Иксазомиб - Ixazomib

Иксазомиб
Ixazomib.svg
Клинические данные
Торговые наименованияNinlaro
Другие именаMLN2238
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa616008
Данные лицензии
Беременность
категория
  • НАС: N (еще не классифицировано)
  • Использование не рекомендуется
Маршруты
администрация		Устно (капсулы )
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • НАС: ℞-только
  • ЕС: Только прием
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
Биодоступность58%[1]
Связывание с белками99%
МетаболизмПеченочная (CYP: 3A4 (42%), 1A2 (26%), 2B6 (16%) и другие)
Устранение период полураспада9,5 дней
ЭкскрецияМоча (62%), фекалии (22%)
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ECHA InfoCard100.238.319 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC14ЧАС19BCl2N2О4
Молярная масса361.03 г · моль−1
3D модель (JSmol )

Иксазомиб (торговое наименование Ninlaro) - это препарат для лечения множественная миелома, тип лейкоцит рак[2] в сочетании с другими препаратами. Принято устно в виде капсул.

Общие побочные эффекты включают диарею, запор и низкий тромбоцит считать. Как старший бортезомиб (который можно вводить только путем инъекции), он действует как ингибитор протеасомы, имеет орфанный препарат статус в США и Европе, и бороновая кислота производная.

Препарат разработан Такеда. В США он утвержден с ноября 2015 года, а в ЕС - с ноября 2016 года.

Медицинское использование

Иксазомиб используется в сочетании с леналидомид и дексаметазон для лечения множественной миеломы у взрослых, по крайней мере, после одной предшествующей терапии. Нет опыта работы с детьми и подростками до 18 лет.[3][4]

В актуальное для утверждения исследование включены 722 человека. В этом исследовании иксазомиб увеличивал медиана время выживаемость без прогрессирования от 14,7 месяцев (в плацебо Группа исследования + леналидомид + дексаметазон, включающая 362 человека) до 20,6 месяцев (в группе иксазомиб + леналидомид + дексаметазон, 360 человек), что было статистически значимым эффектом (п = 0,012). У 11,7% пациентов в группе иксазомиба был полный ответ на лечение по сравнению с 6,6% в группе плацебо. Общий процент ответов (полный плюс частичный) составил 78,3% против 71,5%.[4][5]

Исследование фазы 3 продемонстрировало значительное улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) при приеме иксазомиб-леналидомид-дексаметазон (IRd) по сравнению с плацебо. Цитогенетические аномалии высокого риска определялись как del (17p), t (4; 14) и / или t (14; 16); Кроме того, пациенты оценивались на предмет амплификации 1q21. Из 722 рандомизированных пациентов у 552 были цитогенетические результаты; 137 (25%) имели цитогенетические аномалии высокого риска, а 172 (32%) имели только амплификацию 1q21. ВБП была улучшена с помощью IRd по сравнению с плацебо в цитогенетических подгруппах как высокого, так и стандартного риска: у пациентов высокого риска, со средней ВБП 21,4 против 9,7 месяцев; у пациентов со стандартным риском со средним значением ВБП 20,6 против 15,6 месяцев. Это преимущество ВБП было постоянным во всех подгруппах с отдельными цитогенетическими аномалиями высокого риска, включая пациентов с del (17p). ВБП также была дольше при IRd по сравнению с плацебо у пациентов с амплификацией 1q21 и в группе «расширенного высокого риска», определяемой как пациенты с цитогенетическими аномалиями высокого риска и / или амплификацией 1q21. IRd продемонстрировал существенное преимущество по сравнению с плацебо у пациентов с рецидивирующей / рефрактерной множественной миеломой с цитогенетикой высокого и стандартного риска и улучшает низкую ВБП, связанную с цитогенетическими аномалиями высокого риска.[6]

Беременность и кормление грудью

Иксазомиб и леналидомид являются тератогенный в исследованиях на животных. Последний противопоказан беременным женщинам, что делает этот режим терапии непригодным для данной группы. Неизвестно, является ли иксазомиб или его метаболиты переходят в грудное молоко.[4][7]

Побочные эффекты

Общие побочные эффекты исследуемой терапии иксазомиб + леналидомид + дексаметазон включали диарею (42% против 36% в группе плацебо + леналидомид + дексаметазон), запоры (34% против 25%), тромбоцитопения (низкий тромбоцит считать; 28% против 14%), периферическая невропатия (28% против 21%), тошнота (26% против 21%), периферический отек (отек; 25% против 18%), рвота (22% против 11%) и боль в спине (21% против 16%). Серьезная диарея или тромбоцитопения наблюдались у 2% пациентов соответственно.[4][7]

Побочные эффекты одного иксазомиба были оценены только у небольшого числа людей. Диарея 2 степени или выше была обнаружена у 24% этих пациентов, тромбоцитопения 3 степени и выше - у 28% и усталость степень 2 и выше в 26%.[8]

Взаимодействия

Препарат имеет низкий потенциал взаимодействия через цитохром P450 (CYP) ферменты печени и белки-переносчики. Единственным значимым результатом исследований было снижение уровня иксазомиба в крови в сочетании с сильным CYP3A4 индуктор рифампицин. В CМаксимум сократился на 54%, а площадь под кривой на 74% в этом исследовании.[4][7]

Фармакология

Механизм действия

В терапевтических концентрациях иксазомиб избирательно и обратимо ингибирует белок. субъединица протеасомы бета-типа 5 (PSMB5)[7] с диссоциация период полураспада 18 минут. Этот механизм такой же, как у бортезомиб, который имеет гораздо более длительный период полураспада - 110 минут; родственный препарат карфилзомиб, напротив, необратимо блокирует PSMB5. Субъединицы протеасомы бета-1 типа и тип-2 ингибируются только при высоких концентрациях, достигаемых в моделях клеточных культур.[9]

PSMB5 является частью 20S протеасома комплекс и обладает ферментативной активностью, аналогичной химотрипсин. Это побуждает апоптоз, тип запрограммированная гибель клеток, в различных линиях раковых клеток. Синергетический эффект иксазомиба и леналидомида был обнаружен в большом количестве клеточных линий миеломы.[7][10]

Фармакокинетика

Цитрат иксазомиба - пролекарство иксазомиба
Иксазомиб цитрат (MLN9708), пролекарство для иксазомиба

Лекарство принимают внутрь в виде пролекарство, цитрат иксазомиба, который является бороновый эфир; этот эфир быстро гидролизует в физиологических условиях к его биологически активной форме, иксазомибу, бороновой кислоте.[1] Абсолютное биодоступность составляет 58%, а самый высокий плазма крови концентрация иксазомиба достигается через один час. Связывание с белками плазмы составляет 99%.[4][7]

Вещество метаболизируется многими ферментами CYP (в процентах in vitro, в концентрациях выше клинических: CYP3A4 42,3%, CYP1A2 26.1%, CYP2B6 16.0%, CYP2C8 6.0%, CYP2D6 4.8%, CYP2C9 4.8%, CYP2C9 <1%), а также ферменты, не относящиеся к CYP,[4] что могло бы объяснить низкий потенциал взаимодействия. Оформление составляет около 1,86 литра в час с широким разбросом в 44% между людьми, и период полураспада в плазме составляет 9,5 дней. 62% иксазомиба и его метаболитов выводятся с мочой (из которых менее 3,5% в неизмененном виде) и 22% с калом.[4][7]

Химия

Иксазомиб - это бороновая кислота и пептид аналог[10] как и более старый бортезомиб. Он содержит производное аминокислоты лейцин с карбоновая кислота группа заменяется бороновой кислотой; а остальная часть молекулы сравнивается с фенилаланин.[9] Структура была обнаружена путем крупномасштабного скрининга борсодержащих молекул.[9]

История

Препарат был разработан компанией Takeda. В 2011 году он получил статус орфанного препарата в США и Европе от множественной миеломы и AL амилоидоз в 2012 году. Такеда представил США применение нового препарата по поводу множественной миеломы в июле 2015 г.[11] В сентябре 2015 года США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) предоставило иксазомиб в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном a приоритетный обзор обозначение множественной миеломы.[12] 20 ноября 2015 года FDA одобрило эту комбинацию для лечения второй линии.[3]

Запрос на получение разрешения на продажу в Европе был первоначально отклонен Европейское агентство по лекарствам (EMA) в мае 2016 г. из-за недостатка данных, свидетельствующих о пользе лечения.[13] После того, как Такеда запросил повторную экспертизу, 21 ноября 2016 года EMA предоставило разрешение на продажу при условии, что будут проведены дальнейшие исследования эффективности. Обозначение утверждения такое же, как в США.[4]

Исследование

По состоянию на январь 2017 г., иксазомиб также входит в состав Клинические испытания фазы III для лечения амилоидоза AL[14] и плазмоцитома костей,[15] и в испытаниях фазы I / II для различных других состояний.[16][17]

использованная литература

  1. ^ а б «Нинларо- иксазомиб в капсулах». DailyMed. 24 марта 2020 г.. Получено 19 августа 2020.
  2. ^ Raab MS, Podar K, Breitkreutz I, Richardson PG, Anderson KC (июль 2009 г.). "Множественная миелома". Ланцет. 374 (9686): 324–39. Дои:10.1016 / S0140-6736 (09) 60221-X. PMID  19541364. S2CID  12906881.
  3. ^ а б «Сообщения для прессы - FDA одобряет Нинларо, новый пероральный препарат для лечения множественной миеломы». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 20 ноября 2015.
  4. ^ а б c d е ж г час я «Ninlaro: EPAR - Информация о продукте» (PDF). Европейское агентство по лекарствам. 21 ноября 2016.
  5. ^ Моро П., Масси Т., Грзаско Н., Бахлис, штат Нью-Джерси, Ханссон М., Пур Л. и др. (Апрель 2016 г.). «Иксазомиб, леналидомид и дексаметазон для перорального применения при множественной миеломе». Медицинский журнал Новой Англии. 374 (17): 1621–34. Дои:10.1056 / NEJMoa1516282. PMID  27119237.
  6. ^ Avet-Loiseau H, Bahlis NJ, Chng WJ, Masszi T, Viterbo L, Pour L и др. (Декабрь 2017 г.). «Иксазомиб значительно продлевает выживаемость без прогрессирования заболевания у пациентов с высоким риском рецидива / рефрактерной миеломы». Кровь. 130 (24): 2610–2618. Дои:10.1182 / кровь-2017-06-791228. PMID  29054911.
  7. ^ а б c d е ж г Haberfeld H, ed. (2016). Кодекс Австрии (на немецком). Вена: Österreichischer Apothekerverlag.
  8. ^ Гупта Н., Лаботка Р., Лю Г., Хуэй А.М., Венкатакришнан К. (июнь 2016 г.). «Анализ эффективности воздействия и безопасности и эффективности монотерапии иксазомиба, перорального ингибитора протеасом, при рецидивирующей / рефрактерной множественной миеломе: выбор дозы для поддерживающего исследования фазы 3». Новые исследуемые препараты. 34 (3): 338–46. Дои:10.1007 / s10637-016-0346-7. ЧВК  4859859. PMID  27039387.
  9. ^ а б c Муз Б., Газарян Р.Н., Оу М., Людерер М.Дж., Кусдоно HD, Азаб А.К. (2016). «Взгляд на иксазомиб: потенциал в лечении множественной миеломы». Дизайн, разработка и терапия лекарств. 10: 217–26. Дои:10.2147 / DDDT.S93602. ЧВК  4714737. PMID  26811670.
  10. ^ а б КЕГГ: Иксазомиб
  11. ^ «Компания Takeda подала заявку на новый лекарственный препарат иксазомиб для пациентов с рецидивирующей / рефрактерной множественной миеломой». Такеда. 14 июля 2015 г.
  12. ^ «Иксазомиб прошел приоритетную проверку FDA для лечения множественной миеломы». Таргетированная онкология. 9 сентября 2015.
  13. ^ «Вопросы и ответы об отказе в разрешении на продажу Ninlaro» (PDF). Европейское агентство по лекарствам. 27 мая 2016.
  14. ^ Номер клинического исследования NCT01659658 для "Исследования дексаметазона плюс иксазомиб (MLN9708) или выбора врачом лечения рецидивирующего или рефрактерного системного амилоидоза легкой цепи (AL)" на ClinicalTrials.gov
  15. ^ Номер клинического исследования NCT02516423 на «Цитрат иксазомиба, леналидомид, дексаметазон и золедроновую кислоту или только золедроновую кислоту после лучевой терапии при лечении пациентов с солитарной плазмоцитомой кости» ClinicalTrials.gov
  16. ^ Номер клинического исследования NCT02420847 для «Двумерного исследования подбора дозы иксазомиба в комбинации с гемцитабином и доксорубицином с последующим продлением фазы II для оценки эффективности этой комбинации при метастатическом, хирургически неоперабельном уротелиальном раке» ClinicalTrials.gov
  17. ^ Номер клинического исследования NCT02250300 для "MLN9708 для профилактики хронической болезни трансплантат против хозяина у пациента, перенесшего аллогенную трансплантацию" в ClinicalTrials.gov

внешние ссылки

  • «Иксазомиб». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.
  • «Цитрат иксазомиба». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.