Стрептозотоцин - Streptozotocin

Стрептозотоцин
Стрептозоцин (Хаворт) .svg
Клинические данные
Торговые наименованияЗаносар
MedlinePlusa684053
Беременность
категория
  • нас: D (свидетельство риска)
Маршруты
администрация		Внутривенно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
Биодоступность17-25% (100% при внутривенном введении)
МетаболизмПечень, почка
Устранение период полураспада35–40 минут
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC8ЧАС15N3О7
Молярная масса265.222 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Стрептозотоцин или же стрептозоцин (ГОСТИНИЦА, USP ) (СТЗ) представляет собой природный алкилирующий противоопухолевый агент, который особенно токсичен для продуцирующих инсулин бета-клетки из поджелудочная железа у млекопитающих. Он используется в лекарство для лечения определенных раки островков Лангерганса и используется в медицинских исследованиях для получения модель животных за гипергликемия и Болезнь Альцгеймера в большой дозе, а также диабет 2 типа или же диабет 1 типа с несколькими низкими дозами.

использование

Стрептозотоцин одобрен США. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для лечения метастатический рак островковые клетки поджелудочной железы. Поскольку он несет значительный риск токсичности и редко излечивает рак, его использование обычно ограничивается пациентами, у которых рак не может быть удален хирургическим путем. У этих пациентов стрептозотоцин может уменьшить размер опухоли и уменьшить симптомы (особенно гипогликемия из-за чрезмерного инсулин секреция инсулиномы ).[1] Типичная доза составляет 500 мг / м2/ день путем внутривенной инъекции, в течение 5 дней, повторять каждые 4–6 недель.

Из-за его высокой токсичности для бета-клеток в научных исследованиях стрептозотоцин долгое время использовался для индукции инсулит и диабет на экспериментальные животные.[2] Стрептозотоцин также использовался для моделирования болезни Альцгеймера из-за потери памяти у мышей.[3]

Механизм

Стрептозотоцин - это глюкозамин -нитрозомочевина сложный. Как и в случае с другими алкилирующие агенты в классе нитрозомочевины он токсичен для клеток, вызывая повреждение ДНК, хотя другие механизмы также могут внести свой вклад. Повреждение ДНК вызывает активацию PARP что, вероятно, более важно для индукции диабета, чем само повреждение ДНК.[4] Стрептозотоцин достаточно похож на глюкозу, чтобы переноситься в клетку с помощью транспортного белка глюкозы. GLUT2, но не распознается другими переносчиками глюкозы. Это объясняет его относительную токсичность для бета-клеток, поскольку в этих клетках относительно высокий уровень GLUT2.[5][6]

История

Стрептозотоцин был первоначально идентифицирован в конце 1950-х годов как антибиотик.[7] Препарат был обнаружен в штамме почвенного микроба. Streptomyces achromogenes учеными фармацевтической компании Upjohn (ныне часть Pfizer ) в Каламазу, Мичиган. Образец почвы, в котором обнаружился микроб, был взят из Блю Рэпидс, Канзас, который поэтому может считаться родиной стрептозотоцина. Апджон подал заявку на патентную охрану препарата в августе 1958 г. Патент США 3027300 был предоставлен в марте 1962 года. Последние достижения в понимании биосинтез этого натуральный продукт изготовлены Balskus и другие.[8] Короче, авторы нашли кластер генов отвечает за производство стрептозотоцина в Streptomyces achromogenes и идентифицировали новую функцию негемового фермента железа, SznF, который образует связь N-N в N-нитрозомочевине фармакофор окислительной перегруппировкой.

В середине 1960-х годов было обнаружено, что стрептозотоцин избирательно токсичен для бета-клеток островков поджелудочной железы, клеток, которые обычно регулируют уровень глюкозы в крови, производя гормон инсулин. Это предполагало использование препарата в качестве животной модели диабета.[9][10] и как лекарство от рака бета-клеток.[11] В 1960-х и 1970-х годах Национальный институт рака исследовали использование стрептозотоцина при раке химиотерапия. Upjohn в ноябре 1976 г. подала заявку на одобрение FDA стрептозотоцина для лечения рака островков поджелудочной железы, а в июле 1982 г. было получено одобрение. Впоследствии препарат продавался как Zanosar.

Патент на стрептозотоцин уже давно истек, и доступно множество генерических форм.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Брентдженс Р., Сальц Л. (2001). «Островковые опухоли поджелудочной железы: взгляд медицинского онколога». Surg Clin North Am. 81 (3): 527–42. Дои:10.1016 / S0039-6109 (05) 70141-9. PMID  11459269.
  2. ^ Россини, А. А .; Например, А. А. А; Chick, W. L .; Appel, M.C .; Кэхилл-младший, Г. Ф. (1977). «Исследования стрептозотоцин-индуцированного инсулита и диабета». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 74 (6): 2485–2489. Bibcode:1977PNAS ... 74.2485R. Дои:10.1073 / pnas.74.6.2485. ЧВК  432197. PMID  142253.
  3. ^ Коста, Майкл; Бернарди, Джамиль; Фиуза, Тьяго; Коста, Лидиан; Брандао, Рикардо; Перейра, Мария Э. (25.06.2016). «N-ацетилцистеин защищает снижение памяти, вызванное стрептозотоцином у мышей». Химико-биологические взаимодействия. 253: 10–17. Дои:10.1016 / j.cbi.2016.04.026. ISSN  1872-7786. PMID  27087133.
  4. ^ Шкудельски Т (2001). «Механизм действия аллоксана и стрептозотоцина в В-клетках поджелудочной железы крысы». Physiol Res. 50 (6): 537–46. PMID  11829314.
  5. ^ Ван З., Глейхманн Х (1998). «GLUT2 в островках поджелудочной железы: критическая молекула-мишень при диабете, индуцированном несколькими низкими дозами стрептозотоцина у мышей». Сахарный диабет. 47 (1): 50–6. Дои:10.2337 / диабет.47.1.50. PMID  9421374.
  6. ^ Шнедл WJ, Фербер S, Джонсон JH, Ньюгард CB (1994). «Транспорт STZ и цитотоксичность. Специфическое усиление в клетках, экспрессирующих GLUT2». Сахарный диабет. 43 (11): 1326–33. Дои:10.2337 / диабет.43.11.1326. PMID  7926307.
  7. ^ Вавра Дж. Дж., Дебор С., Дитц А., Ханка Л. Дж., Сокольский В. Т. (1959). «Стрептозотоцин - новый антибактериальный антибиотик». Антибиотик Анну. 7: 230–5. PMID  13841501.
  8. ^ Ng, Tai L .; Рохач, Роман; Митчелл, Эндрю Дж .; Boal, Amie K .; Бальскус, Эмили (2019). «N-нитрозирующий металлофермент создает фармафор стрептозотоцина». Природа. 566 (7742): 94–99. Bibcode:2019Натура.566 ... 94N. Дои:10.1038 / s41586-019-0894-z. ЧВК  6369591. PMID  30728519.
  9. ^ Мэнсфорд К.Р., Опи Л. (1968). «Сравнение метаболических нарушений при сахарном диабете, вызванном стрептозотоцином или аллоксаном». Ланцет. 1 (7544): 670–1. Дои:10.1016 / S0140-6736 (68) 92103-X. PMID  4170654.
  10. ^ Реруп CC (1970). «Лекарства, вызывающие диабет из-за повреждения клеток, секретирующих инсулин». Pharmacol Rev. 22 (4): 485–518. PMID  4921840. Архивировано из оригинал на 2012-07-12.
  11. ^ Мюррей-Лион И.М., Эддлстон А.Л., Уильямс Р., Браун М., Хогбин Б.М., Беннетт А., Эдвардс Дж. К., Тейлор К. В. (1968). «Лечение множественной гормональной злокачественной опухоли островковых клеток стрептозотоцином». Ланцет. 2 (7574): 895–8. Дои:10.1016 / S0140-6736 (68) 91058-1. PMID  4176152.

внешняя ссылка