-O-сульфината пуриновых нуклеозидов в качестве промежуточных соединений, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1975, 48, 3243–3245; Чаттопадхьяя. J .; Риз, К. Б. Реакция 8,2'-O-циклоаденозина с гидразином и аминами. Удобное получение 9-β-D-арабинофуранозиладенина, J. ​​Chem. Soc., Chem. Commun., 1977, 414–415; Ishido, Y .; Sakairi, N .; Окадзаки, К .; Наказаки, Н. Частичная защита производных углеводов. Часть 4. Региоселективное 2'-O-деацилирование полностью ацилированных рибонуклеозидов пурина и пиримидина ацетатом гидроксиаминия, J. Chem. Soc., Perk. Пер. 1, 1980, 563–573.
  14. ^ Нет данных об изобретателе, Ферментация 9- (β-D-арабинофуранозил) аденина, Brit. (1969) GB 1159290 1969–0723.
  15. ^ De Rudder, J .; Privat de Garlhe, M. Ингибирующий эффект некоторых нуклеозидов на рост различных человеческих вирусов в культуре тканей, антимикробных агентов и химиотерапии, 1965, 5, 578 - 584; Миллер, Ф. А .; Диксон, Г. Дж .; Ehrlich, J .; Sloan, B. J. McLean, Jr., I. W. Противовирусная активность 9-β-D-арабинофуранозиладенина. I. Исследования клеточных культур, там же, 1968, 8, 136–147.
  16. ^ Komura, H .; Ёшино, Т .; Ишидо Ю. Простой способ получения циклических карбонатов полигидроксисоединений переэтерификацией этиленкарбонатом, Бюлл. Chem. Soc. Jpn., 1973, 46, 550–553.
  17. ^ Utagawa, T .; Morisawa, H .; Miyoshi, T .; Yoshinaga, F .; Ямазаки, А .; Мицусги, К. Новый и простой метод получения аденина арабинозида реакциями бактериального трансгликозилирования, FEBS Lett., 1980, 109, 261-263; Yokozeki, K .; Yamanaka, F .; Utagawa, T .; Takinami, K .; Хиросе, Ю.,; Tanaka, A .; Sonomoto, K .; Фукуи, С. Производство аденина арабинозида заключенными в гель клетками Enterobacter aerogenes в системе водно-органического сорастворителя, Eur. J. Microbiol. Biotechnol. 1982, 14, 225 - 231; Utagawa, T .; Morisawa, H .; Yamanaka, F .; Ямазаки, А .; Mitsugi, K .; Хиросе, Ю. Ферментативный синтез нуклеозидных антибиотиков. Часть 1. Микробный синтез аденина арабинозида, Agric. Биол. Chem., 1985, 49, 1053–1058,
  18. ^ Рошевская, Л. А .; Barai, V. N .; Зинченко, А. И .; Квасюк, Э. И .; Михайлопуло, Л. А. Препаративный синтез противовирусного нуклеозида 9-β-D-арабинофуранозиладенина с использованием бактериальных клеток, Antibiot. Med. Биотехнология, 1986, 31, 174–178.
  19. ^ Caprioli, G; Colombo, P .; Фарина, П .; Петриччиани, Л. Способ получения флударабин фосфата из 2-флуроаденина, EP 1464708 A1, 6 октября 2004 г.
  20. ^ Информация о наркотиках в Интернете - https://www.drugs.com/MMX/Vidarabine.html