Ерибулин - Eribulin

Ерибулин
Eribulin.svg
Клинические данные
Торговые наименованияHalaven
Другие именаE7389, ER-086526, NSC-707389, мезилат эрибулина (ЯНВАРЬ JP), мезилат эрибулина (USAN нас)
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa611007
Данные лицензии
Беременность
категория
  • AU: D[1]
  • нас: D (свидетельство риска)[1]
Маршруты
администрация		Внутривенно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.230.372 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC40ЧАС59NО11
Молярная масса729.908 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Ерибулин является противораковые препараты проданный Eisai Co. под торговой маркой Halaven. Он используется для лечения людей с раком груди и липосаркомой.[2][3]

Наиболее частые побочные эффекты включают усталость, тошноту, выпадение волос (алопецию), запор, определенные повреждения нервов, вызывающие слабость или онемение рук и ног (периферическая невропатия), боль в животе и лихорадка (гипертермия).[4] Эрибулин также может вызывать низкий уровень белых кровяных телец, борющихся с инфекцией (нейтропению), или снижение уровня калия или кальция.[4]

Допуски и показания

Эрибулин был одобрен для медицинского применения в Европейском Союзе в марте 2011 г. и показан для лечения:

  • люди с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы, прогрессирующие после хотя бы одного курса химиотерапии для запущенного заболевания. Предварительная терапия должна была включать антрациклин и таксан, если пациенты не подходили для этого лечения.[3]
  • взрослые с неоперабельной липосаркомой, которые ранее получали антрациклин-содержащую терапию (если она не является неподходящей) по поводу запущенного или метастатического заболевания.[3]

Рак молочной железы

В мезилат соль была одобрена США. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) 15 ноября 2010 г. с показанием к лечению людей с метастатический рак груди получившие как минимум две схемы химиотерапии на поздних стадиях заболевания, включая обе антрациклин - и таксан -основан химиотерапия.[5][6] Это было одобрено Министерство здравоохранения Канады 14 декабря 2011 г. с показанием к лечению людей с метастатическим раком молочной железы, которые ранее получали как минимум два химиотерапевтических режима для лечения метастатического заболевания.[7][8][9] Метастатический рак молочной железы поражает около 150 000 человек в США, и из-за небольшого количества пациентов Eisai смогла подать заявку на новый лекарственный препарат (NDA) с обозначением сиротства и редкого заболевания.[10][11]

Липосаркома

28 января 2016 г. FDA одобрило эрибулин для лечения неоперабельных липосаркома у людей, которые ранее получали химиотерапию, содержащую антрациклин препарат, средство, медикамент.[4] В исследовании фазы III сообщалось: для эрибулина медиана Общая выживаемость для участников с липосаркомой было 15,6 месяца, по сравнению с 8,4 месяцами для участников, получавших дакарбазин.[4]

Побочные эффекты

Серьезные побочные эффекты могут включать снижение количества лейкоцитов, что может увеличить риск серьезных инфекций, которые могут привести к смерти; онемение, покалывание или жжение в руках и ногах (невропатия); вред развивающемуся плоду; а также изменения сердцебиения (удлинение QTc), которые также могут привести к смерти.[4]

Устройство и механизм

Эрибулин - полностью синтетический макроциклический кетон аналог морского натуральный продукт галихондрин B,[12][13] исходная молекула является мощным природным митотический ингибитор с уникальным механизм действия найдено в губка род Галихондрия.[14][15]

Эрибулин - уникальное в механическом отношении ингибитор динамики микротрубочек,[16][17] связывание преимущественно с небольшим количеством сайтов с высоким сродством на плюс-концах существующих микротрубочек.[18][19] Эрибулин имеет как цитотоксические, так и нецитотоксические механизмы действия. Его цитотоксические эффекты связаны с его антимитотической активностью, при этом апоптоз раковых клеток индуцируется после продолжительной и необратимой митотической блокады.[20][21] В дополнение к его цитотоксическим механизмам, основанным на антимитотах, доклинические исследования на моделях рака груди человека показали, что эрибулин также оказывает комплексное воздействие на биологию выживших раковых клеток и остаточных опухолей, которые, по-видимому, не связаны с его антимитотическим действием. Эти немитотические механизмы включают ремоделирование сосудов, которое приводит к увеличению перфузии опухоли и смягчению ее последствий. гипоксия, фенотипические изменения, соответствующие обращению эпителиально-мезенхимальный переход (EMT), а также снижение способности к миграции и инвазии, приводящее к снижению метастатической способности, как измерено в доклинической экспериментальной модели метастазирования.[22][23] В других исследованиях лечение эрибулином лейомиосаркома и липосаркома клетки приводит к повышенной экспрессии гладкая мышца и адипоцит дифференцировочные антигены соответственно.[24] Раковые образования, устойчивые к таксану, часто не поддаются лечению эрибулином. Недавнее исследование показало, что эта устойчивость связана с экспрессией белка 1 множественной лекарственной устойчивости (MDR1).[25] Флуоресцентно меченый эрибулин был использован для изучения фармакокинетика и фармакодинамика на уровне одной клетки in vivo.[25]

Новый синтетический путь к наркотику был опубликован в 2009 году.[26]

Клинические испытания

Компания Eisai Co. исследует эрибулин на предмет его использования в различных других солидных опухолях, включая немелкоклеточный рак легкого, рак простаты и саркома.[27]

Исследования и разработки

Два новых[когда? ] препараты на основе эрибулина находятся на стадии исследований и разработок; липосомальный препарат и комбинированная терапия с применением антител, оба предназначены для лечения солидных опухолей. Липосомальный препарат эрибулина, липосомный E7389, в настоящее время[когда? ] в фазе I клинических испытаний.[28] Предварительные эксперименты in vivo показывают снижение C (макс.) И более длительный период полувыведения липосомальной композиции.[29] Комбинированная терапия препаратами антитела к эрибулину является совместным предприятием Eisai и Merck. Клинические испытания сочетают эрибулин и пембролизумаб, а Ингибитор PD-1 для лечения рака груди и других запущенных форм рака.[30]

Интеллектуальная собственность

В настоящее время[когда? ] В США имеется пять действующих патентов, связанных с заявкой на лекарство Halaven, N201532. Первый истекает 16 июня 2019 года, последний (USRE46965) истекает 8 января 2027 года.[31]

Рекомендации

  1. ^ а б «Эрибулин (Халавен) во время беременности». Drugs.com. 22 октября 2019 г.. Получено 9 июля 2020.
  2. ^ «Инъекция халавенерибулина мезилата». DailyMed. 22 декабря 2017 г.. Получено 9 июля 2020.
  3. ^ а б c «Ерибулин ЕПАР». Европейское агентство по лекарствам (EMA). Получено 9 июля 2020. Текст был скопирован из этого источника © European Medicines Agency. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  4. ^ а б c d е «FDA одобрило первый препарат, демонстрирующий улучшение выживаемости при липосаркоме». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (Пресс-релиз). 28 января 2016 г.. Получено 9 июля 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  5. ^ «Пакет одобрения лекарственных средств: Halaven (мезилат эрбулина) NDA 201532». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). Получено 9 июля 2020.
  6. ^ «FDA одобряет новый вариант лечения рака груди на поздней стадии» (Пресс-релиз). НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 2010-11-15. Архивировано из оригинал 17 ноября 2010 г.. Получено 15 ноября, 2010.
  7. ^ Уведомление о решении для Halaven[постоянная мертвая ссылка ]
  8. ^ «Халавен от метастатического рака груди». Канадское агентство по лекарствам и технологиям в области здравоохранения. 9 марта 2015 г.. Получено 9 июля 2020.
  9. ^ «Eisai объявляет об утверждении Канадой своего противоракового агента Halaven». Eisai Co., Ltd. (Пресс-релиз). Получено 9 июля 2020.
  10. ^ https://www.fda.gov/downloads/drugs/developmentapprovalprocess/howdrugsaredevelopedandapproved/drugandbiologicapprovalreports/ndaandblaapprovalreports/ucm544019.pdf[требуется полная цитата ]
  11. ^ https://www.fda.gov/downloads/drugs/developmentapprovalprocess/smallbusinessassistance/ucm447307.pdf[требуется полная цитата ]
  12. ^ Тоул, М. Дж; Сальвато, К. А; Budrow, J; Wels, B. F; Кузнецов, Г; Aalfs, K.K; Валлийский, S; Чжэн, Вт; Селецкий, Б. М; Palme, M. H; Habgood, G.J; Певица, Л. А; Дипьетро, ​​Л. В; Ван, Y; Чен, Дж. Дж; Куинси, Д. А; Дэвис, А; Йошимацу, К. Киши, Y; Yu, M. J; Литтлфилд, Б. А (2001). «Противоопухолевая активность синтетических макроциклических кетоновых аналогов галихондрина B in vitro и in vivo». Исследования рака. 61 (3): 1013–21. PMID  11221827.
  13. ^ Ю. М.Дж., Киши Й, Литтлфилд Б.А. (2005). «Открытие E7389, полностью синтетического макроциклического кетонового аналога галихондрина B». В Newman DJ, Kingston DGI, Cragg, GM (ред.). Противораковые средства из натуральных продуктов. Вашингтон, округ Колумбия: Тейлор и Фрэнсис. ISBN  978-0-8493-1863-4.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)[страница нужна ]
  14. ^ Хирата, Й; Уэмура, Д. (1986). «Галихондрины - противоопухолевые полиэфирные макролиды из морской губки». Чистая и прикладная химия. 58 (5): 701–710. Дои:10.1351 / pac198658050701.
  15. ^ Bai, R.L; Паулл, К. Д; Herald, C. L; Мальспейс, L; Pettit, G.R; Hamel, E (1991). «Галихондрин B и гомогалихондрин B, морские природные продукты, связывающиеся в домене барвинка тубулина. Открытие механизма действия на основе тубулина путем анализа данных дифференциальной цитотоксичности». Журнал биологической химии. 266 (24): 15882–9. PMID  1874739.
  16. ^ Jordan, M. A; Камат, К; Manna, T; Окунева, Т; Miller, H.P; Дэвис, К; Литтлфилд, Б. А; Уилсон, Л. (2005). «Первичный антимитотический механизм действия синтетического галихондрина E7389 - подавление роста микротрубочек». Молекулярная терапия рака. 4 (7): 1086–95. Дои:10.1158 / 1535-7163.MCT-04-0345. PMID  16020666.
  17. ^ Окунева, Т; Азаренко, О; Уилсон, L; Литтлфилд, Б. А; Джордан, М. А (2008). «Ингибирование динамики центромер эрибулином (E7389) во время митотической метафазы». Молекулярная терапия рака. 7 (7): 2003–11. Дои:10.1158 / 1535-7163.MCT-08-0095. ЧВК  2562299. PMID  18645010.
  18. ^ Смит, Дженнифер А; Уилсон, Лесли; Азаренко, Ольга; Чжу, Сяоцзе; Льюис, Брайан М; Литтлфилд, Брюс А; Джордан, Мэри Энн (2010). «Эрибулин связывается на концах микротрубочек с одним сайтом на тубулине, подавляя динамическую нестабильность». Биохимия. 49 (6): 1331–7. Дои:10.1021 / bi901810u. ЧВК  2846717. PMID  20030375.
  19. ^ Уилсон, Лесли; Лопус, Ману; Миллер, Герберт П.; Азаренко, Ольга; Риффл, Стивен; Смит, Дженнифер А; Джордан, Мэри Энн (2015). «Влияние эрибулина на связывание микротрубочек и динамическую нестабильность усиливается в отсутствие изотипа тубулина βIII». Биохимия. 54 (42): 6482–9. Дои:10.1021 / acs.biochem.5b00745. PMID  26435331.
  20. ^ Кузнецова, Галина; Тоул, Мюррей Дж; Чэн, Хуншэн; Кавамура, Таканори; Тендайк, Карен; Лю, Диана; Киши, Йошито; Ю, Мелвин Дж; Литтлфилд, Брюс А. (2004). «Индукция морфологического и биохимического апоптоза после длительной митотической блокады аналогом макроциклического кетона E7389 галихондрина B». Исследования рака. 64 (16): 5760–6. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-04-1169. PMID  15313917.
  21. ^ Тоул, М. Дж; Сальвато, К. А; Wels, B. F; Aalfs, K. K; Чжэн, Вт; Селецкий, Б. М; Чжу, X; Льюис, Б. М.; Киши, Y; Yu, M. J; Литтлфилд, Б. А (2010). «Эрибулин вызывает необратимую митотическую блокаду: значение клеточной фармакодинамики для эффективности in vivo в условиях прерывистого дозирования». Исследования рака. 71 (2): 496–505. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-10-1874. PMID  21127197.
  22. ^ Фунахаши, Ясухиро; Окамото, Киёси; Адачи, Юске; Семба, Таро; Уэсуги, Май; Одзава, Йоичи; Тохьяма, Осаму; Уэхара, Тайсуке; Кимура, Такаяки; Ватанабэ, Хидеки; Асано, Макото; Кавано, Сатоши; Тизон, Ксавьер; Маккракен, Пол Дж; Мацуи, Джунджи; Аошима, Кен; Номото, Кеничи; Ода, Йошия (2014). «Мезилат эрибулина снижает аномалии микросреды опухоли за счет ремоделирования сосудов в доклинических моделях рака груди человека». Наука о раке. 105 (10): 1334–42. Дои:10.1111 / cas.12488. ЧВК  4462349. PMID  25060424.
  23. ^ Йошида, Т; Ozawa, Y; Кимура, Т; Сато, Y; Кузнецов, Г; Сюй, S; Уэсуги, М; Агульник, С; Тейлор, Н. Funahashi, Y; Мацуи, Дж (2014). «Мезилат эрибулина подавляет экспериментальное метастазирование клеток рака молочной железы, изменяя фенотип от эпителиально-мезенхимального перехода (EMT) до состояний мезенхимально-эпителиального перехода (MET)».. Британский журнал рака. 110 (6): 1497–505. Дои:10.1038 / bjc.2014.80. ЧВК  3960630. PMID  24569463.
  24. ^ Кавано, S; Асано, М; Адачи, Й; Мацуи, Дж (2016). «Антимитотические и немитотические эффекты мезилата эрибулина при саркоме мягких тканей». Противораковые исследования. 36 (4): 1553–61. PMID  27069131.
  25. ^ а б Лонни А.М., Ким Э., Спрахман М.М., Миллер М.А., Колер Р.Х., Ян К.С., Орт Д.Д., Митчисон Т.Дж., Вайследер Р. (2014). «Фармакокинетическая визуализация отдельных клеток раскрывает терапевтическую стратегию преодоления лекарственной устойчивости к ингибитору микротрубочек эрибулину». Научная трансляционная медицина. 6 (261): 261ra152. Дои:10.1126 / scitranslmed.3009318. ЧВК  4330962. PMID  25378644.
  26. ^ Ким, Дэ-Шик; Дун, Чэн-Го; Ким, Джозеф Т; Го, Хайбин; Хуанг, Цзянь; Тисени, Паоло С.; Киши, Йошито (2009). "Новые синтезы строительных блоков E7389 C14-C35 и галихондрина C14-C38: подход двойной инверсии". Журнал Американского химического общества. 131 (43): 15636–41. Дои:10.1021 / ja9058475. PMID  19807076.
  27. ^ http://www.clinicaltrials.gov/ct2/results?term=eribulin+OR+E7389[требуется полная цитата ]
  28. ^ https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03207672?cond=E7389+Liposomal&rank=1[требуется полная цитата ]
  29. ^ Ю, Янке; Дежарден, Кристофер; Сакстон, Фил; Лай, Джордж; Шак, Эдгар; Вонг, Ю. Нэнси (2013). «Характеристика фармакокинетики липосомального препарата мезилата эрибулина (E7389) у мышей». Международный журнал фармацевтики. 443 (1–2): 9–16. Дои:10.1016 / j.ijpharm.2013.01.010. PMID  23313921.
  30. ^ https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03222856?term=eribulin+and+pembrolizumab&rank=1[требуется полная цитата ]
  31. ^ https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/patent_info.cfm?Product_No=001&Appl_No=201532&Appl_type=N[требуется полная цитата ]

внешняя ссылка

  • «Ерибулин». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.