Хлорамбуцил - Chlorambucil

Хлорамбуцил
Chlorambucil.svg
Хлорамбуцил мяч и палка.png
Клинические данные
Торговые наименованияЛейкеран и др.
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa682899
Беременность
категория
  • нас: D (свидетельство риска)
Маршруты
администрация		устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
Биодоступность?
МетаболизмПечень
Устранение период полураспада1,5 часа
ЭкскрецияНет данных
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.005.603 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC14ЧАС19Cl2NО2
Молярная масса304.21 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверять)

Хлорамбуцил, продается под торговой маркой Leukeran среди прочего, это химиотерапевтические препараты используется для лечения хронический лимфолейкоз (CLL), Лимфома Ходжкина, и неходжкинская лимфома.[1] Для ХЛЛ это предпочтительный метод лечения.[2] Принимается внутрь.[2]

Общие побочные эффекты включают: подавление костного мозга.[2] Другие серьезные побочные эффекты включают повышенный долгосрочный риск дальнейшего рак, бесплодие, и аллергические реакции.[2] Использовать во время беременность часто наносит вред ребенку.[2] Хлорамбуцил находится в алкилирующий агент семейство лекарств.[2] Он работает, блокируя образование ДНК и РНК.[2]

Хлорамбуцил был одобрен для медицинского применения в США в 1957 году.[2] Это на Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения, самые безопасные и эффективные лекарства, необходимые в система здоровья.[3] Первоначально он был сделан из азотный иприт.[2]

Медицинское использование

Хлорамбуцил в настоящее время используется в основном при хроническом лимфолейкозе, так как он хорошо переносится большинством пациентов, хотя хлорамбуцил в значительной степени заменен на флударабин в качестве лечения первой линии у более молодых пациентов.[4] Его можно использовать для лечения некоторых видов неходжкинская лимфома, Макроглобулинемия Вальденстрема, истинная полицитемия, трофобластические новообразования, и рак яичников. Кроме того, он также использовался как иммунодепрессивный препарат для различных аутоиммунных и воспалительных состояний, таких как нефротический синдром.

Побочные эффекты

Подавление костного мозга (анемия, нейтропения, тромбоцитопения ) - наиболее часто встречающийся побочный эффект хлорамбуцила. При отмене препарата этот побочный эффект обычно обратим. Как и многие алкилирующие агенты хлорамбуцил был связан с развитием других форм рака.

Менее распространенные побочные эффекты включают:

Фармакология

Механизм действия

Хлорамбуцил оказывает противораковое действие, препятствуя репликации ДНК и повреждая ДНК в клетке. Повреждение ДНК вызывает остановку клеточного цикла и клеточный апоптоз за счет накопления цитозольных p53 и последующая активация Bcl-2-ассоциированный X-белок, промотор апоптоза.[5][6][7]

Хлорамбуцил алкилирует и связывает ДНК на всех фазах клеточного цикла, вызывая повреждение ДНК с помощью трех различных методов генерации ковалентных аддуктов с двойной спиральной ДНК:[8][9][10]

  1. Присоединение алкильных групп к основаниям ДНК, в результате чего ДНК фрагментируется репарационными ферментами в их попытках заменить алкилированные основания, предотвращая синтез ДНК и транскрипцию РНК из пораженной ДНК.
  2. Повреждение ДНК из-за образования перекрестных связей, которые не позволяют разделить ДНК для синтеза или транскрипции.
  3. Индукция неправильного спаривания нуклеотидов, приводящего к мутациям.

Точные механизмы, с помощью которых хлорамбуцил убивает опухолевые клетки, еще полностью не изучены.

Ограничения биодоступности

Недавнее исследование показало, что Хлорамбуцил детоксифицируется человеческой глутатионтрансферазой Pi (GST P1-1), ферментом, который часто чрезмерно экспрессируется в раковых тканях.[11]

Это важно, поскольку хлорамбуцил, как электрофил, становится менее реактивным из-за конъюгации с глутатионом, что делает лекарство менее токсичным для клетки.

Хлорамбуцил глутатион response.png

Как показано выше, хлорамбуцил реагирует с глутатионом, катализируемый hGSTA 1-1, что приводит к образованию моноглутатионильного производного хлорамбуцила.

Химия

Хлорамбуцил представляет собой кристаллический или гранулированный порошок от белого до бледно-бежевого цвета с легким запахом. При нагревании до разложения выделяет очень токсичные пары хлористого водорода и оксидов азота.[12]

История

Азотные иприты возникли в результате дериватизации сернистого иприта после того, как военнослужащие, подвергшиеся его воздействию во время Первой мировой войны, снизили количество лейкоцитов.[13] Поскольку сернистый ипритовый газ был слишком токсичным для использования у людей, Гилман предположил, что за счет снижения электрофильности агента, что сделало его химически активным по отношению к богатым электронами группам, можно было получить менее токсичные лекарства. С этой целью он сделал аналоги, которые были менее электрофильными, заменив серу на азот, что привело к азотным ипритам.[14]

Обладая приемлемым терапевтическим индексом для людей, азотные иприты впервые были введены в клинику в 1946 году.[15] Первыми были разработаны алифатические горчицы, такие как гидрохлорид мехлорэтамина (гидрохлорид мустина), который до сих пор используется в клинике.

В 1950-х годах ароматические горчицы, такие как хлорамбуцил, были введены как менее токсичные алкилирующие агенты, чем алифатические азотные иприты, которые оказались менее электрофильными и более медленно реагировали с ДНК. Кроме того, эти средства можно вводить перорально, что является значительным преимуществом.

Хлорамбуцил был впервые синтезирован Everett et al.[5]

Рекомендации

  1. ^ «Хлорамбуцил». Национальный институт рака. 17 сентября 2014 г. В архиве из оригинала 21 декабря 2016 г.. Получено 19 декабря 2016.
  2. ^ а б c d е ж грамм час я «Хлорамбуцил». Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. В архиве из оригинала 21 декабря 2016 г.. Получено 8 декабря 2016.
  3. ^ Всемирная организация здоровья (2019). Типовой список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г.. Женева: Всемирная организация здравоохранения. HDL:10665/325771. WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  4. ^ Рай К.Р., Петерсон Б.Л., Аппельбаум Ф.Р., Колиц Дж., Элиас Л., Шеперд Л., Хайнс Дж., Угроза Г.А., Ларсон Р.А., Чесон Б.Д., Шиффер Калифорния (2000). «Флударабин в сравнении с хлорамбуцилом в качестве основного средства терапии хронического лимфолейкоза». N Engl J Med. 343 (24): 1750–7. Дои:10.1056 / NEJM200012143432402. PMID  11114313.
  5. ^ а б "Информация о лекарстве лейкеран (хлорамбуцил): описание, отзывы пользователей, побочные эффекты лекарств, взаимодействия - информация о назначении в RxList". RxList. В архиве из оригинала от 22.12.2015. Получено 2015-12-21.
  6. ^ "Хлорамбуцил - Новости CancerConnect". Новости CancerConnect. В архиве из оригинала от 22.12.2015. Получено 2015-12-21.
  7. ^ «Лейкеран» (PDF). В архиве (PDF) из оригинала от 22.12.2015.
  8. ^ «Хлорамбуцил». В архиве из оригинала от 03.01.2017. Цитировать журнал требует | журнал = (помощь)
  9. ^ Ди Антонио, Марко; McLuckie, Keith I.E .; Баласубраманян, Шанкар (2014). «Хлорамбуцил». Журнал Американского химического общества. 136 (16): 5860–5863. Дои:10.1021 / ja5014344. ЧВК  4132976. PMID  24697838.
  10. ^ «Хлорамбуцил | C14H19Cl2NO2 - PubChem». pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. В архиве из оригинала от 22.12.2015. Получено 2015-12-21.
  11. ^ Паркер, Лориен Дж .; Чикконе, Сара; Italiano, Louis C .; Примавера, Алессандра; Окли, Аарон Дж .; Мортон, Крейг Дж .; Hancock, Nancy C .; Белло, Марио Ло; Паркер, Майкл В. (27 июня 2008 г.). «Противораковое лекарственное средство хлорамбуцил в качестве субстрата для человеческого полиморфного фермента глутатионтрансферазы P1-1: кинетические свойства и кристаллографическая характеристика аллельных вариантов» (PDF). Журнал молекулярной биологии. 380 (1): 131–144. Дои:10.1016 / j.jmb.2008.04.066. HDL:2108/101037. ISSN  1089-8638. PMID  18511072.
  12. ^ «Хлорамбуцил | C14H19Cl2NO2 - PubChem». pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. В архиве из оригинала от 22.12.2015. Получено 2015-12-21.
  13. ^ «Архивная копия». В архиве из оригинала от 23.06.2014. Получено 2016-11-24.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)
  14. ^ Gilman, A.G .; Rall, T.W .; Nies, A.S .; Тейлор, П. (1990). Гудман и Гилман "Фармакологические основы терапии". Нью-Йорк: Пергамон.
  15. ^ Анслоу, У. П. (1948). «Внутривенная, подкожная и кожная токсичность бис (-хлорэтил) сульфида (горчичный газ) и различных производных». J. Pharmacol. Exp. Ther.

внешняя ссылка

  • Leukeran (сайт производителя)
  • «Хлорамбуцил». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.