Фотодинамическая терапия - Photodynamic therapy

Фотодинамическая терапия
Фотодинамическая терапия.jpg
Крупным планом руки хирургов в операционной с лучом света, движущимся по волоконной оптике для фотодинамической терапии. Его источником является лазерный луч, который разделяется на два разных этапа для создания подходящей терапевтической длины волны. Пациенту дают светочувствительный препарат, который поглощается раковыми клетками. Во время операции луч света направляется на место опухоли, который затем активирует лекарство, убивающее раковые клетки, то есть фотодинамическую терапию (ФДТ).
Другие именафотохимиотерапия

Фотодинамическая терапия (Тихоокеанское летнее время), является формой фототерапия с участием света и фотосенсибилизирующего химического вещества, используемого в сочетании с молекулярным кислородом, чтобы вызвать гибель клеток (фототоксичность ).[1] ФДТ доказала способность убивать микробные клетки, в том числе бактерии, грибы и вирусы.[2]

ФДТ широко используется при лечении угревая сыпь. Он используется в клинических условиях для лечения широкого спектра заболеваний, в том числе: влажная возрастная дегенерация желтого пятна, псориаз, атеросклероз и продемонстрировал некоторую эффективность в противовирусных препаратах, включая герпес. Также лечит злокачественные раки[3] включая голову и шею, легкие, мочевой пузырь и особенно кожу. Технология также была протестирована для лечения рака простаты, как на модели собаки.[4] и у больных раком простаты человека.[5]

Эта стратегия лечения считается минимально инвазивной и минимально токсичной. Другой световая и лазерная терапия такие как лазерное заживление ран и омоложение, или интенсивный импульсный свет Для эпиляции не требуется фотосенсибилизатор.[6] Фотосенсибилизаторы использовались для стерилизации плазмы крови и воды с целью удаления передаваемых с кровью вирусов и микробов и были рассмотрены для использования в сельском хозяйстве, включая гербициды и инсектициды.[нужна цитата ]

Преимущества фотодинамической терапии сводят к минимуму необходимость в деликатном хирургическом вмешательстве и длительном восстановлении, а также минимизируют образование рубцовой ткани и уродства. Побочным эффектом является связанная фотосенсибилизация кожной ткани.[6]

Основы

Приложения PDT состоят из трех компонентов:[3] а фотосенсибилизатор, а источник света и ткань кислород. Длина волны источника света должна быть подходящей для возбуждения фотосенсибилизатора с образованием радикалов и / или активные формы кислорода. Это свободные радикалы (Тип I), генерируемый отщеплением или переносом электронов от молекулы субстрата и высокореактивным состоянием кислорода, известным как синглетный кислород (Тип II).

ФДТ - это многоступенчатый процесс. Сначала вводят фотосенсибилизатор с незначительной токсичностью в темноте, системно или местно, в отсутствие света. Когда в пораженной ткани появляется достаточное количество фотосенсибилизатора, фотосенсибилизатор активируется воздействием света в течение определенного периода времени. Световая доза дает достаточно энергии для стимуляции фотосенсибилизатора, но недостаточной для повреждения соседних здоровых тканей. Реактивный кислород убивает клетки-мишени.[6]

Активные формы кислорода

В воздухе и тканях молекулярный кислород (O2) встречается в триплетное состояние, тогда как почти все остальные молекулы находятся в синглетном состоянии. Реакции между триплетными и синглетными молекулами запрещено квантовой механикой, что делает кислород относительно инертным в физиологических условиях. Фотосенсибилизатор - это химическое соединение, которое может быть превращено в возбужденное состояние после поглощения света и прохождения межсистемного пересечения (ISC) с кислородом, чтобы произвести синглетный кислород. Этот вид высоко цитотоксический, быстро атакует любые органические соединения, с которыми сталкивается. Он быстро выводится из клеток, в среднем за 3 мкс.[7]

Фотохимические процессы

Когда фотосенсибилизатор находится в возбужденном состоянии (3Psen *), он может взаимодействовать с молекулярным триплетным кислородом (3О2) и производят радикалы и активные формы кислорода (АФК), которые имеют решающее значение для механизма типа II. Эти разновидности включают синглетный кислород (1О2), гидроксил радикалы (• OH) и супероксид (O2−) ионы. Они могут взаимодействовать с клеточными компонентами, включая ненасыщенные липиды, аминокислотные остатки и нуклеиновые кислоты. Если последует достаточное окислительное повреждение, это приведет к гибели клеток-мишеней (только в освещенной области).[6]

Фотохимические механизмы

Когда хромофор молекула, такая как циклическая тетрапиррольная молекула, поглощает фотон, одна из его электроны продвигается в более энергичный орбитальный, поднимая хромофор из основного состояния (S0) в короткоживущее электронно-возбужденное состояние (Sп) состоящий из колебательных подуровней (Sп′). Возбужденный хромофор может терять энергию из-за быстрого распада через эти подуровни через внутренняя конверсия (IC), чтобы заполнить первое возбужденное синглетное состояние (S1), прежде чем быстро расслабиться обратно в основное состояние.[6]

Распад из возбужденного синглетного состояния (S1) в основное состояние (S0) происходит через флуоресценция (S1 → S0). Время жизни в синглетном состоянии возбужденных флуорофоров очень мало (τэт. = 10−9–10−6 секунд), поскольку переходы между одними и теми же спиновыми состояниями (S → S или T → T) сохраняют спиновую множественность электрона и, в соответствии с Правилами выбора спина, поэтому считаются «разрешенными» переходами. В качестве альтернативы, электрон в возбужденном синглетном состоянии (S1) может претерпевать инверсию спина и заселять первое возбужденное триплетное состояние (T1) с более низкой энергией через межсистемный переход (ISC); Запрещенный по спину процесс, поскольку спин электрона больше не сохраняется. Возбужденный электрон может затем претерпеть вторую запрещенную по спину инверсию и опустошить возбужденное триплетное состояние (T1), распадаясь на основное состояние (S0) через фосфоресценция (T1 → S0). Из-за запрещенного по спину триплетного перехода в синглет время жизни фосфоресценции (τP = 10−3 - 1 секунда) значительно дольше флуоресценции.[6]

Фотосенсибилизаторы и фотохимия

Тетрапирролические фотосенсибилизаторы в возбужденном синглетном состоянии (1Psen *, S> 0) относительно эффективны при межсистемном пересечении и, следовательно, могут иметь высокий квантовый выход в триплетном состоянии. Более продолжительное время жизни этого вида достаточно, чтобы позволить фотосенсибилизатору в возбужденном триплетном состоянии взаимодействовать с окружающими биомолекулами, включая составляющие клеточной мембраны.[6]

Фотохимические реакции

Фотосенсибилизаторы в возбужденном триплетном состоянии могут реагировать посредством процессов типа I и типа II. Процессы типа I могут включать возбужденный синглетный или триплетный фотосенсибилизатор (1Psen *, S1; 3Psen *, T1), однако из-за короткого времени жизни возбужденного синглетного состояния фотосенсибилизатор может реагировать только в том случае, если он тесно связан с субстратом. В обоих случаях взаимодействие происходит с легко окисляемыми или восстанавливаемыми субстратами. Процессы типа II включают прямое взаимодействие возбужденного триплетного фотосенсибилизатора (3Psen *, T1) с молекулярным кислородом (3О2, 3Σграмм).[6]

Процессы типа I

Процессы типа I можно разделить на тип I (i) и тип I (ii). Тип I (i) включает перенос электрона (окисление) от молекулы субстрата к фотосенсибилизатору в возбужденном состоянии (Psen *), генерируя анион-радикал фотосенсибилизатора (Psen •−) и катион-радикала субстрата (Subs •+). Большинство радикалов, образующихся в реакциях типа I (i), мгновенно реагируют с молекулярным кислородом (O2), образуя смесь промежуточных соединений кислорода. Например, анион-радикал фотосенсибилизатора может мгновенно реагировать с молекулярным кислородом (3О2) для создания супероксид-радикальный анион (O2•−), что может привести к образованию высокореактивных гидроксильный радикал (OH •), инициируя каскад цитотоксических свободных радикалов; этот процесс обычен при окислительном повреждении жирных кислот и других липидов.[6]

Процесс типа I (ii) включает перенос атома водорода (восстановление) в возбужденное состояние фотосенсибилизатора (Psen *). Это генерирует свободные радикалы, способные быстро реагировать с молекулярным кислородом и создавать сложную смесь реактивных промежуточных соединений кислорода, включая реактивные перекиси.[6]

Процессы типа II

Процессы II типа включают прямое взаимодействие фотосенсибилизатора возбужденного триплетного состояния (3Psen *) с молекулярным кислородом основного состояния (3О2, 3Σграмм); разрешенный спин переход - фотосенсибилизатор в возбужденном состоянии и молекулярный кислород в основном состоянии имеют одно и то же спиновое состояние (T).[6]

Когда возбужденный фотосенсибилизатор сталкивается с молекулярным кислородом, происходит процесс триплет-триплетная аннигиляция имеет место (3Psen * →1Psen и 3О2 →1О2). Это инвертирует спин одной молекулы кислорода (3О2) крайний разрушение электроны, генерирующие две формы синглетного кислорода (1Δграмм и 1Σграмм), одновременно освобождая возбужденное триплетное состояние фотосенсибилизатора (T1 → S0). Состояние синглетного кислорода с более высокой энергией (1Σграмм, 157 кДж · моль − 1> 3Σграмм) очень недолговечен (1Σграмм ≤ 0,33 миллисекунды (метанол), не определяется в H2O / D2O) и быстро релаксирует в возбужденное состояние с меньшей энергией (1Δграмм, 94 кДж моль−1 > 3Σграмм). Следовательно, это форма синглетного кислорода с более низкой энергией (1Δграмм), который связан с повреждением и гибелью клеток.[6]

Высокореактивные формы синглетного кислорода (1О2), полученные с помощью процесса типа II, действуют рядом с местом своего образования и в радиусе примерно 20 нм, с типичным сроком службы примерно 40 наносекунд в биологических системах.[6]

Возможно, что (за период 6 мкс) синглетный кислород может диффундировать примерно до 300 нм. in vivo. Синглетный кислород теоретически может взаимодействовать только с проксимальными молекулами и структурами в пределах этого радиуса. АФК инициируют реакции со многими биомолекулами, включая аминокислота остатки в белках, такие как триптофан; ненасыщенные липиды, такие как холестерин и нуклеиновая кислота базы, особенно гуанозин и гуанин производные, причем последнее основание более восприимчиво к АФК. Эти взаимодействия вызывают повреждение и потенциальное разрушение клеточных мембран и дезактивацию ферментов, что приводит к гибели клеток.[6]

Вероятно, что в присутствии молекулярного кислорода и как прямой результат фотооблучения молекулы фотосенсибилизатора, пути как I, так и II типа играют ключевую роль в нарушении клеточных механизмов и клеточной структуры. Тем не менее, значительные данные свидетельствуют о том, что процесс фотооксигенации типа II преобладает в индукции повреждения клеток, что является следствием взаимодействия между облученным фотосенсибилизатором и молекулярным кислородом. Клетки in vivo могут быть частично защищены от эффектов фотодинамической терапии за счет присутствия поглотителей синглетного кислорода (таких как гистидин ). Некоторые клетки кожи в некоторой степени устойчивы к ФДТ в отсутствие молекулярного кислорода; далее поддерживая предположение, что процесс Типа II лежит в основе фотоинициированной гибели клеток.[6]

Эффективность процессов типа II зависит от времени жизни триплетного состояния. τT и триплетный квантовый выход (ΦT) фотосенсибилизатора. Оба эти параметра влияют на фототерапевтическую эффективность; далее подтверждая различие между механизмами типа I и типа II. Однако успех фотосенсибилизатора не зависит исключительно от процесса типа II. Множественные фотосенсибилизаторы демонстрируют возбужденное время жизни триплетов, которое слишком мало для того, чтобы разрешить процесс типа II. Например, фотосенсибилизатор на основе октаэтилбензохлорина, металлированный медью, имеет время жизни в триплетном состоянии менее 20 наносекунд и по-прежнему считается эффективным фотодинамическим агентом.[6]

Фотосенсибилизаторы

Существует множество фотосенсибилизаторов для ФДТ. Они делятся на порфирины, хлорины и красители.[8] Примеры включают аминолевулиновая кислота (ALA), фталоцианин кремния Pc 4, м-тетрагидроксифенилхлорин (mTHPC) и моно-L-аспартил хлорин e6 (NPe6 ).

К фотосенсибилизаторам, коммерчески доступным для клинического использования, относятся Allumera, Фотофрин, Visudyne, Левулан, Фоскан, Метвикс, Hexvix, Cysview и Лазерфирин, с другими в разработке, например Антрин, Фотохлор, Photosens, Photrex, Lumacan, Cevira, Visonac, BF-200 ALA,[8][9] Амфинекс[10] и Азадипиррометен.

Основное различие между фотосенсибилизаторами - это части клетки, на которые они нацелены. В отличие от радиационная терапия, где повреждение происходит путем нацеливания на клеточную ДНК, большинство фотосенсибилизаторов нацелены на другие клеточные структуры. Например, mTHPC локализуется в ядерной оболочке.[11] Напротив, ALA локализуется в митохондрии[12] и метиленовый синий в лизосомах.[13]

Циклические тетрапиррольные хромофоры

Циклический тетрапирролик молекулы флуорофоры и фотосенсибилизаторы. Циклические тетрапиррольные производные имеют неотъемлемое сходство с встречающимися в природе порфиринами, присутствующими в живом веществе.

Порфирины

Порфирины представляют собой группу встречающихся в природе и сильно окрашенных соединений, название которых происходит от греческого слова порфура, или фиолетовый. Эти молекулы выполняют биологически важные роли, включая транспорт кислорода и фотосинтез и находят применение в самых разных областях, от флуоресцентной визуализации до медицины. Порфирины - это тетрапиррольные молекулы, в основе которых лежит гетероциклический макроцикл, известный как порфин. Основной порфиновый каркас состоит из четырех пиррольных субъединиц, связанных с противоположных сторон (α-позиции, пронумерованные с 1, 4, 6, 9, 11, 14, 16 и 19) по четвертый метин (CH) мосты (5, 10, 15 и 20), известные как мезо-атомы / позиции углерода. Полученный сопряженный плоский макроцикл может быть заменен на мезо- и / или β-позиции (2, 3, 7, 8, 12, 13, 17 и 18): если мезо- и β-водороды замещены не водородными атомами или группами, полученные соединения известны как порфирины.[6]

Два внутренних протона свободного порфирина могут быть удалены сильными основаниями, такими как алкоксиды, образуя дианионную молекулу; и наоборот, два внутренних атома азота пирроленина могут быть протонированы кислотами, такими как трифторуксусная кислота предоставление дикатионного промежуточного соединения. В тетрадентатный анионные частицы могут легко образовывать комплексы с большинством металлов.[6]

Абсорбционная спектроскопия

Скелет с высокой степенью сопряженности порфирина дает характерный ультрафиолетовый видимый (UV-VIS) спектр. Спектр обычно состоит из интенсивной узкой полосы поглощения (ε > 200000 л · моль − 1 см − 1) на длине волны около 400 нм, известная как Группа Соре или полоса B, за которой следуют четыре более длинных волны (450–700 нм), более слабые поглощения (ε > 20000 л⋅моль − 1⋅см − 1 (бесплатная база порфирины)), называемые Q-полосами.

Полоса Соре возникает в результате сильного электронного перехода из основного состояния во второе возбужденное синглетное состояние (S0 → S2); тогда как полоса Q является результатом слабого перехода в первое возбужденное синглетное состояние (S0 → S1). Диссипация энергии посредством внутреннего преобразования (IC) настолько быстро, что флуоресценция наблюдается только при депопуляции первого возбужденного синглетного состояния в основное состояние с более низкой энергией (S1 → S0).[6]

Идеальные фотосенсибилизаторы

Ключевой характеристикой фотосенсибилизатора является способность преимущественно накапливаться в пораженной ткани и вызывать желаемый биологический эффект за счет образования цитотоксических видов. Конкретные критерии:[14]

  • Сильное поглощение с высоким коэффициентом экстинкции в красной / ближней инфракрасной области электромагнитного спектра (600–850 нм) - обеспечивает более глубокое проникновение в ткани. (Ткань гораздо более прозрачна при более длинных волнах (~ 700–850 нм). Более длинные волны позволяют свету проникать глубже[10] и обрабатывать более крупные конструкции.)[10]
  • Подходящие фотофизические характеристики: высокий квантовый выход образования триплетов (ΦT ≥ 0,5); высокий квантовый выход синглетного кислорода (ΦΔ ≥ 0,5); относительно большое время жизни триплетного состояния (τT, диапазон мкс); и высокой энергией триплетного состояния (≥ 94 кДж моль−1). Значения ΦT = 0,83 и ΦΔ = 0,65 (гематопорфирин); ΦT = 0,83 и ΦΔ = 0,72 (этиопурпурин); и ΦT = 0,96 и ΦΔ = 0,82 (этиопурпурин олова).
  • Низкая темновая токсичность и незначительная цитотоксичность в отсутствие света. (Фотосенсибилизатор не должен причинять вред ткани-мишени, пока не будет применен лечебный луч.)
  • Преимущественное накопление в пораженной / целевой ткани по сравнению со здоровой тканью
  • Быстрое выведение из организма после процедуры
  • Высокая химическая стабильность: отдельные хорошо изученные соединения с известным и постоянным составом.
  • Короткий и высокоурожайный синтетический маршрут (с легким переводом в мультиграммовые шкалы / реакции)
  • Простой и стабильный состав
  • Растворим в биологических средах, что позволяет вводить его внутривенно. В противном случае гидрофильная система доставки должна обеспечивать эффективную и эффективную транспортировку фотосенсибилизатора к целевому участку через кровоток.
  • Низкий фотообесцвечивание чтобы предотвратить деградацию фотосенсибилизатора, чтобы он мог продолжать производить синглетный кислород
  • Естественный флуоресценция (Многие методы оптической дозиметрии, такие как флуоресцентная спектроскопия, зависят от флуоресценции.)[15]

Первое поколение

Недостатки, связанные с фотосенсибилизаторами первого поколения HpD и Photofrin (кожная чувствительность и слабое поглощение при 630 нм), позволяли использовать их в терапевтических целях, но они заметно ограничивали применение в более широкой области болезней. Фотосенсибилизаторы второго поколения сыграли ключевую роль в развитии фотодинамической терапии.[6]

Второе поколение

5-аминолаэвулиновая кислота

5-аминолаэвулиновая кислота (ALA) - это пролекарство используется для лечения и визуализации множественных поверхностных раковых образований и опухолей. АЛК - ключевой предшественник в биосинтезе встречающегося в природе порфирина, гем.[6]

Гем синтезируется в каждой клетке, производящей энергию, и является ключевым структурным компонентом гемоглобина, миоглобин и другие гемпротеины. Непосредственным предшественником гема является протопорфирин IX (PPIX), эффективный фотосенсибилизатор. Сам гем не является фотосенсибилизатором из-за координации парамагнитного иона в центре макроцикла, что приводит к значительному сокращению времени жизни в возбужденном состоянии.[6]

Молекула гема синтезируется из глицин и сукцинилкофермент А (сукцинил-КоА). Ограничивающая скорость стадия пути биосинтеза контролируется жестким (отрицательным) механизмом обратной связи, в котором концентрация гема регулирует производство ALA. Однако эту контролируемую обратную связь можно обойти, искусственно добавляя в клетки избыток экзогенной ALA. Клетки отвечают, производя PPIX (фотосенсибилизатор) с большей скоростью, чем феррохелатаза фермент может преобразовать его в гем.[6]

ALA, продаваемый как Левулан, показала себя многообещающим в фотодинамической терапии (опухолей) как для внутривенного, так и для перорального введения, а также для местного применения при лечении злокачественных и доброкачественных дерматологических состояний, включая псориаз, Болезнь Боуэна и Гирсутизм (Фаза II / III клинических испытаний).[6]

АЛК накапливается быстрее по сравнению с другими сенсибилизаторами, вводимыми внутривенно. Типичные пиковые уровни накопления опухолей после введения PPIX обычно достигаются в течение нескольких часов; другим (внутривенным) фотосенсибилизаторам может потребоваться до 96 часов для достижения пикового уровня. АЛК также выводится из организма быстрее (~ 24 часа), чем другие фотосенсибилизаторы, что сводит к минимуму побочные эффекты светочувствительности.[6]

Были исследованы эстерифицированные производные ALA с улучшенной биодоступностью. Сложный метиловый эфир ALA (Метвикс ) теперь доступен для лечения базальноклеточного рака и других поражений кожи. Бензил (Benvix) и гексиловый эфир (Hexvix ) производные используются при раке желудочно-кишечного тракта и для диагностики рака мочевого пузыря.[6]

Вертепорфин

Одноосновное кольцо A производного бензопорфирина (BPD-MA), продаваемое как Visudyne (Вертепорфин, для инъекций) был одобрен органами здравоохранения во многих юрисдикциях, включая FDA США, для лечения влажной AMD, начиная с 1999 года. Он также прошел клинические испытания фазы III (США) для лечения кожных немеланомных участков кожи. рак.[6]

Хромофор BPD-MA имеет смещенные в красную область и усиленные длинноволновые максимумы поглощения примерно при 690 нм. Проникновение света в ткани на этой длине волны на 50% больше, чем достигнутое для фотофрина (λМаксимум. = 630 нм).[6]

Вертепорфин имеет дополнительные преимущества перед сенсибилизатором первого поколения Фотофрином. Он быстро абсорбируется опухолью (оптимальное соотношение опухоль-нормальная ткань через 30–150 минут после внутривенной инъекции) и быстро выводится из организма, сводя к минимуму светочувствительность пациента (1–2 дня).[6]

Пурлытин

Этиопурпурин, фотосенсибилизатор хлора, продается как Purlytin. Пурлитин прошел II фазу клинических испытаний при кожном метастатическом раке молочной железы и саркоме Капоши у пациентов со СПИДом (синдром приобретенного иммунодефицита). Пурлитин успешно применялся для лечения доброкачественных заболеваний псориазом и рестеноз.[6]

Хлорины отличаются от исходных порфиринов восстановленной экзоциклической двойной связью, что снижает симметрию сопряженного макроцикла. Это приводит к увеличению поглощения в длинноволновой части видимой области электромагнитного спектра (650–680 нм). Пурлитин - это пурпурин; продукт распада хлорофилла.[6]

Пурлитин имеет хелатированный атом олова в центральной полости, который вызывает красное смещение примерно на 20-30 нм (по отношению к фотофрину и неметаллическому этиопурпурину, λмакс.SnEt2 = 650 нм). Сообщалось, что пурлитин локализуется в коже и вызывает фотореакцию через 7–14 дней после введения.[6]

Фоскан

Тетра (м-гидроксифенил) хлорин (мTHPC) проходит клинические испытания для лечения рака головы и шеи под торговой маркой Фоскан. Он также был исследован в клинических испытаниях на рак желудка и поджелудочной железы, гиперплазию, стерилизацию в полевых условиях после хирургии рака и для контроля устойчивых к антибиотикам бактерий.[6]

Фоскан имеет квантовый выход синглетного кислорода, сравнимый с другими фотосенсибилизаторами с хлорином, но с более низкими дозами лекарств и света (примерно в 100 раз более фотоактивным, чем фотофрин).[6]

Foscan может сделать пациентов светочувствительными на срок до 20 дней после первоначального освещения.[6]

Lutex

Лютеций тексафирин, продаваемый под торговым наименованием Lutex and Lutrin, представляет собой большую порфириноподобную молекулу. Тексафирины расширенные порфирины, которые имеют ядро ​​пента-аза. Он обеспечивает сильное поглощение в области 730–770 нм. В этом диапазоне прозрачность тканей оптимальна. В результате ФДТ на основе лютекса может (потенциально) более эффективно выполняться на большей глубине и при больших опухолях.[6]

Lutex вошел в фазу II клинических испытаний для оценки против рака груди и злокачественных меланом.[6]

Производное лютекса, антрин, прошло клинические испытания фазы I для предотвращения рестеноза сосудов после сердечной недостаточности. ангиопластика путем фотоинактивации пенистых клеток, которые накапливаются в артериолярных бляшках. Второе производное лютекса, оптрин, проходит фазу I испытаний для AMD.[6]

Тексафирины также обладают потенциалом радиосенсибилизаторов (Xcytrin ) и хемосенсибилизаторы. Кситрин, тексафирин гадолиния (мотексафин гадолиний), был оценен в клинических испытаниях фазы III против метастазов в мозг и клинических испытаниях фазы I для первичных опухолей головного мозга.[6]

ATMPn

9-Ацетокси-2,7,12,17-тетракис- (β-метоксиэтил) -порфицен был оценен как средство для дерматологического применения против псориаза обыкновенного и поверхностного немеланомного рака кожи.[6]

Фталоцианин цинка

Липосомальный препарат фталоцианина цинка (CGP55847 ) прошел клинические испытания (Фаза I / II, Швейцария) против плоскоклеточного рака верхних отделов пищеварительного тракта. Фталоцианины (ПК) относятся к тетраазапорфиринам. Вместо четырех мостиковых атомов углерода на мезо-В позициях, как и для порфиринов, ПК имеют четыре атома азота, связывающие пиррольные субъединицы. ПК также имеют расширенный конъюгированный путь: бензольное кольцо сливается с β-позиции каждой из четырехпирроловых субъединиц. Эти кольца усиливают поглощение хромофора на более длинных волнах (по сравнению с порфиринами). Полоса поглощения ПК почти на два порядка превышает максимальную Q-полосу гематопорфирина. Эти благоприятные характеристики, наряду со способностью избирательно функционализировать свою периферическую структуру, делают ПК подходящими кандидатами в фотосенсибилизаторы.[6]

Производное сульфированного алюминия (ФОТОСЕНЗ) вошло в клинические испытания (Россия) при лечении злокачественных новообразований кожи, груди и легких, а также рака желудочно-кишечного тракта. Сульфирование значительно увеличивает растворимость ПК в полярных растворителях, включая воду, устраняя необходимость в альтернативных средствах доставки.[6]

PC4 - это силиконовый комплекс, который исследуется для стерилизации компонентов крови против рака толстой кишки, груди и яичников человека, а также против глиомы.[6]

Недостатком многих металло-ПК является их склонность к агрегации в водном буфере (pH 7,4), что приводит к снижению или полной потере их фотохимической активности. Такое поведение можно свести к минимуму в присутствии моющих средств.[6]

Металлированные катионные порфиразины (PZ), в том числе PdPZ+, CuPZ+, CdPZ+, MgPZ+, АлПЗ+ и ГаПЗ+, были протестированы in vitro на клетках V-79 (фибробласт легких китайского хомячка). Эти фотосенсибилизаторы обладают значительной темновой токсичностью.[6]

Нафталоцианины

Нафталоцианины (NC) представляют собой расширенные производные PC. К каждому из них прикреплено дополнительное бензольное кольцо. изоиндол субблок на периферии структуры ПК. Впоследствии NCs сильно поглощают даже на более длинных волнах (приблизительно 740–780 нм), чем PC (670–780 нм). Это поглощение в ближней инфракрасной области делает НК кандидатами в сильно пигментированные опухоли, включая меланомы, которые создают значительные проблемы с поглощением видимого света.[6]

Однако проблемы, связанные с фотосенсибилизаторами NC, включают более низкую стабильность, так как они разлагаются в присутствии света и кислорода. Металло-НК, в которых отсутствуют аксиальные лиганды, имеют тенденцию образовывать Н-агрегаты в растворе. Эти агрегаты фотоинактивны, что снижает фотодинамическую эффективность НК.[6]

Кремний-нафталоцианин, присоединенный к сополимеру ПЭГ-ПКЛ (поли (этиленгликоль) -блокировать-поли (ε-капролактон)) избирательно накапливается в раковых клетках и достигает максимальной концентрации примерно через сутки. Соединение обеспечивает визуализацию флуоресценции в ближней инфракрасной области (NIR) в реальном времени с коэффициентом экстинкции 2,8 × 10.5 M−1 см−1 и комбинаторная фототерапия с двойными фототермическими и фотодинамическими терапевтическими механизмами, которые могут быть подходящими для адриамицин -резистентные опухоли. Частицы имели гидродинамический размер 37,66 ± 0,26 нм (индекс полидисперсности = 0,06) и поверхностный заряд -2,76 ± 1,83 мВ.[16]

Функциональные группы

Изменение периферической функциональности хромофоров порфиринового типа может влиять на фотодинамическую активность.[6]

Диаминоплатиновые порфирины проявляют высокую противоопухолевую активность, демонстрируя комбинированный эффект цитотоксичности комплекса платины и фотодинамической активности видов порфиринов.[6]

Исследованы положительно заряженные производные ПК. Считается, что катионные частицы избирательно локализуются в митохондриях.[6]

Исследованы катионные производные цинка и меди. Положительно заряженный ПК в комплексе с цинком менее фотодинамически активен, чем его нейтральный аналог. in vitro против клеток V-79.[6]

Водорастворимые катионные порфирины, несущие нитрофенил, аминофенил, гидроксифенил и / или пиридиниумные функциональные группы проявляют различную цитотоксичность по отношению к раковым клеткам in vitroв зависимости от природы иона металла (Mn, Fe, Zn, Ni), а также от количества и типа функциональных групп. Пиридиниум-производное марганца проявило наивысшую фотодинамическую активность, а аналог никеля - фотоинактивный.[6]

Другой металлопорфириновый комплекс, хелат железа, более фотоактивен (по отношению к ВИЧ и вирусу иммунодефицита обезьян в клетках МТ-4), чем комплексы марганца; производное цинка фото неактивно.[6]

Гидрофильные сульфированные порфирины и соединения PC (AlPorphyrin и AlPC) испытывали на фотодинамическую активность. Дисульфированные аналоги (с соседними замещенными сульфонированными группами) проявляли большую фотодинамическую активность, чем их ди- (симметричные), моно-, три- и тетрасульфированные аналоги; активность опухоли возрастала с увеличением степени сульфирования.[6]

Третье поколение

Многие фотосенсибилизаторы плохо растворимы в водной среде, особенно при физиологическом pH, что ограничивает их использование.[6]

Альтернативные стратегии доставки варьируются от использования эмульсий типа масло-в-воде (м / в) до носителей, таких как липосомы и наночастицы. Хотя эти системы могут усиливать терапевтические эффекты, система-носитель может непреднамеренно снижать «наблюдаемый» квантовый выход синглетного кислорода (ΦΔ): синглетный кислород, генерируемый фотосенсибилизатором, должен диффундировать из системы-носителя; и поскольку считается, что синглетный кислород имеет узкий радиус действия, он может не достигать клеток-мишеней. Носитель может ограничивать поглощение света, снижая выход синглетного кислорода.[6]

Другой альтернативой, которая не обнаруживает проблемы рассеяния, является использование части. Стратегии включают прямое присоединение фотосенсибилизаторов к биологически активным молекулам, таким как антитела.[6]

Металлизация

Различные металлы образуют комплексы с макроциклами фотосенсибилизатора. Множественные фотосенсибилизаторы второго поколения содержат центральный хелатный ион металла. Основными кандидатами являются переходные металлы, хотя фотосенсибилизаторы согласованы с группа 13 (Al, AlPcS4) и группа 14 (Si, SiNC и Sn, SnEt2) металлы.[6]

Ион металла не придает комплексу определенной фотоактивности. Комплексы Hp с медью (II), кобальтом (II), железом (II) и цинком (II) являются фото неактивными в отличие от безметалловых порфиринов. Тем не мение, тексафирин фотосенсибилизаторы и ПК не содержат металлов; только металлокомплексы продемонстрировали эффективную фотосенсибилизацию.[6]

Центральный ион металла, связанный с рядом фотосенсибилизаторов, сильно влияет на фотофизические свойства фотосенсибилизатора. Хелатирование парамагнитных металлов с хромофором ПК, по-видимому, сокращает время жизни триплетов (до наносекундного диапазона), вызывая изменения в триплетном квантовом выходе и триплетном времени жизни фотовозбужденного триплетного состояния.[6]

Известно, что некоторые тяжелые металлы усиливают межсистемное пересечение (ISC). Как правило, диамагнитные металлы способствуют ISC и имеют длительный триплетный срок службы. Напротив, парамагнитные частицы дезактивируют возбужденные состояния, уменьшая время жизни возбужденного состояния и предотвращая фотохимические реакции. Однако исключения из этого обобщения включают октаэтилбензохлорин меди.[6]

Многие металлизированные парамагнитные разновидности тексафирина демонстрируют время жизни в триплетном состоянии в наносекундном диапазоне. Эти результаты отражаются на металлизированных ПК. ПК, металлизированные диамагнитными ионами, такими как Zn2+, Al3+ и Ga3+, обычно дают фотосенсибилизаторы с желаемым квантовым выходом и временем жизни (ΦT 0,56, 0,50 и 0,34 и τТ 187, 126 и 35 μс соответственно). Фотосенсибилизатор ZnPcS4 имеет квантовый выход синглетного кислорода 0,70; почти вдвое больше, чем у большинства других мПК (ΦΔ не менее 0,40).[6]

Вспученные металлопорфирины

Расширенные порфирины имеют большую центральную связывающую полость, что увеличивает диапазон потенциальных металлов.[6]

Диамагнитные металлотексафирины проявили фотофизические свойства; высокие триплетные квантовые выходы и эффективная генерация синглетного кислорода. В частности, производные цинка и кадмия демонстрируют триплетный квантовый выход, близкий к единице. Напротив, парамагнитные металлотексафирины, Mn-Tex, Sm-Tex и Eu-Tex, имеют неопределяемый триплетный квантовый выход. Это поведение аналогично тому, что наблюдается для соответствующих металлопорфиринов.[6]

Производное кадмия-тексафирина показало in vitro фотодинамическая активность против клеток лейкемии человека и Грамм положительный (Стафилококк ) и Грамотрицательный (кишечная палочка ) бактерии. Хотя последующие исследования этого фотосенсибилизатора были ограничены из-за токсичности комплексного иона кадмия.[6]

Оцинкованный seco-порфиразин имеет высокий квантовый выход синглетного кислорода (ΦΔ 0,74). Этот расширенный порфириноподобный фотосенсибилизатор продемонстрировал лучшую фотосенсибилизирующую способность к синглетному кислороду среди всех известных. секо-порфиразины. Синтезированы производные платины и палладия с квантовыми выходами синглетного кислорода 0,59 и 0,54 соответственно.[6]

Металлохлорины / бактериохлорины

Пурпурины олова (IV) более активны по сравнению с аналогичными пурпуринами цинка (II) в отношении рака человека.[6]

Сульфированные производные бензохлорина продемонстрировали сниженный фототерапевтический ответ против лейкемии мышей. L1210 клетки in vitro и трансплантированная уротелиальная клеточная карцинома у крыс, тогда как бензохлорины, металлированные оловом (IV), показали повышенный фотодинамический эффект в той же модели опухоли.[6]

Октаэтилбензохлорин меди продемонстрировал большую фотоактивность в отношении лейкозных клеток. in vitro и модель опухоли мочевого пузыря крысы. Это может происходить из-за взаимодействия между катионными иминий группа и биомолекулы. Такие взаимодействия могут позволить происходить реакциям переноса электрона через короткоживущее возбужденное синглетное состояние и приводить к образованию радикалов и ион-радикалов. Производное, не содержащее меди, проявляло опухолевый ответ с короткими интервалами между введением лекарства и фотодинамической активностью. Повысился in vivo активность наблюдалась с аналогом бензохлорина цинка.[6]

Металло-фталоцианины

На свойства ПК сильно влияет центральный ион металла. Координация ионов переходных металлов дает металлокомплексы с короткими триплетными временами жизни (наносекундный диапазон), что приводит к различным триплетным квантовым выходам и временам жизни (по сравнению с неметаллированными аналогами). Диамагнитные металлы, такие как цинк, алюминий и галлий, генерируют металлофталоцианины (MPC) с высокими триплетными квантовыми выходами (ΦT ≥ 0,4) и коротким временем жизни (ZnPCS4 τT = 490 Фс и AlPcS4 τT = 400 Фс) и высокие квантовые выходы синглетного кислорода (ΦΔ ≥ 0,7). В результате ZnPc и AlPc были оценены как фотосенсибилизаторы второго поколения, активные против определенных опухолей.[6]

Металло-нафтоцианинсульфобензопорфиразины (M-NSBP)

Алюминий (Al3+) успешно согласован с M-NSBP. Полученный комплекс показал фотодинамическую активность против мышей Balb / c, несущих опухоль ЕМТ-6 (дисульфированный аналог продемонстрировал большую фотоактивность, чем монопроизводное).[6]

Металло-нафталоцианины

Работа с НК цинка с различными амидозаместителями показала, что лучший фототерапевтический ответ (Карцинома легкого Льюиса у мышей) с аналогом тетрабензамидо. Комплексы кремниевых (IV) НК с двумя аксиальными лигандами в ожидании лигандов минимизируют агрегацию. Дизамещенные аналоги в качестве потенциальных фотодинамических агентов (силоксановые NC, замещенные двумя метоксиэтиленгликолевыми лигандами) являются эффективным фотосенсибилизатором против карциномы легких Льюиса у мышей. SiNC [OSi (i-Bu)2-n-C18ЧАС37]2 эффективен против клеток фибросаркомы MS-2 мышей Balb / c. Силоксановые NC могут быть эффективными фотосенсибилизаторами против опухолей ЕМТ-6 у мышей Balb / c. Способность производных металло-NC (AlNc) генерировать синглетный кислород слабее, чем у аналогичных (сульфированных) металло-PCs (AlPC); сообщается, что на 1,6–3 порядка меньше.[6]

В порфириновых системах ион цинка (Zn2+), по-видимому, препятствует фотодинамической активности соединения. Напротив, в более высоком / расширенном π-системы, цинк-хелатные красители образуют комплексы с хорошими или высокими результатами.[6]

Обширное исследование металлизированных тексафиринов, сосредоточенное на ионах металлов лантаноидов (III), Y, In, Lu, Cd, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm и Yb, показало, что когда диамагнитный Lu (III) ) был образован комплексом с тексафирином, был получен эффективный фотосенсибилизатор (лютекс). Однако использование парамагнитного иона Gd (III) в качестве металлического Lu не проявляет фотодинамической активности. Исследование обнаружило корреляцию между временем жизни возбужденного синглетного и триплетного состояний и скоростью ISC диамагнитных комплексов тексафирина, Y (III), In (III) и Lu (III), и атомным номером катиона.[6]

Парамагнитные металлотексафирины демонстрируют быстрый ISC. Время жизни триплетов сильно зависело от выбора иона металла. Диамагнитные ионы (Y, In и Lu) показали триплетные времена жизни в пределах 187, 126 и 35. μs соответственно. Сравнимые времена жизни парамагнитных частиц (Eu-Tex 6.98 μs, Gd-Tex 1,11, Tb-Tex <0,2, Dy-Tex 0,44 × 10-3, Ho-Tex 0,85 × 10-3, Er-Tex 0,76 × 10-3, Tm-Tex 0,12 × 10-3 и Yb -Tex 0.46).[6]

Три измеренных парамагнитных комплекса имеют значительно более низкие показатели, чем диамагнитные металлотексафирины.[6]

В целом квантовые выходы синглетного кислорода точно соответствуют триплетным квантовым выходам.[6]

Различные исследованные диамагнитные и парамагнитные тексафирины обладают независимым фотофизическим поведением по отношению к магнетизму комплекса. Диамагнитные комплексы характеризовались относительно высокими квантовыми выходами флуоресценции, временами жизни возбужденных синглетов и триплетов и квантовыми выходами синглетного кислорода; в отличии от парамагнитных разновидностей.[6]

+2 заряженные диамагнитные частицы, по-видимому, демонстрируют прямую зависимость между их квантовыми выходами флуоресценции, временем жизни в возбужденном состоянии, скоростью ISC и атомным номером иона металла. Наибольшая скорость диамагнитного ISC наблюдалась для Lu-Tex; результат приписывают эффекту тяжелого атома. Эффект тяжелого атома сохранялся также для квантовых выходов и времени жизни триплетов Y-Tex, In-Tex и Lu-Tex. И квантовые выходы триплетов, и время жизни уменьшались с увеличением атомного номера. Квантовый выход синглетного кислорода коррелировал с этим наблюдением.

Фотофизические свойства парамагнетиков были более сложными. Наблюдаемые данные / поведение не коррелировали с количеством неспаренных электронов, расположенных на ионе металла. Например:

  • Скорости ISC и время жизни флуоресценции постепенно уменьшались с увеличением атомного номера.
  • Хромофоры Gd-Tex и Tb-Tex показали (несмотря на большее количество неспаренных электронов) более медленную скорость ISC и более длительное время жизни, чем Ho-Tex или Dy-Tex.

Для достижения селективного разрушения клеток-мишеней при одновременной защите нормальных тканей либо фотосенсибилизатор можно наносить локально на целевую область, либо мишени можно локально освещать. Кожные заболевания, в том числе угревая сыпь, псориаз а также рак кожи, можно лечить местно и местным освещением. Для внутренних тканей и рака внутривенно вводимые фотосенсибилизаторы могут быть освещены с помощью эндоскопы и оптоволокно катетеры.[нужна цитата ]

Фотосенсибилизаторы могут воздействовать на вирусные и микробные виды, в том числе ВИЧ и MRSA.[17] Используя ФДТ, патогены присутствуют в образцах крови и Костный мозг могут быть обеззаражены перед дальнейшим использованием образцов для переливания или трансплантации.[18] PDT может также уничтожить широкий спектр патогенов кожи и полости рта. Учитывая серьезность того, что в настоящее время стали устойчивыми к лекарственным средствам патогены, исследования ФДТ как нового противомикробного средства лечения растут.[19]

Приложения

Угревая сыпь

ФДТ в настоящее время проходит клинические испытания как средство лечения тяжелых угревая сыпь. Первоначальные результаты показали, что он эффективен только для лечения тяжелых угрей.[20] Систематический обзор, проведенный в 2016 году, показал, что ФДТ является «безопасным и эффективным методом лечения» угрей.[21] У некоторых людей лечение может вызвать сильное покраснение и умеренную или сильную боль и жжение. (смотрите также: Левулан ) Одно испытание фазы II, хотя и показало улучшение, не превосходило только синий / фиолетовый свет.[22]

Рак

В феврале 2019 года ученые-медики объявили, что иридий прикреплен к альбумин, создавая фотосенсибилизированная молекула, может проникать раковые клетки и после облучения светом разрушают раковые клетки.[23][24]

Офтальмология

Как указано выше[нужна цитата ]Вертепорфин был широко одобрен для лечения влажной AMD с 1999 года. Препарат нацелен на новую сосудистую сеть, вызванную этим заболеванием.

Фотоиммунотерапия

Фотоиммунотерапия это онкологический метод лечения различных видов рака, сочетающий фотодинамическую терапию опухоли с лечением иммунотерапией. Сочетание фотодинамической терапии с иммунотерапией усиливает иммуностимулирующий ответ и имеет синергетический эффект при лечении метастатического рака.[25][26][27]

Сосудистое нацеливание

Некоторые фотосенсибилизаторы естественным образом накапливаются в эндотелиальные клетки из сосудистая ткань позволяющая проводить ФДТ «сосудистую направленность».

Вертепорфин было показано, что воздействует на новую сосудистую сеть, возникшую в результате дегенерации желтого пятна в желтом пятне, в течение первых тридцати минут после внутривенного введения препарата.

По сравнению с нормальными тканями, большинство видов рака особенно активны в отношении поглощения и накопления фотосенсибилизирующих агентов, что делает рак особенно уязвимым для ФДТ.[28] Поскольку фотосенсибилизаторы также могут иметь высокое сродство к сосудистый эндотелиальные клетки.[29]

Антимикробная фотодинамическая терапия

Некоторые фотосенсибилизаторы были химически модифицированы для включения в микомембрану микобактерий. Эти молекулы демонстрируют многообещающую активность in vitro и являются потенциальными кандидатами для адресной доставки фотосенсибилизаторов.[30]Кроме того, антибактериальная фотодинамическая терапия может очень эффективно убивать патогенные бактерии с множественной лекарственной устойчивостью и признана низкой способностью вызывать лекарственную устойчивость у бактерий, которая может быстро развиваться по сравнению с традиционной антибиотикотерапией.[31]

История

Современная эра

В конце ХIХ в. Финсен успешно продемонстрировал фототерапию, используя отфильтрованный светом угольно-дуговая лампа («лампа Финсена») при лечении туберкулезного состояния кожи, известного как волчанка обыкновенная, за что он выиграл 1903 г. Нобелевская премия по физиологии и медицине.[6]

В 1913 году другой немецкий ученый, Мейер-Бец, описал главный камень преткновения фотодинамической терапии. После инъекции гематопорфирина (Hp, фотосенсибилизатора) он быстро испытал общую чувствительность кожи под воздействием солнечного света - повторяющуюся проблему для многих фотосенсибилизаторов.[6]

Первые свидетельства того, что агенты, светочувствительные синтетические красители, в сочетании с источником света и кислородом могут иметь потенциальный терапевтический эффект, были получены на рубеже 20-го века в лаборатории Герман фон Таппейнер в Мюнхене, Германия. В то время Германия была лидером в области промышленного синтеза красителей.[6]

Изучая эффекты акридин на парамеция культур, Оскар Рааб, ученик фон Таппейнера, наблюдал токсический эффект. К счастью, Рааб также заметил, что для уничтожения парамеций необходим свет.[32] Последующая работа в лаборатории фон Таппейнера показала, что кислород необходим для «фотодинамического действия» - термин, придуманный фон Таппейнером.[33]

Фон Таппейнер и его коллеги провели первое испытание ФДТ у пациентов с карциномой кожи с использованием фотосенсибилизатора, эозин. Из 6 пациентов с лицевым базально-клеточная карцинома После лечения 1% раствором эозина и длительного воздействия солнечного света или света дуговых ламп у 4 пациентов отмечалось полное исчезновение опухоли и период без рецидивов в течение 12 месяцев.[34]

В 1924 году Поликар раскрыл диагностические возможности флуоресценции гематопорфирина, когда заметил, что ультрафиолетовая радиация возбужденная красная флуоресценция в саркомы лабораторных крыс.[35] Поликар предположил, что флуоресценция связана с накоплением эндогенного гематопорфирина.

В 1948 году Фигге и его сотрудники[36] показал на лабораторных животных, что порфирины проявляют преимущественное сродство к быстро делящимся клеткам, включая злокачественные, эмбриональные и регенеративные клетки. Они предположили, что порфирины можно использовать для лечения рака.

Фотосенсибилизатор Гематопорфирин Производная (HpD) впервые была охарактеризована в 1960 году Липсоном.[37] Липсон искал диагностический агент, подходящий для обнаружения опухоли. HpD позволила Липсону стать пионером в использовании эндоскопы и флуоресценция HpD.[38] HpD - это порфирины, происходящие из гематопорфирина, порфирины долгое время считались подходящими агентами для фотодиагностики опухолей и ФДТ опухолей, потому что раковые клетки проявляют значительно большее поглощение и сродство к порфиринам по сравнению с нормальными тканями. Это наблюдали другие исследователи до Липсона.

Томас Догерти и сотрудники[39] в Институт рака Розуэлл-Парка, Buffalo NY, клинические испытания PDT в 1978 году. Они лечили 113 кожных или подкожных злокачественных опухолей с HpD и наблюдали полное или частичное разрешение 111 опухолей.[40] Догерти помог расширить клинические испытания и в 1986 году основал Международную фотодинамическую ассоциацию.[нужна цитата ]

Джон Тот, менеджер по продукции Cooper Medical Devices Corp / Cooper Lasersonics, заметил «фотодинамический химический эффект» терапии и написал первый информационный документ, назвавший терапию «Фотодинамическая терапия» (PDT) с использованием первых клинических аргоновых лазеров на красителях примерно в 1981 году. Компания создала 10 клинических центров в Японии, где термин «радиация» имел негативный оттенок.

HpD, под торговой маркой Фотофрин, был первым агентом PDT, одобренным для клинического использования в 1993 году для лечения одной из форм рака мочевого пузыря в Канаде. В течение следующего десятилетия и PDT, и использование HpD привлекли международное внимание и получили большее клиническое признание, что привело к появлению первых методов лечения PDT, одобренных США Управление по контролю за продуктами и лекарствами Джапа и некоторые части Европы для использования против некоторых видов рака пищевода и немелкоклеточного рака легких.[6]

[41] Недостатки фотофрина заключались в пролонгированной светочувствительности пациента и слабом длинноволновом поглощении (630 нм). Это привело к разработке фотосенсибилизаторов второго поколения, в том числе Вертепорфин (а бензопорфирин производное, также известное как Visudyne), а в последнее время - целевые фотосенсибилизаторы третьего поколения, такие как антитела-направленные фотосенсибилизаторы.[6]

В 1980-х Дэвид Дельфин, Джулия Леви и его коллеги разработали новый фотосенсибилизатор - вертепорфин.[42][43] Вертепорфин, производное порфирина, активируется при длине волны 690 нм, что значительно превышает длину волны фотофрина. Он обладает свойством преимущественного поглощения в новой сосудистой сети. Он был широко протестирован на предмет его использования при лечении рака кожи и получил одобрение FDA в 2000 году для лечения дегенерации желтого пятна, связанной с влажным возрастом. Таким образом, это было первое медицинское лечение, когда-либо одобренное для лечения этого состояния, которое является основной причиной потери зрения.

Российские ученые первыми изобрели фотосенсибилизатор под названием Photogem, который, как и HpD, был получен из гематопорфирина в 1990 году Мироновым с сотрудниками. Фотоджем был одобрен Минздравом России и прошел клинические испытания с февраля 1992 по 1996 год. Выраженный терапевтический эффект наблюдался у 91 процента из 1500 пациентов. 62 процента имели полное разрешение опухоли. Еще у 29% опухоль уменьшилась более чем на 50%. При ранней диагностике у 92% пациентов наблюдалось полное разрешение.[44]

Российские ученые сотрудничали с учеными НАСА, которые рассматривали использование светодиодов как более подходящих источников света по сравнению с лазерами для приложений PDT.[45][46][47]

С 1990 года китайцы развивают клиническую практику ФДТ, используя отечественные фотосенсибилизаторы на основе гематопорфирина.[48] Китай известен своим опытом в лечении труднодоступных опухолей.[49]

Фотодинамические и фотобиологические организации

Разное

ПУВА-терапия использует псорален как фотосенсибилизатор и УФА ультрафиолетовый как источник света, но этот вид терапии обычно классифицируется как отдельная форма терапии от фотодинамической терапии.[50][51]

Для лечения более глубоких опухолей некоторые исследователи используют внутренние хемилюминесценция для активации фотосенсибилизатора.[52]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Догерти, Томас Дж. (17 июня 1998 г.). «Фотодинамическая терапия». JNCI: журнал Национального института рака. 90 (12): 889–905. Дои:10.1093 / jnci / 90.12.889. ЧВК  4592754. PMID  9637138.
  2. ^ Шайни, Раджан; Ли, Натан; Лю, Келли; Пох, Екатерина (2016). «Перспективы применения фотодинамической терапии при раке полости рта и предраковых поражениях». Рак. 8 (9): 83. Дои:10.3390 / раки8090083. ISSN  2072-6694. ЧВК  5040985. PMID  27598202.
  3. ^ а б Ван, СС; J Chen; L Keltner; Дж. Кристоферсен; Ф Чжэн; М. Кроуз; Сингхал (2002). «Новая технология глубокого распределения света в тканях для фототерапии». Журнал рака. 8 (2): 154–63. Дои:10.1097/00130404-200203000-00009. PMID  11999949. S2CID  24376095.
    Lane, N (январь 2003 г.). «Новый свет в медицине». Scientific American. 288 (1): 38–45. Дои:10.1038 / scientificamerican0103-38. PMID  12506423.
  4. ^ Свартлинг, Йоханнес; Höglund, Odd V .; Ханссон, Керстин; Сёдерстен, Фредрик; Аксельссон, Йохан; Лагерстедт, Энн-Софи (17 февраля 2016 г.). «Онлайн-дозиметрия для опосредованной темопорфином интерстициальной фотодинамической терапии с использованием простаты собаки в качестве модели». Журнал биомедицинской оптики. 21 (2): 028002. Bibcode:2016JBO .... 21b8002S. Дои:10.1117 / 1.JBO.21.2.028002. PMID  26886806.
  5. ^ Свартлинг, Йоханнес; Аксельссон, Йохан; Альгрен, Горан; Кэлкнер, Карл Микаэль; Нильссон, Стен; Сванберг, Суне; Сванберг, Катарина; Андерссон-Энгельс, Стефан (2010). «Система интерстициальной фотодинамической терапии с онлайн-дозиметрией: первые клинические опыты рака простаты» (PDF). Журнал биомедицинской оптики. 15 (5): 058003–058003–9. Bibcode:2010JBO .... 15e8003S. Дои:10.1117/1.3495720. PMID  21054129.
  6. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s т ты v ш Икс у z аа ab ac объявление ае аф аг ах ай эй ак аль являюсь ан ао ap водный ар в качестве в au средний ау топор ай az ба bb до н.э bd быть парень bg бх би Ъ bk бл бм млрд бо бп бк br bs bt бу bv чб bx к bz ок cb cc CD ce Josefsen, Leanne B .; Бойл, Росс У. (1 января 2008 г.). «Фотодинамическая терапия и разработка фотосенсибилизаторов на основе металлов». Металлические препараты. 2008: 276109. Дои:10.1155/2008/276109. ISSN  0793-0291. ЧВК  2535827. PMID  18815617. CC-BY icon.svg Эта статья содержит цитаты из этого источника, который доступен по лицензии Attribution 3.0 Unported (CC BY 3.0).
  7. ^ Сковсен Эсбен, Снайдер Джон В., Ламберт Джон Д. К., Огилби Питер Р. (2005). «Время жизни и диффузия синглетного кислорода в клетке». Журнал физической химии B. 109 (18): 8570–8573. Дои:10.1021 / jp051163i. PMID  16852012.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  8. ^ а б Allison, RR; и другие. (2004). «Фотосенсибилизаторы в клинической ФДТ» (PDF). Фотодиагностика и фотодинамическая терапия. 1 (1): 27–42. Дои:10.1016 / S1572-1000 (04) 00007-9. PMID  25048062.
  9. ^ Хуан З (июнь 2005 г.). «Обзор достижений клинической фотодинамической терапии». Technol. Cancer Res. Относиться. 4 (3): 283–93. Дои:10.1177/153303460500400308. ЧВК  1317568. PMID  15896084.
  10. ^ а б c О'Коннор, Эйслинг Э, Галлахер, Уильям М., Бирн, Аннет Т. (2009). "Порфирин и нонпорфириновые фотосенсибилизаторы в онкологии: доклинические и клинические достижения в фотодинамической терапии. Фотохимия и фотобиология, сентябрь / октябрь 2009 г.". Фотохимия и фотобиология.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  11. ^ Фостер, TH; Б. Д. Пирсон; S Mitra; CE Бигелоу (2005). «Визуализация флуоресцентной анизотропии показывает локализацию мезо-тетрагидроксифенилхлорина в ядерной оболочке». Фотохимия и фотобиология. 81 (6): 1544–7. Дои:10.1562 / 2005-08-11-RN-646. PMID  16178663. S2CID  19671054.
  12. ^ Wilson, JD; CE Bigelow; DJ Calkins; Т. Х. Фостер (2005). "Рассеяние света интактными клетками свидетельствует о набухании митохондрий, вызванном окислительным стрессом". Биофизический журнал. 88 (4): 2929–38. Bibcode:2005BpJ .... 88.2929W. Дои:10.1529 / biophysj.104.054528. ЧВК  1305387. PMID  15653724.
  13. ^ Меллиш, Кирсте; R Cox; Д Вернон; Дж. Гриффитс; С. Браун (2002). «Фотодинамическая активность ряда аналогов метиленового синего in vitro». Фотохимия и фотобиология. 75 (4): 392–7. Дои:10.1562 / 0031-8655 (2002) 075 <0392: ivpaoa> 2.0.co; 2. PMID  12003129.
  14. ^ Уилсон, Брайан С; Майкл С. Паттерсон (2008). «Физика, биофизика и технология фотодинамической терапии». Физика в медицине и биологии. 53 (9): R61 – R109. Дои:10.1088 / 0031-9155 / 53/9 / R01. PMID  18401068. S2CID  4366743.
  15. ^ Ли, ТК; ЭД Барон; THH Foster (2008). «Мониторинг фотодинамической терапии Pc 4 в клинических испытаниях кожной Т-клеточной лимфомы с использованием неинвазивной спектроскопии». Журнал биомедицинской оптики. 13 (3): 030507. Bibcode:2008JBO .... 13c0507L. Дои:10.1117/1.2939068. ЧВК  2527126. PMID  18601524.
  16. ^ «Однокомпонентная система фототерапии диагностирует и убивает раковые клетки | KurzweilAI». www.kurzweilai.net. 2 ноября 2015 г.. Получено 2016-04-27.
  17. ^ Майкл Р. Хэмблин; Тайяба Хасан (2004). «Фотодинамическая терапия: новый антимикробный подход к инфекционным заболеваниям?». Photochem Photobiol Sci. 3 (5): 436–450. Дои:10.1039 / b311900a. ЧВК  3071049. PMID  15122361.
    Хуанг, L; Т Дай; MR Hamblin (2010). Антимикробная фотодинамическая инактивация и фотодинамическая терапия инфекций. Методы молекулярной биологии. 635. С. 155–173. Дои:10.1007/978-1-60761-697-9_12. ISBN  978-1-60761-696-2. ЧВК  2933785. PMID  20552347.
  18. ^ Boumedine, RS; DC Рой (2005). «Устранение аллореактивных Т-клеток с помощью фотодинамической терапии». Цитотерапия. 7 (2): 134–143. Дои:10.1080/14653240510027109. PMID  16040392.
    Малруни, CM; S Gluck; А. Д. Хо (1994). «Использование фотодинамической терапии при очистке костного мозга». Семин Онкол. 21 (6 Дополнение 15): 24–27. PMID  7992104.
    Ochsner, M (1997). «Фотодинамическая терапия: клиническая перспектива. Обзор приложений для борьбы с различными опухолевыми и неопухолевыми заболеваниями». Arzneimittelforschung. 47 (11): 1185–94. PMID  9428971.
  19. ^ Тан, HM; MR Hamblin; CM Yow (2007). «Сравнительное исследование фотоинактивации in vitro клинических изолятов патогенов с множественной лекарственной устойчивостью». J заразить Chemother. 13 (2): 87–91. Дои:10.1007 / s10156-006-0501-8. ЧВК  2933783. PMID  17458675.
    Maisch, T; S Hackbarth; Дж. Регенсбургер; Felgentrager; В. Баумлер; М. Ландталер; Б. Родер (2011). «Фотодинамическая инактивация мультирезистентных бактерий (PIB) - новый подход к лечению поверхностных инфекций в 21 веке». J Dtsch Dermatol Ges. 9 (5): 360–6. Дои:10.1111 / j.1610-0387.2010.07577.x. PMID  21114627.
  20. ^ Номер клинического исследования NCT00706433 для «Исследование диапазона световых доз фотодинамической терапии (ФДТ) с левуланом + синим светом по сравнению с транспортным средством + синим светом при тяжелых угрях на лице» на ClinicalTrials.gov
  21. ^ Keyal, U .; Bhatta, A.K .; Ван, X.L. (Июнь 2016). «Фотодинамическая терапия для лечения угрей разной степени тяжести: систематический обзор». Фотодиагностика и фотодинамическая терапия. 14: 191–199. Дои:10.1016 / j.pdpdt.2016.04.005. PMID  27090488.
  22. ^ «DUSA Pharmaceuticals (DUSA) прекращает разработку средств лечения акне 2 фазы». Биокосмический. 2008-10-23. Архивировано из оригинал на 2009-09-06. Получено 2009-07-30.
  23. ^ Уорикский университет (3 февраля 2019 г.). «Просто сияющий свет на соединение металла динозавра убивает раковые клетки». EurekAlert!. Получено 3 февраля 2019.
  24. ^ Чжан, Пинъюй; и другие. (15 декабря 2018 г.). "Конъюгат органоиридий-альбумин, нацеленный на ядра, для фотодинамической терапии рака". Angewandte Chemie. 58 (8): 2350–2354. Дои:10.1002 / anie.201813002. ЧВК  6468315. PMID  30552796.
  25. ^ Ван Ц., Сюй Л., Лян Ц., Сян Дж., Пэн Р., Лю Цзинь (2014). «Иммунологические реакции, вызванные фототермической терапией углеродными нанотрубками в сочетании с терапией против CTLA-4 для подавления метастазирования рака». Adv Mater. 26 (48): 8154–62. Дои:10.1002 / adma.201402996. PMID  25331930.
  26. ^ Lin, Z .; и другие. (2015). «Фототермическая абляция костных метастазов рака молочной железы с использованием ПЭГилированных многостенных углеродных нанотрубок». Научный представитель. 5: 11709. Bibcode:2015НатСР ... 511709Л. Дои:10.1038 / srep11709. ЧВК  4485034. PMID  26122018.
  27. ^ Chen, Q .; и другие. (2016). «Фототермическая терапия с иммунно-адъювантными наночастицами вместе с блокадой контрольных точек для эффективной иммунотерапии рака». Nat Commun. 7: 13193. Bibcode:2016 НатКо ... 713193C. Дои:10.1038 / ncomms13193. ЧВК  5078754. PMID  27767031.
  28. ^ Парк, S (май 2007 г.). «Поставка фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии». Корейский J Гастроэнтерол. 49 (5): 300–313. PMID  17525518.
    Сельбо, ПК; Хогсет; L Prasmickaite; К. Берг (2002). «Фотохимическая интернализация: новая система доставки лекарств». Опухоль Биол. 23 (2): 103–112. Дои:10.1159/000059713. PMID  12065848.
    Silva, JN; P Filipe; П. Морлиер; JC Maziere; JP Freitas; Ж. Л. Чирне де Кастро; Р. Сантус (2006). «Фотодинамическая терапия: принципы и настоящее медицинское применение». Биомед матер анг. 16 (4 Прил.): S147–154. PMID  16823106.
  29. ^ Чен, B; BW Pogue; PJ Hoopes; Т (2006). «Сосудистое и клеточное нацеливание для фотодинамической терапии». Crit Rev Eukaryot Gene Expr. 16 (4): 279–305. Дои:10.1615 / critreveukargeneexpr.v16.i4.10. PMID  17206921.
    Краммер, Б. (2001). «Сосудистые эффекты фотодинамической терапии». Противораковый Res. 21 (6B): 4271–7. PMID  11908681.
  30. ^ Джессен-Трефцер, Клаудиа (2019). «Конъюгация трегалозы повышает токсичность фотосенсибилизаторов против микобактерий». ACS Central Science. 5 (4): 644–650. Дои:10.1021 / acscentsci.8b00962. ЧВК  6487467. PMID  31041384.
  31. ^ Хегер, Майкл (2015). «Антибактериальная фотодинамическая терапия: обзор перспективного подхода к борьбе с устойчивыми к антибиотикам бактериальными инфекциями». Журнал клинических и трансляционных исследований. 1 (3): 140–167. ЧВК  6410618. PMID  30873451.
  32. ^ Рааб, О. (1904). "Über die Wirkung Fluorescierenden Stoffe auf Infusorien". Zeitschrift für Biologie. 39: 524–546.
  33. ^ Таппейнер, Х. фон; А. Йодльбауэр (1904). "Über die Wirkung der photodynamischen (fluorescierenden) Stoffe auf Protozoen und Enzyme". Deutsches Archiv für Klinische Medizin. 80: 427–487.
  34. ^ Таппейнер, Х. фон; Х. Есионек (1903). "Therapeutische Versuche mit fluoreszierenden Stoffen". Münchener Medizinische Wochenschrift. 50: 2042–4.
    Jesionek, H .; Х. фон Таппейнер (1905). "Zur Behandlung der Hautcarcinome mit fluoreszierenden Stoffen". Deutsches Archiv für Klinische Medizin. 82: 223–6.
  35. ^ Поликар, А (1924). «Этюды на тему аспектов, предлагаемые для экспериментов по выбору, изучает люмьер Вуд». Comptes Rendus des Séances de la Société de Biologie et de Ses Filiales. 91: 1423–1424.
  36. ^ Фигге, FH; GS Weiland; Л. О Манганьелло (август 1948 г.). «Исследования по выявлению и терапии рака; сродство неопластических, эмбриональных и травмированных тканей к порфиринам, металлопорфиринам и радиоактивному гематопорфирину цинка». Анатомическая запись. 101 (4): 657. PMID  18882442.
  37. ^ Lipson, R.L .; Э. Дж. Балдес (октябрь 1960 г.). «Фотодинамические свойства конкретного производного гематопорфирина». Архив дерматологии. 82 (4): 508–516. Дои:10.1001 / archderm.1960.01580040026005. PMID  13762615.
    Lipson, R.L .; Э. Дж. Балдес; А. М. Ольсен (январь 1961 г.). «Использование производного гематопоририна при обнаружении опухолей». Журнал Национального института рака. 26: 1–11. Дои:10.1093 / jnci / 26.1.1. PMID  13762612.
  38. ^ Lipson, R.L; Э. Дж. Бальдес; М. Дж. Грей (декабрь 1967 г.). «Производное гематопорфирина для обнаружения и лечения рака». Рак. 20 (12): 2255–7. Дои:10.1002 / 1097-0142 (196712) 20:12 <2255 :: AID-CNCR2820201229> 3.0.CO; 2-U. PMID  6073903.
  39. ^ Moan, J .; Q. Пэн (2003). «Очерк истории ФДТ» (PDF). В Тьерри Патрис (ред.). Фотодинамическая терапия. Полная серия по фотохимии и фотобиологии. 2. Королевское химическое общество. С. 1–18. Дои:10.1039/9781847551658. ISBN  978-0-85404-306-4.
  40. ^ Догерти, Т. Дж; Дж. Э. Кауфман; А. Гольдфарб; К. Р. Вейсгаупт; Д. Бойл; А. Миттлман (август 1978 г.). «Фотолучевая терапия для лечения злокачественных опухолей». Исследования рака. 38 (8): 2628–35. PMID  667856.
  41. ^ Гольдман Л (1990). «Лазеры на красителях в медицине». В Duarte FJ; Хиллман Л.М. (ред.). Принципы лазера на красителях. Бостон: Академическая пресса. С. 419–32. ISBN  978-0-12-222700-4.
  42. ^ Richter, A .; Sternberg, E .; Waterfield, E .; Дельфин, Д .; Леви, Дж. (1990). Хасан, Тайяба (ред.). «Характеристика производного бензопорфирина как нового фотосенсибилизатора». Труды SPIE. Достижения в фотохимиотерапии. Международное общество оптической инженерии. 997: 145–150. Bibcode:1989SPIE..997..132R. Дои:10.1117/12.960196. S2CID  95511635.
  43. ^ Richter, A .; Waterfield, E .; Jain, A.K .; Sternberg, E .; Дельфин, Д .; Леви, Дж. (1990). «Фотосенсибилизирующая способность производного бензопорфирина (BPD) в модели опухоли мышей». Фотохимия и фотобиология. 52 (3): 495–500. Дои:10.1111 / j.1751-1097.1990.tb01791.x. PMID  2284343.
  44. ^ «Центр лазерной медицины - Исторические аспекты развития фотодинамической терапии». Получено 2011-08-05.
  45. ^ "Инновации (ноябрь / декабрь 97 г.) - Космические исследования светят спасительным светом". Получено 2011-08-05.
  46. ^ «Фотонные клинические испытания». Архивировано из оригинал на 2006-05-03. Получено 2011-08-05.
  47. ^ Уилан, HT; Е.В. Бухманн; NT Whelan; С.Г. Тернер; V Cevenini; H Стинсон; Р. Игнатий; Т. Мартин; Дж. Цвиклински; Г. А. Мейер; Б. Ходжсон; Л. Гулд; М. Кейн; Г Чен; Дж. Кавинесс (2001). «Производное гематопорфирина для обнаружения и лечения рака». Международный форум космических технологий и приложений. CP552: 35–45.
  48. ^ Хуанг, Z; Е.В. Бухманн; NT Whelan; С.Г. Тернер; V Cevenini; H Стинсон; Р. Игнатий; Т. Мартин; Дж. Цвиклински; Г. А. Мейер; Б. Ходжсон; Л. Гулд; М. Кейн; Г Чен; Дж. Кавинесс (2006). «Фотодинамическая терапия в Китае: более 25 лет уникального клинического опыта: часть первая - история и отечественные фотосенсибилизаторы». Фотодиагностика и фотодинамическая терапия. 3 (1): 3–10. Дои:10.1016 / S1572-1000 (06) 00009-3. PMID  25049020.
    Сюй, Д.Й. (2007). «Исследование и разработка фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии в Китае». Фотодиагностика и фотодинамическая терапия. 4 (1): 13–25. Дои:10.1016 / j.pdpdt.2006.09.003. PMID  25047186.
  49. ^ Qui, HX; Ю Гу; Ф. Г. Лю; NY Huang; HX Chen; Дж Цзэн (2007). «Клинический опыт фотодинамической терапии в Китае». Комплексная медицинская инженерия: 1181–1184.
  50. ^ Finlan, L.E .; Kernohan, N.M .; Thomson, G .; Битти, П. Э .; Hupp, T. R .; Ибботсон, С. Х. (2005). «Дифференциальные эффекты фотодинамической терапии 5-аминолаэвулиновой кислотой и псорален + ультрафиолетовая терапия на фосфорилирование p53 в нормальной коже человека in vivo». Британский журнал дерматологии. 153 (5): 1001–1010. Дои:10.1111 / j.1365-2133.2005.06922.x. PMID  16225614. S2CID  35302348.
  51. ^ Руководство по политике Champva, Глава: 2, Раздел: 30.11, Название: PDT (Фотодинамическая терапия) и PUVA (Фотохимиотерапия) В архиве 2012-01-14 в Wayback Machine в Департаменте по делам ветеранов США. Дата: 23.12.2011
  52. ^ Лаптев Р., Нисневич М., Сибони Г., Малик З., Фирер М.А. (июль 2006 г.). «Внутриклеточная хемилюминесценция активирует целенаправленное фотодинамическое разрушение лейкемических клеток». Br. J. Рак. 95 (2): 189–96. Дои:10.1038 / sj.bjc.6603241. ЧВК  2360622. PMID  16819545.
  53. ^ Хоу, Бэйбэй; Чжэн, Бинь; Ян, Вэйтао; Донг, Чунхонг; Ван, Ханьцзе; Чанг, Джин (15 мая 2017 г.). «Создание наногантелей, активируемых ближним инфракрасным светом, для фотодинамической терапии рака». Журнал коллоидной и интерфейсной науки. 494: 363–372. Bibcode:2017JCIS..494..363H. Дои:10.1016 / j.jcis.2017.01.053. PMID  28167424.

внешняя ссылка