ПРО 140 - PRO 140

Леронлимаб
Моноклональные антитела
ТипЦелое антитело
ИсточникГуманизированный
ЦельCCR5
Клинические данные
Код УВД
  • никто
Легальное положение
Легальное положение
  • следственный
Идентификаторы
ChemSpider
  • никто
NIAID ChemDB
  (проверять)

Леронлимаб (Pro 140) - это очеловеченный моноклональное антитело направлен против CCR5 рецептор найден на Т-лимфоциты человека иммунная система. Он исследуется как потенциальная терапия при лечении Короновирусная болезнь 2019,[1][2] тройной негативный рак груди,[3] и ВИЧ-инфекция.[4] Соединенные Штаты Управление по контролю за продуктами и лекарствами обозначил PRO 140 для ускоренное утверждение.[5] В феврале 2008 года препарат перешел в Фазу 2. клинические испытания а в 2015 году началось исследование фазы 3.[6][7]В феврале 2018 г. Cytodyn Inc сообщили, что основная конечная точка была достигнута в испытании основной комбинированной терапии PRO 140 при ВИЧ-инфекции.[8] В 2020 году CytoDyn подала ускоренную заявку на получение лицензии на биологический препарат для лечения CCR5-тропной инфекции ВИЧ-1.[9] В августе 2020 года CytoDyn подал разрешение на экстренное использование для лечения COVID-19 легкой и средней степени тяжести.[10]

Разработка

PRO 140 разрабатывается Cytodyn Inc. В мае 2007 г. результаты первой фазы клиническое испытание препарата продемонстрировал «сильную, быструю, длительную, дозозависимую, высоко значимую противовирусную активность» для PRO 140. Участники в группе с наибольшей дозировкой получали 5 миллиграммов на килограмм и показали среднее снижение вирусной нагрузки на -1,83 бревно10. В среднем снижение более -1 бревно10 на миллилитр поддерживались в течение двух-трех недель только после однократной дозы препарата.[11] Наибольшее снижение индивидуальной РНК ВИЧ составляло -2,5 log.10 среди пациентов, получавших дозы 2 и 5 мг / кг.[12]

В феврале 2018 года Cytodyn Inc. сообщила, что первичная конечная точка была достигнута в испытании основной комбинированной терапии PRO 140 при ВИЧ-инфекции и будет продолжаться еще 24 недели (конец августа 2018 года) с еженедельными подкожными инъекциями PRO 140 и оптимизированной АРТ.[13] В отчете сообщается, что однократная подкожная инъекция PRO 140 на 350 мг привела к снижению вирусной нагрузки РНК ВИЧ-1 более чем на 0,5log или 68% в течение одной недели по сравнению с теми, кто получал плацебо. Были представлены результаты первичной конечной точки эффективности в ASM Микробе 2018. В стержневом испытании Leronlimab в сочетании со стандартными антиретровирусными терапиями у пациентов с ВИЧ-инфицированным опытом лечения, 81% пациенты, завершивших испытанием достигается подавление вирусной нагрузки ВИЧ <50 сП / мл. Недавно одобренные препараты для этой группы населения варьируются от 43% через 24 недели до 45% через 48 недель при подавлении вирусной нагрузки <50 сП / мл. В марте 2019 года CytoDyn подала в FDA США первую часть BLA для леронлимаба (PRO140) в качестве комбинированной терапии с ВААРТ при ВИЧ. В декабре 2019 года компания подтвердила планы завершить BLA в январе 2020 года с возможным одобрением FDA во 2 квартале 2020 года. CytoDyn также проводит исследовательское исследование монотерапии леронлимабом (PRO140) от ВИЧ. В случае успеха, самостоятельное введение леронлимаба раз в неделю будет означать смену парадигмы в лечении ВИЧ.[14][15]

CytoDyn в настоящее время также изучает возможность использования Leronlimab (PRO140) при лечении различных солидных опухолей. 18 февраля 2019 года CytoDyn объявила о начале 8 доклинических исследований меланома, панкреатический, грудь, предстательная железа, двоеточие, легкое, печень, и рак желудка. 23 ноября 2018 года CytoDyn получил одобрение FDA на представление IND и разрешил начать клинические испытания фазы 1b / 2 для метастатического поражения. тройной отрицательный рак груди (mTNBC) пациенты. В мае 2019 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) предоставило Leronlimab (PRO 140) ускоренную процедуру для использования в сочетании с карбоплатин для лечения пациентов с CCR5-положительными mTNBC. В июле 2019 года CytoDyn объявила о дозировании первого пациента с mTNBC в условиях сострадания. Одновременно проводится фаза 1b / 2 исследования для пациентов с mTNBC, не получавших лечения, и ожидается получение основных данных в 2020 году. В случае успеха данные о пациентах с mTNBC, не получавших лечения, могут послужить основой для потенциально ускоренного получения одобрения FDA США.[16] 11 ноября 2019 года CytoDyn сообщил, что у первого пациента TNBC, которому вводили инъекцию в соответствии с его первоначальным протоколом (ранее не лечившимся от тройного отрицательного рака груди), были продемонстрированы значительно сниженные уровни циркулирующих опухолевых клеток (ЦКО) и размер опухоли через две недели и пять. -недельные интервалы наблюдения по сравнению с исходными наблюдениями ЦОК являются потенциальной суррогатной конечной точкой в ​​онкологических исследованиях, при этом сниженные уровни предполагают долгосрочную клиническую пользу.[17]

В мае 2019 года CytoDyn также инициировала доклиническое исследование Leronlimab (PRO 140) для предотвращения неалкогольный стеатогепатит с Кливлендская клиника. В ноябре компания сообщила о положительных результатах.[требуется медицинская цитата ]

Механизм действия

PRO 140 - это лабораторное антитело, которое функционирует как ингибитор входа.[18][19] PRO 140 связывается с рецептором CCR5 на клетках CD4 и препятствует проникновению ВИЧ в клетку. PRO 140, гуманизированная форма антитела PA14, представляет собой хемокиновый рецептор CCR5. моноклональное антитело и может ингибировать CCR5 тропический ВИЧ-1 в концентрациях, которые не противодействуют естественной активности CCR5 in vitro. Вход ВИЧ-1 опосредуется гликопротеинами оболочки ВИЧ-1. gp120 и gp41. Gp120 свяжет CD4 и молекула рецептора CCR5co, и это запускает gp41-опосредованное слияние вирусной и клеточной мембран. CCR5 необходим для проникновения вируса и заражения здоровых клеток. PRO 140, моноклональное антитело против CCR5, может остановить проникновение ВИЧ в клетку и остановить вирусную репликацию. Он предотвращает связывание вируса с клеткой в ​​отдельном сайте корецептора CCR5, не влияя на его естественную активность. В отличие от других ингибиторов проникновения, PRO 140 представляет собой моноклональное антитело. Механизм торможения скорее конкурентный, чем аллостерический.[20] Таким образом, он должен быть введен, чтобы быть эффективным. Однако, попав в организм, PRO 140 связывается с CCR5 в течение> 60 дней,[21] что может позволить дозировать не так часто, как раз в две недели.[22][23] В сравнении с высокоактивная антиретровирусная терапия, который, как было показано, обладает токсичностью, связанной с лечением для ВИЧ-инфицированных пациентов, PRO140 не обладает множественной лекарственной устойчивостью или токсичностью.[20]

Смотрите также

внешняя ссылка

Рекомендации

  1. ^ «Исследование по оценке эффективности и безопасности леронлимаба при COVID-19 от легкой до умеренной». ClinicalTrials.gov. Получено 14 августа 2020.
  2. ^ «Исследование по оценке эффективности и безопасности леронлимаба для пациентов с тяжелым или критическим коронавирусным заболеванием 2019 (COVID-19)». ClinicalTrials.gov. Получено 14 августа 2020.
  3. ^ «Леронлимаб (PRO 140) в сочетании с карбоплатином у пациентов с CCR5 + mTNBC». Clinicaltrials.gov. Получено 14 августа 2020.
  4. ^ «CytoDyn объявляет о приобретении PRO 140». CytoDyn Inc. 17 октября 2012 г. Архивировано с оригинал 25 сентября 2013 г.. Получено 18 декабря, 2012.
  5. ^ Лоулер Б. (2 мая 2007 г.). "Интригующие результаты исследования Progenics". Пестрый дурак.
  6. ^ «Фаза 2 клинических испытаний PRO 140 началась». Уход за больными СПИДом и ЗППП. 22 (2): 159–60. Февраль 2008 г. Дои:10.1089 / apc.2008.9960. PMID  18273941.
  7. ^ «Cytodyn инициировал первый клинический центр для фазы 3 исследования PRO 140 :: CytoDyn Inc. (CYDY)». www.cytodyn.com. Получено 2015-08-22.
  8. ^ «CytoDyn сообщает об основной конечной точке, достигнутой в испытании базовой комбинированной терапии PRO 140 при ВИЧ-инфекции :: CytoDyn Inc. (CYDY)». www.cytodyn.com. Получено 2018-04-19.
  9. ^ «CytoDyn получает письмо с подтверждением BLA от FDA». CytoDyn Inc. Получено 2020-08-14.
  10. ^ Дом DW (12.08.2020). «CytoDyn оптимистичен в отношении леронлимаба при COVID-19 на основе успеха объективной конечной точки (OTCMKTS: CYDY)». В поисках альфы. Получено 2020-08-14.
  11. ^ Дерек Тачук. ICAAC: исследование фазы 1 предоставляет «доказательство концепции» PRO 140, моноклонального антитела против CCR5.. AIDSmap.com. 21 сентября 2007 г.
  12. ^ Лиз Хайлиман. Моноклональные антитела CCR5 Inhibitor PRO 140 вызывают длительное подавление ВИЧ в исследовании с однократной дозой. 28 сентября 2007 г. HIVandHepatitis.com
  13. ^ «CytoDyn сообщает об основной конечной точке, достигнутой в испытании базовой комбинированной терапии PRO 140 при ВИЧ-инфекции :: CytoDyn Inc. (CYDY)». www.cytodyn.com. Получено 2018-04-19.
  14. ^ «CytoDyn представит результаты первичной конечной точки эффективности из своего основного исследования PRO 140 в ходе последней сессии на ASM Microbe 2018 :: CytoDyn Inc. (CYDY)». www.cytodyn.com. Получено 2018-04-19.
  15. ^ «СУББОТА - AAR LB15 / СУББОТА - AAR LB15 - Результаты первичной оценки эффективности PRO 140 SC в основном исследовании фазы 2b / 3 у пациентов с тяжелым лечением ВИЧ-1 :: CytoDyn Inc. (CYDY)». www.abstractsonline.com. Получено 2018-04-19.
  16. ^ Изучение комбинации леронлимаба (PRO 140) с карбоплатином у пациентов с CCR5 + mTNBC
  17. ^ Первый пациент в испытании CytoDyn с тройным отрицательным метастатическим раком молочной железы показывает значительное уменьшение циркулирующих опухолевых клеток (ЦКО) и уменьшение размера опухоли
  18. ^ Бисвас П., Тамбусси Г., Лаззарин А. (май 2007 г.). «Доступ запрещен? Статус ингибирования корецепторов для предотвращения проникновения ВИЧ». Мнение эксперта по фармакотерапии. 8 (7): 923–33. Дои:10.1517/14656566.8.7.923. PMID  17472538. S2CID  32675897.
  19. ^ Пугач П., Кетас Т.Дж., Майкл Э., Мур Дж.П. (август 2008 г.). «Нейтрализующие антитела и чувствительность к антиретровирусным препаратам изолятов ВИЧ-1, устойчивых к низкомолекулярным ингибиторам CCR5». Вирусология. 377 (2): 401–7. Дои:10.1016 / j.virol.2008.04.032. ЧВК  2528836. PMID  18519143.
  20. ^ а б Ли, Лун; Тиан, Цзинь Хуэй; Ян, Кеху; Чжан, Пэн; Цзя, Вэнь Цинь (26.07.2014). «Гуманизированный PA14 (моноклональное антитело против CCR5) для лечения людей с ВИЧ-инфекцией». Кокрановская база данных систематических обзоров (7): CD008439. Дои:10.1002 / 14651858.CD008439.pub3. ISSN  1469-493X. ЧВК  7173721. PMID  25063928.
  21. ^ "Препарат от ВИЧ Progenics Pharmaceuticals, PRO 140, получил ускоренное разрешение FDA" В архиве 2011-10-02 на Wayback Machine. Пресс-релиз, 22 февраля 2006 г. Progenics Pharmaceuticals. progenics.com.
  22. ^ «ПРО 140». Progenics Pharmaceuticals. progenics.com.
  23. ^ Тим Хорн. «Одна доза PRO 140 имеет длительный эффект». 21 сентября 2007 г. POZ.com.