Меркаптопурин - Mercaptopurine

Меркаптопурин
Mercaptopurine.svg
Меркаптопурин мяч-и-палка.png
Клинические данные
Торговые наименованияПуринетол, Пуриксан, другие
Другие имена6-меркаптопурин (6-МП)
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa682653
Данные лицензии
Беременность
категория
  • D
Маршруты
администрация		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
БиодоступностьОт 5 до 37%
Метаболизмксантиноксидаза
Устранение период полураспадаОт 60 до 120 мин., Дольше для его активных метаболитов
Экскрецияпочка
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.000.035 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC5ЧАС4N4S
Молярная масса152.18 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверять)

Меркаптопурин (6-МП), продается под торговой маркой Пуринетол среди прочего, это лекарство, используемое для рак и аутоиммунные заболевания.[1] В частности, он используется для лечения острый лимфолейкоз (ВСЕ), хронический миелоидный лейкоз (CML), болезнь Крона, и язвенный колит.[1][2] При остром лимфоцитарном лейкозе обычно используется с метотрексат.[1] Принимается внутрь.[1]

Общие побочные эффекты включают: подавление костного мозга, токсичность печени, рвота и потеря аппетита.[1] Другие серьезные побочные эффекты включают повышенный риск рака в будущем и панкреатит.[1] Те, у кого есть генетический дефицит тиопурин-S-метилтрансфераза подвержены более высокому риску побочных эффектов.[1] Использовать в беременность может навредить ребенку.[1] Меркаптопурин в тиопурин и антиметаболит семейство лекарств.[3][2]

Меркаптопурин был одобрен для медицинского применения в США в 1953 году.[1] Это на Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения, самые безопасные и эффективные лекарства, необходимые в система здоровья.[4]

Медицинское использование

Используется для лечения острый лимфолейкоз, болезнь Крона, и язвенный колит.[5]

Побочные эффекты

Несколько из неблагоприятные реакции Прием меркаптопурина может включать диарею, тошноту, рвоту, потерю аппетита, усталость, боль в животе / животе, слабость, кожные покровы. сыпь, потемнение кожи и выпадение волос. Серьезные побочные реакции включают язвы во рту, высокая температура, больное горло, легкие синяки или кровотечения, точечные красные пятна на коже, пожелтение глаз или кожи, темный моча и болезненное или затрудненное мочеиспускание. Другие более серьезные побочные эффекты включают черный или смолистый табуреты (Мелена ), кровавый стул и кровавый моча.

Симптомы аллергической реакции на меркаптопурин включают: сыпь, зуд, припухлость, головокружение, беда дыхание, и воспаление поджелудочной железы.

В некоторых случаях меркаптопурин может подавить производство клеток крови, обе белые кровяные клетки и красные кровяные тельца. Может быть токсичным для Костный мозг. Людям, принимающим меркаптопурин, необходимо проводить ежеквартальный анализ крови. Людям следует прекратить прием лекарства, по крайней мере, временно, пока они рассматривают возможность альтернативного лечения, если наблюдается необъяснимое, аномально большое падение количества лейкоцитов или любого другого анализа крови.

Токсичность меркаптопурина может быть связана с генетическим полиморфизмом в тиопурин S-метилтрансфераза (TPMT), нудикс гидролаза 15 (NUDT15),[6][7] и инозинтрифосфатпирофосфатаза (ITPA). Людям с конкретными вариантами аллелей потребуется корректировка дозы, особенно для людей с гомозиготными вариантами генотипа. Значительные различия TPMT и NUDT15 среди этнических групп с точки зрения частоты вариантных аллелей следует учитывать в клинической практике.[8] Люди европеоидной расы с вариантным аллелем гена ITPA чаще страдают фебрильной нейропенией, чем люди других этнических групп, из-за различий в частотах аллелей среди этнических групп.[9]

Меры предосторожности

Меркаптопурин может снизить способность организма бороться с инфекцией. Те, кто его принимает, должны получить разрешение врача на получение прививки и прививки. Также рекомендуется во время приема препарата избегать тех, кто недавно принимал перорально. полиомиелит вакцина.

Ранее этот препарат не рекомендовался во время беременности, и ранние данные указывали на то, что беременные женщины принимают препарат (или азатиоприн ) показали семикратную частоту аномалий плода, а также 20-кратное увеличение выкидышей.[10] Также были отдельные сообщения о связи меркаптопурина с самопроизвольным абортом, что привело к тому, что FDA США отнесло и АЗА, и меркаптопурин к лекарствам категории D. Однако Davis et al. В 1999 г. обнаружен меркаптопурин по сравнению с метотрексат, был неэффективен как одиночный агент абортивное средство; каждая женщина в группе меркаптопурина исследования имела сердечную деятельность плода при последующем наблюдении (две недели спустя) и получила отсасывающий аборт.[11] Однако более недавнее, более крупное исследование, проведенное организацией Cancers et Surrisque Associe aux Maladies Infecinales En France (CESAME), показало, что общий уровень врожденных пороков развития не намного выше, чем у населения в целом во Франции.[12] Европейская организация Крона и колита (ECCO) пришла к выводу в консенсусном документе в 2010 году, что, хотя АЗА и меркаптопурин имеют рейтинг D FDA, новые исследования на животных и людях показывают, что «тиопурины безопасны и хорошо переносятся во время беременности».[13]

Меркаптопурин вызывает изменения в хромосомы у животных и людей, хотя исследование 1990 г.[14] обнаружили, что «хотя канцерогенный потенциал 6-МП не может быть исключен, он может быть только очень слабым или предельным». Еще одно исследование 1999 г.[15] отметили повышенный риск развития лейкемии при приеме больших доз 6-МП с другими цитотоксический наркотики.

Лекарственные взаимодействия

Аллопуринол подавляет ксантиноксидаза, фермент, расщепляющий меркаптопурин. Те, кто принимает аллопуринол (часто используются для профилактики подагры) подвержены риску отравления меркаптопурином. Дозу следует уменьшить или отменить аллопуринол. Несколько опубликованных исследований продемонстрировали, что использование аллопуринола в сочетании с низкой дозой 6-МП помогает снизить уровни 6-МП, которые являются токсичными для ткани печени, при одновременном повышении терапевтических уровней 6 -MP для некоторых воспалительных состояний.

Механизмы действия

Официальная информация из листка-вкладыша пуринетола:[16]

  • Меркаптопурин (6-МП) конкурирует с пурин производные гипоксантин и гуанин для фермента HGPRT и сам превращается в тиоинозинмонофосфат (ТИМП).
    • ТИМП подавляет несколько химических реакций с участием инозиновая кислота (IMP), включая преобразование IMP в ксантиловая кислота (XMP) и преобразование IMP в адениловая кислота (AMP) через аденилосукцинат (SAMP).
    • Кроме того, 6-метилтиоинозинат (MTIMP) образуется при метилировании TIMP.
      • Сообщалось, что как ТИМП, так и МТИМП ингибируют глутамин-5-фосфорибозилпирофосфатамидотрансферазу, первый фермент, уникальный для de novo путь синтеза пуриновых рибонуклеотидов. Эксперименты показывают, что меченный радиоактивным изотопом меркаптопурин может быть извлечен из ДНК в форме дезокситиогуанозина.
  • Некоторое количество меркаптопурина превращается в нуклеотидные производные 6-тиогуанина (6-TG) за счет последовательного действия инозинат (IMP) дегидрогеназы и ксантилат (XMP) аминазы, превращая TIMP в тиогуаниловую кислоту (TGMP).
  • Опухоли животных, устойчивые к меркаптопурину, часто теряют способность превращать меркаптопурин в ТИМП. Однако ясно, что устойчивость к меркаптопурину может быть приобретена и другими способами, особенно при лейкемии человека.
  • Точно неизвестно, какой из одного или нескольких биохимических эффектов меркаптопурина и его метаболитов непосредственно или преимущественно ответственен за гибель клеток.

Рибонуклеотид 6-MP подавляет синтез и метаболизм пуриновых нуклеотидов, ингибируя фермент, называемый фосфорибозилпирофосфатамидотрансфераза (PRPP амидотрансфераза). Поскольку этот фермент является фактором, ограничивающим скорость синтеза пурина,[17] это изменяет синтез и функцию РНК и ДНК.[нужна цитата ] Меркаптопурин мешает нуклеотид взаимопревращение и синтез гликопротеинов.

Фармакогенетика

Фермент тиопурин S-метилтрансфераза (TPMT) частично отвечает за инактивацию 6-меркаптопурина. TPMT катализирует метилирование 6-меркаптопурина в неактивный метаболит 6-метилмеркаптопурин - это метилирование предотвращает дальнейшее превращение меркаптопурина в активный, цитотоксический метаболиты нуклеотидов тиогуанина (TGN).[18][19][20] Определенный генетические вариации в гене TPMT может привести к снижению или отсутствию активности фермента TPMT, и у людей, которые гомозиготный или же гетерозиготный для этих типов генетические вариации могут иметь повышенные уровни метаболитов TGN и повышенный риск тяжелой супрессии костного мозга (миелосупрессия ) при приеме меркаптопурина.[21] У многих национальностей TPMT полиморфизмы, которые приводят к снижению или отсутствию активности TPMT, встречаются с частотой примерно 5%, что означает, что около 0,25% людей гомозиготный для этих вариантов.[21][22] Однако анализ активности TPMT в красные кровяные тельца или TPMT генетический тест может идентифицировать людей со сниженной активностью TPMT, что позволяет скорректировать дозу меркаптопурина или полностью отказаться от препарата.[21][23] На этикетке меркаптопурина, одобренной FDA, рекомендуется тестирование на активность TPMT для выявления людей с риском миелотоксичность.[24][25] Тестирование активности TPMT является примером фармакогенетика переводится в повседневную клиническую помощь.[26]

История

6-МП открыли ученые, лауреаты Нобелевской премии Гертруда Б. Элион и Джордж Х. Хитчингс в Берроуз Веллком в Такахо, Нью-Йорк,[27] и был клинически разработан в сотрудничестве с исследователями больницы Мемориал (сейчас Мемориальный онкологический центр им. Слоуна Кеттеринга в Нью-Йорке).[28] Инициатором сотрудничества стал Корнелиус П. Роудс кто бежал химическое оружие программы для армии США и принимал участие в работе, которая привела к открытию, что азотные горчицы потенциально могли использоваться в качестве лекарства от рака, и в 1948 году он стал директором Мемориала.[28]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я «Меркаптопурин». Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. В архиве из оригинала от 20 декабря 2016 г.. Получено 8 декабря 2016.
  2. ^ а б Британский национальный формуляр: BNF 69 (69 изд.). Британская медицинская ассоциация. 2015. с. 590. ISBN  9780857111562.
  3. ^ Sahasranaman, S .; Howard, D .; Рой, С. (2008). «Клиническая фармакология и фармакогенетика тиопуринов». Европейский журнал клинической фармакологии. 64 (8): 753–767. Дои:10.1007 / s00228-008-0478-6. PMID  18506437. S2CID  27475772.
  4. ^ Всемирная организация здоровья (2019). Типовой список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г.. Женева: Всемирная организация здравоохранения. HDL:10665/325771. WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  5. ^ «Меркаптопурин». Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. В архиве из оригинала от 06.09.2015. Получено 28 августа, 2015.
  6. ^ Ян, JJ; Ландье, Вт; Ян, Вт; Лю, К; Hageman, L; Cheng, C; Пей, Д; Чен, Y; Экипажи, КР; Корнегай, Н; Вонг, Флорида; Эванс, МЫ; Pui, CH; Bhatia, S; Реллинг М.В. (10 апреля 2015 г.). «Унаследованный вариант NUDT15 является генетической детерминантой непереносимости меркаптопурина у детей с острым лимфобластным лейкозом». Журнал клинической онкологии. 33 (11): 1235–42. Дои:10.1200 / jco.2014.59.4671. ЧВК  4375304. PMID  25624441.
  7. ^ Морияма, Т; Nishii, R; Perez-Andreu, V; Ян, Вт; Klussmann, FA; Чжао, X; Lin, TN; Хошицуки, К. Нерстинг, Дж; Kihira, K; Hofmann, U; Komada, Y; Като, М; Маккоркл, Р. Ли, Л; Ко, К; Najera, CR; Kham, SK; Изобе, Т; Чен, Z; Chiew, EK; Бходжвани, Д; Джеффрис, К; Лу, Y; Schwab, M; Инаба, Н; Pui, CH; Реллинг, МВ; Манабе, А; Хори, Н; Schmiegelow, K; Yeoh, AE; Эванс, МЫ; Ян, JJ (апрель 2016 г.). «Полиморфизм NUDT15 изменяет метаболизм тиопурина и гемопоэтическую токсичность». Природа Генетика. 48 (4): 367–73. Дои:10,1038 / нг.3508. ЧВК  5029084. PMID  26878724.
  8. ^ Инь, D; Ся, Х; Чжан, Дж; Чжан, С; Liao, F; Чжан, G; Zhang, Y; Хоу, Q; Ян, Х; Wang, H; Ma, Z; Wang, H; Чжу, Y; Чжан, Вт; Ван, Y; Лю, Б; Ван, Л; Сюй, Н; Шу, Y (21 февраля 2017 г.). «Влияние полиморфизмов NUDT15 на миелотоксичность, вызванную тиопуринами, и дозу толерантности к тиопуринам». Oncotarget. 8 (8): 13575–13585. Дои:10.18632 / oncotarget.14594. ЧВК  5355121. PMID  28088792.
  9. ^ Esses, S. I .; Морли, Т. П. (1983). «Спинальный арахноидит». Канадский журнал неврологических наук. 10 (1): 2–10. Дои:10,1017 / с0317167100044486. PMID  6404543.
  10. ^ Nørgård, B .; Л. Педерсен; К. Фонагер; С. Расмуссен; Х. Соренсен (март 2003 г.). «Азатиоприн, меркаптопурин и исход родов: популяционное когортное исследование». Пищевая фармакология и терапия. 17 (6): 827–834. Дои:10.1046 / j.1365-2036.2003.01537.x. PMID  12641505. S2CID  25314258.
  11. ^ Дэвис, Энн Р .; Лесли Миллер; Хишам Тамими; Аллен Гоун (июнь 1999 г.). «Метотрексат в сравнении с меркаптопурином при раннем искусственном прерывании беременности». Акушерство и гинекология. 93 (6): 904–9. Дои:10.1016 / S0029-7844 (98) 00569-9. PMID  10362152. В архиве из оригинала 19.06.2006.
  12. ^ Коэльо, Дж .; Л. Божери; Дж. Ф. Коломбель; X. Hébuterne; Э. Леребур; М. Леманн; П. Баумер; и другие. (Февраль 2011 г.). «Исход беременности у пациенток с воспалительным заболеванием кишечника, получавших тиопурины: когорта из исследования CESAME». Кишечник. 60 (2): 198–203. Дои:10.1136 / gut.2010.222893. PMID  21115547. S2CID  25614617.
  13. ^ Ван Аше Г, Дигнасс А, Райниш В, ван дер Вуд Си Джей, Штурм А, Де Вос М, Гусланди М, Ольденбург Б, Дотан I, Марто П, Ардиццоне А, Баумгарт, округ Колумбия, Д'Хаенс Дж, Джиончетти П, Портела Ф , Vucelic B, Söderholm J, Escher J, Koletzko S, Kolho KL, Lukas M, Mottet C, Tilg H, Vermeire S, Carbonnel F, Cole A, Novacek G, Reinshagen M, Tsianos E, Herrlinger K, Oldenburg B, Bouhnik Y, Kiesslich R, Stange E, Travis S, Lindsay J, et al. (Февраль 2010 г.). «Второй европейский консенсус по диагностике и лечению болезни Крона: особые ситуации». Журнал болезни Крона и колита. 4 (1): 63–101. Дои:10.1016 / j.crohns.2009.09.009. PMID  21122490.
  14. ^ Maekawa, A .; Т. Нагаока; Х. Онодера; Ю. Мацусима; А. Тодате; М. Шибутани; Х. Огасавара; Ю. Кодама; Я. Хаяси (май 1990 г.). «Двухлетнее исследование канцерогенности 6-меркаптопурина на крысах F344». Журнал исследований рака и клинической онкологии. 116 (3): 245–250. Дои:10.1007 / BF01612898. PMID  2370249. S2CID  21675626.
  15. ^ Бо Дж., Шредер Х., Кристинссон Дж., Мадсен Б., Шумлански С., Вайншильбоум Р., Андерсен Дж. Б., Шмигелов К. (сентябрь 1999 г.). «Возможное канцерогенное действие 6-меркаптопурина на стволовые клетки костного мозга: связь с метаболизмом тиопурина». Рак. 86 (6): 1080–6. Дои:10.1002 / (SICI) 1097-0142 (19990915) 86: 6 <1080 :: AID-CNCR26> 3.0.CO; 2-5. PMID  10491537.
  16. ^ "ПУРИНЕТОЛ (меркаптопурин) таблетка [Gate Pharmaceuticals]" (PDF). DailyMed. Gate Pharmaceuticals. Август 2012 г. В архиве из оригинала на 1 января 2014 г.. Получено 31 декабря 2013.
  17. ^ Хансен, Барбара. «Метаболизм пуринов и пиримидинов». USMLE STEP 1 Лекция по биохимии и медицинской генетике. Издание 2010 г. Н.п .: Каплан, 2010. 288-90. Распечатать.
  18. ^ Заза Г., Чеок М., Крынецкая Н., Торн С., Стокко Дж., Хеберт Дж. М., МакЛеод Х., Вайншилбоум Р.М., Реллинг М.В., Эванс В.Е., Кляйн Т.Э., Альтман Р.Б. (сентябрь 2010 г.). «Тиопуриновый путь». Pharmcogenet Genomics. 20 (9): 573–4. Дои:10.1097 / FPC.0b013e328334338f. ЧВК  3098750. PMID  19952870.
  19. ^ Stocco G, Pelin M, Franca R, De Iudicibus S, Cuzzoni E, Favretto D, Martelossi S, Ventura A, Decorti G (апрель 2014 г.). "Фармакогенетика азатиоприна при воспалительном заболевании кишечника: роль глутатион-S-трансферазы?". Мир Дж Гастроэнтерол. 20 (13): 3534–41. Дои:10.3748 / wjg.v20.i13.3534. ЧВК  3974520. PMID  24707136.
  20. ^ Фудзита К., Сасаки Ю. (август 2007 г.). «Фармакогеномика ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, катализирующих противоопухолевые препараты для персонализированной химиотерапии рака». Curr. Метаб наркотиков. 8 (6): 554–62. Дои:10.2174/138920007781368890. PMID  17691917. Архивировано из оригинал на 2013-01-12.
  21. ^ а б c Реллинг М.В., Гарднер Е.Э., Сандборн В.Дж., Шмигелоу К., Пуи С.Х., Йи С.В., Стейн С.М., Каррилло М., Эванс В.Е., Кляйн Т.Э. (март 2011 г.). «Рекомендации Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики в отношении генотипа тиопуринметилтрансферазы и дозирования тиопурина». Clin Pharmacol Ther. 89 (3): 387–91. Дои:10.1038 / clpt.2010.320. ЧВК  3098761. PMID  21270794.
  22. ^ Мучлер, Эрнст; Шефер-Кортинг, Моника (2001). Arzneimittelwirkungen (на немецком языке) (8-е изд.). Штутгарт: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. С. 107, 936. ISBN  978-3-8047-1763-3.
  23. ^ Payne, K .; Newman, W .; Fargher, E .; Tricker, K .; Брюс, И. Н .; Оллер, В. Э. Р. (2007). «Тестирование TPMT в ревматологии: что лучше, чем рутинный мониторинг?». Ревматология. 46 (5): 727–729. Дои:10.1093 / ревматология / kel427. PMID  17255139.
  24. ^ «Этикетка: Меркаптопурин - таблетка меркаптопурина». В архиве из оригинала от 6 октября 2015 г.. Получено 11 марта 2015.
  25. ^ «Пуриксан суспензия». DailyMed. 9 апреля 2019 г.. Получено 9 апреля 2020.
  26. ^ Ван Л., Пеллеймонтер Л., Вайншилбоум Р., Джонсон Дж. А., Хеберт Дж. М., Альтман Р. Б., Кляйн Т. Е. (июнь 2010 г.). «Очень важное резюме фармакогена: тиопурин-S-метилтрансфераза». Pharmacogenet Genomics. 20 (6): 401–5. Дои:10.1097 / FPC.0b013e3283352860. ЧВК  3086840. PMID  20154640.
  27. ^ Кэтрин Бутон для New York Times. 29 января 1989 г. Нобелевская пара В архиве 2016-10-07 на Wayback Machine
  28. ^ а б Мукерджи, Сиддхартха (2010). Император всех болезней: биография рака. Нью-Йорк. С. 91–92. ISBN  978-1439170915.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

  • «Меркаптопурин». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.