Гидроксикарбамид - Hydroxycarbamide

Гидроксикарбамид
Структурная формула
Hydroxyurea-3D-balls.png
Клинические данные
Торговые наименованияДроксия, Гидрея, Сиклос и др.
Другие именаГидроксимочевина (USAN нас)
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa682004
Данные лицензии
Беременность
категория
  • AU: D
  • нас: N (еще не классифицировано)
Маршруты
администрация		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU: S4 (Только по рецепту)
  • CA: ℞-только
  • Великобритания: ПОМ (Только по рецепту)
  • нас: ℞-только
  • Европа: Только прием
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
МетаболизмПечень (к CO2 и мочевине)
Устранение период полураспада2–4 часа
ЭкскрецияПочки и легкие
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
NIAID ChemDB
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.004.384 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаCЧАС4N2О2
Молярная масса76.055 г · моль−1
3D модель (JSmol )
Температура плавленияОт 133 до 136 ° C (от 271 до 277 ° F)
  (проверять)

Гидроксикарбамид, также известный как гидроксимочевина, это лекарство, используемое в серповидноклеточная анемия, хронический миелолейкоз, рак шейки матки, и эссенциальная тромбоцитемия.[1][2] При серповидно-клеточной анемии увеличивается гемоглобин плода и уменьшает количество атак.[1] Принимается внутрь.[1]

Общий побочные эффекты включают подавление костного мозга, лихорадка, потеря аппетита, психиатрические проблемы, одышка, и головные боли.[1][2] Есть также опасения, что это увеличивает риск более позднего раки.[1] Использовать во время беременность обычно вреден для ребенка.[1] Гидроксикарбамид находится в противоопухолевый семейство лекарств. Считается, что он работает, блокируя создание ДНК.[1]

Гидроксикарбамид был одобрен для медицинского применения в США в 1967 году.[1] Это на Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.[3] Гидроксикарбамид доступен в виде дженерик.[1]

Медицинское использование

Гидроксикарбамид используется для следующих показания:

Побочные эффекты

Сообщенные побочные эффекты: неврологический реакции (например, Головная боль, головокружение, сонливость, дезориентация, галлюцинации, и судороги ), тошнота, рвота, понос, запор, мукозит, анорексия, стоматит, токсичность костного мозга (ограничивающая дозу токсичность; может потребоваться 7–21 день для восстановления после отмены препарата), мегалобластная анемия, тромбоцитопения, кровотечение, кровоизлияние, язвы желудочно-кишечного тракта и перфорация, иммуносупрессия, лейкопения, алопеция (потеря волос), кожная сыпь (например., макулопапулезная сыпь ), эритема, зуд, везикация или же раздражение из кожа и слизистые оболочки, отек легких, аномальный ферменты печени, креатинин и азот мочевины крови.[10]

Из-за негативного воздействия на костный мозг регулярный мониторинг полный анализ крови жизненно важен, так же как и ранняя реакция на возможные инфекции. Кроме того, функция почек, мочевая кислота и электролиты, а также ферменты печени, обычно проверяются.[11] Более того, из-за этого серьезные анемия и нейтропения противопоказаны.[требуется медицинская цитата ]

Гидроксикарбамид использовался в основном для лечения миелопролиферативных заболеваний, которые имеют неотъемлемый риск трансформации в острый миелоидный лейкоз. Давно высказывались опасения, что гидроксикарбамид сам по себе несет в себе риск лейкемии, но крупные исследования показали, что этот риск либо отсутствует, либо очень мал. Тем не менее, это было препятствием для его более широкого использования у пациентов с серповидноклеточной анемией.[12]

Механизм действия

Гидроксикарбамид снижает производство дезоксирибонуклеотиды[13] через ингибирование фермента рибонуклеотидредуктаза за счет улавливания свободных радикалов тирозила, поскольку они участвуют в восстановлении нуклеозиддифосфатов (NDP).[12]

При лечении серповидноклеточная анемия гидроксикарбамид увеличивает концентрацию гемоглобин плода. Точный механизм действия еще не ясен, но похоже, что гидроксикарбамид увеличивает оксид азота уровни, вызывающие растворимые гуанилилциклаза активация с последующим повышением циклический GMP и активация экспрессии гена гамма-глобина и последующий синтез гамма-цепи, необходимый для производства гемоглобина плода (HbF) (который не полимеризует и не деформирует эритроциты, как мутировавший HbS, ответственный за серповидно-клеточную анемию). Взрослые эритроциты, содержащие более 1% HbF, называются F-клетками. Эти клетки являются потомками небольшого пула незрелых коммитированных предшественников эритроидов (BFU-e), которые сохраняют способность продуцировать HbF. Гидроксимочевина также подавляет продукцию гранулоцитов в костном мозге, что оказывает умеренное иммуносупрессивное действие, особенно в тех участках сосудов, где серповидные клетки блокируют кровоток.[12][14]

Естественное явление

Сообщалось, что гидроксимочевина является эндогенной в плазме крови человека в концентрациях приблизительно от 30 до 200 нг / мл.[15]

Химия

Гидроксикарбамид
Опасности
Главный опасностиМутаген – Репродуктивная токсичность
Пиктограммы GHSGHS08: Опасность для здоровья
Сигнальное слово GHSОпасность
H340, H361
P201, P202, P281, P308 + 313, P405, P501

Гидроксимочевина была получена разными способами с момента ее первоначального синтеза в 1869 году.[16] Химики-медики, Дреслер и Штейн создали гидроксимочевину из гидроксиламина, соляной кислоты и цианида калия в качестве технического упражнения в органической химии в рамках серии экспериментов по получению производных мочевины. Гидроксимочевина бездействовала более пятидесяти лет, пока не была изучена в рамках исследования токсичности белковых метаболитов.[17] Благодаря своим химическим свойствам гидроксимочевина была изучена как средство от раздражения при лечении гематологических заболеваний.

Одним из распространенных механизмов синтеза гидроксимочевины является реакция цианата кальция с нитратом гидроксиламина в абсолютном этаноле и реакция цианатов солей (т.е. натрия или калия) и гидрохлорида гидроксиламина в водном растворе.[18] Гидроксимочевина также была получена путем превращения анионообменной смолы четвертичного аммония из хлоридной формы в цианатную с помощью цианата натрия и взаимодействия смолы в цианатной форме с гидрохлоридом гидроксиламина. Этот метод синтеза гидроксимочевины был запатентован Hussain et al. (2015).[19]

Фармакология

Гидроксимочевина - это моногидроксилзамещенная мочевина (гидроксикарбамат). антиметаболит. Подобно другим антиметаболитным противораковым препаратам, он действует, нарушая процесс репликации ДНК делящихся раковых клеток в организме. Гидроксимочевина избирательно подавляет рибонуклеозиддифосфатредуктаза, фермент, необходимый для превращения рибонуклеозиддифосфатов в дезоксирибонуклеозиддифосфаты, тем самым предотвращая выход клеток из Фаза G1 / S клеточного цикла. Этот агент также проявляет радиосенсибилизирующую активность, поддерживая клетки в чувствительной к радиации фазе G1 и препятствуя репарации ДНК.[20]

Биохимические исследования показали его роль как Репликация ДНК ингибитор[21] что вызывает истощение дезоксирибонуклеотидов и приводит к двухцепочечным разрывам ДНК вблизи вилки репликации (видеть Ремонт ДНК ). Восстановление ДНК, поврежденной химическими веществами или облучением, также ингибируется гидроксимочевиной, предлагая потенциальный синергизм между гидроксимочевиной и радиацией или алкилирующими агентами.[22]

Гидроксимочевина имеет множество фармакологических применений в Рубрики медицинской тематики система классификации:[20]

  • Противоопухолевые агенты - вещества, подавляющие или предотвращающие распространение новообразований.
  • Агенты, предотвращающие зуд - агенты, используемые для предотвращения или обращения патологических явлений, приводящих к серповидности эритроцитов в условиях серповидно-клеточной анемии.
  • Ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот - соединения, которые подавляют выработку клетками ДНК или РНК.
  • Ингибиторы ферментов - соединения или агенты, которые сочетаются с ферментом таким образом, чтобы предотвратить нормальную комбинацию субстрат-фермент и каталитическую реакцию.
  • Цитохром Р-450 CYP2D6 Ингибиторы - действуют как ингибитор одного из наиболее важных ферментов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков в организме, CYP2D6 член смешанной оксидазной системы цитохрома P450.

Общество и культура

Фирменные наименования

Торговые марки включают: Hydrea, Litalir, Droxia и Siklos.[нужна цитата ]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я «Гидроксимочевина». Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. Получено 8 декабря 2016.
  2. ^ а б «Твердые капсулы Hydrea 500 мг - Сводка характеристик продукта (SPC) - (eMC)». www.medicines.org.uk. В архиве из оригинала от 20 декабря 2016 г.. Получено 14 декабря 2016.
  3. ^ Всемирная организация здоровья (2019). Типовой список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г.. Женева: Всемирная организация здравоохранения. HDL:10665/325771. WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  4. ^ Харрисон К.Н., Кэмпбелл П.Дж., Бак Дж. И др. (Июль 2005 г.). «Гидроксимочевина в сравнении с анагрелидом при эссенциальной тромбоцитемии высокого риска». N. Engl. J. Med. 353 (1): 33–45. Дои:10.1056 / NEJMoa043800. PMID  16000354.
  5. ^ Lanzkron S, Strouse JJ, Wilson R, et al. (Июнь 2008 г.). «Систематический обзор: гидроксимочевина для лечения серповидноклеточной анемии у взрослых». Анна. Междунар. Med. 148 (12): 939–55. Дои:10.7326/0003-4819-148-12-200806170-00221. ЧВК  3256736. PMID  18458272.
  6. ^ Шарма В.К., Датта Б., Рамам М. (2004). «Гидроксимочевина как альтернативная терапия псориаза». Индийский J Дерматол Венереол Лепрол. 70 (1): 13–7. PMID  17642550. В архиве из оригинала от 03.07.2009.
  7. ^ Растин, MH (ноябрь 2012 г.). «Долгосрочная безопасность биопрепаратов при лечении бляшечного псориаза средней и тяжелой степени тяжести: обзор текущих данных». Br J Dermatol. 167 (Дополнение 3): 3–11. Дои:10.1111 / j.1365-2133.2012.11208.x. PMID  23082810. S2CID  22462278.
  8. ^ Escribano, L .; Álvarez-Twose, I.N .; Sánchez-Muñoz, L .; Гарсия-Монтеро, А .; Núñez, R .; Almeida, J .; Jara-Acevedo, M .; Teodósio, C .; и другие. (2009). «Прогноз при вялотекущем системном мастоцитозе у взрослых: долгосрочное исследование Испанской сети по мастоцитозу у 145 пациентов». Журнал аллергии и клинической иммунологии. 124 (3): 514–521. Дои:10.1016 / j.jaci.2009.05.003. PMID  19541349.
  9. ^ Dalziel, K .; Round, A .; Stein, K .; Garside, R .; Прайс, А. (2004). «Эффективность и рентабельность иматиниба для лечения первой линии хронического миелоидного лейкоза в хронической фазе: систематический обзор и экономический анализ». Оценка медицинских технологий. 8 (28): iii, ii1–120. Дои:10,3310 / hta8280. PMID  15245690.
  10. ^ Liebelt, E .; Балк, С .; Faber, W .; Фишер, Дж .; Hughes, C .; Lanzkron, S .; Льюис, К .; Marchetti, F .; Mehendale, H .; Rogers, J.M .; Шад, А. Т .; Skalko, R.G .; Станек, Э. Дж. (2007). «Отчет экспертной группы NTP-CERHR о токсичности гидроксимочевины для репродуктивной системы и развития». Исследование врожденных пороков, часть B. 80 (4): 259–366. Дои:10.1002 / bdrb.20123. PMID  17712860.
  11. ^ Лонге, Жаклин Л. (2002). Энциклопедия рака Гейла: Руководство по раку и его лечению. Детройт: Томсон Гейл. стр.514–516. ISBN  978-1-4144-0362-5.
  12. ^ а б c Платт ОС (2008). «Гидроксимочевина для лечения серповидноклеточной анемии». N. Engl. J. Med. 358 (13): 1362–9. Дои:10.1056 / NEJMct0708272. PMID  18367739.
  13. ^ "гидроксимочевина " в Медицинский словарь Дорланда
  14. ^ Кокич В.П., Смит Р.Д., Белеслин-Кокич ВВ и др. (2003). «Гидроксимочевина индуцирует гемоглобин плода за счет зависимой от оксида азота активации растворимой гуанилилциклазы». J Clin Invest. 111 (2): 231–9. Дои:10.1172 / JCI16672. ЧВК  151872. PMID  12531879.
  15. ^ Кеттани, Т; Гулбис, Б; Ферстер, А; Компс, А (2009). «Содержание гидроксимочевины в плазме определяется методом хромато-масс-спектрометрии». Журнал хроматографии B. 877 (4): 446–450. Дои:10.1016 / j.jchromb.2008.12.048. PMID  19144580.
  16. ^ Дреслер WFC; Штейн Р. (1869). "Ueber den Hydroxylharnstoff". Justus Liebigs Ann. Chem. 150 (2): 1317–22. Дои:10.1002 / jlac.18691500212.
  17. ^ Рис К. Дэвид (2011). «Обоснование использования гидроксикарбамида в лечении серповидноклеточной анемии». Haematologica. 96 (4): 488–491. Дои:10.3324 / haematol.2011.041988. ЧВК  3069221. PMID  21454878.
  18. ^ Грэм П.Дж. (1955). «Синтез мочевины». Патент США № 2705727. Э. du Pont de Nemours & Co., Уилмингтон, Делавэр. Цитировать журнал требует | журнал = (помощь)
  19. ^ Хуссейн К.А., Абид Д.С., Адам Г.А. (2016). «Новый метод синтеза гидроксимочевины и некоторых ее производных на полимерной основе в качестве новых лекарственных средств с контролируемым высвобождением». Журнал исследований Басры. 41 (1). Дои:10.13140 / RG.2.1.3607.2720.
  20. ^ а б «Фармакология и биохимия». PubChem. В архиве из оригинала от 18.05.2017.
  21. ^ Коч А., Уилер Л. Дж., Мэтьюз К. К., Меррилл Г. Ф. (январь 2004 г.). «Гидроксимочевина останавливает репликацию ДНК с помощью механизма, который сохраняет базальные пулы dNTP». J. Biol. Chem. 279 (1): 223–30. Дои:10.1074 / jbc.M303952200. PMID  14573610. S2CID  2675195.
  22. ^ Ярбро Дж. В. (1992). "Механизм действия". Семинары по онкологии. 19 (3): 1–10. PMID  1641648.

внешняя ссылка