Ингибитор фосфоинозитид-3-киназы - Phosphoinositide 3-kinase inhibitor

А ингибитор фосфоинозитид-3-киназы (Ингибитор PI3K) представляет собой класс медицинских препаратов, которые действуют путем ингибирования одного или нескольких фосфоинозитид-3-киназа ферменты, входящие в состав Путь PI3K / AKT / mTOR, важный сигнальный путь для многих клеточных функций, таких как контроль роста, метаболизм и перевод инициация. В этом пути есть много компонентов, ингибирование которых может привести к подавлению опухоли.[1] Эти противораковые препараты являются примерами таргетная терапия.[2][3]

Есть несколько разных классов и изоформы из PI3K.[4] PI3K класса 1 имеют каталитическую субъединицу, известную как p110, с четырьмя типами (изоформами) - p110 альфа, p110 beta, p110 гамма и p110 дельта.[5] Изучаемые ингибиторы ингибируют одну или несколько изоформ PI3K класса I.[6][7]

Они активно исследуются для лечения различных видов рака,[8][9][10] как по отдельности, так и в сочетании.[11]

Они также рассматриваются для воспалительное респираторное заболевание.[4][6]

Эффекты ингибирования различных изоформ

Ингибирование различных изоформ p110 может иметь разные эффекты.[12] например PTEN -отрицательные опухоли могут быть более чувствительными к ингибиторам p110β.[12]

Известные примеры

  • Вортманнин: an необратимый ингибитор PI3K.
  • LY294002:[6] а обратимый ингибитор PI3K.
  • гибискон C: an необратимый ингибитор PI3K.

Утверждения

  • Иделалисиб (Ингибитор PI3K Delta) FDA одобрило в июле 2014 г. для лечения рецидивирующего или рефрактерного хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) в сочетании с ритуксимаб рецидивирующая мелкая лимфоцитарная лимфома у пациентов, получивших по крайней мере два предшествующих системного лечения, и фолликулярная лимфома 3-й линии у пациентов, которые ранее получали по крайней мере два системных лечения.[13]
  • Копанлисиб (Ингибитор PI3K, преимущественно против PI3K-α и PI3K-δ) FDA одобрило в сентябре 2017 г. для лечения взрослых пациентов с рецидивом фолликулярная лимфома (FL), которые ранее получали как минимум две системные терапии.[14]
  • Дувелисиб (двойной пероральный ингибитор PI3K-дельта и PI3K-гамма) FDA одобрило дювелисиб 24 сентября 2018 г. по крайней мере, два предшествующих лечения и рецидивирующая или рефрактерная фолликулярная лимфома (FL) после по крайней мере двух предшествующих системных терапий.[15]
  • Алпелисиб (BYL719), альфа-специфический ингибитор PI3K,[16] одобрен FDA в мае 2019 года для использования в сочетании с фулвестрантом эндокринной терапии для лечения HR-положительного и HER2 / neu-отрицательного рака молочной железы.[17]

Клиническая разработка

Поздняя стадия

В клинические испытания III фазы:

В / пуск фаза II клинических испытаний:

Ранняя стадия

После объявления результатов этапа I:

На ранней стадии клинических испытаний[10]

  • RP6530, Двойной ингибитор PI3K дельта / гамма для лимфом.[56]
  • INK1117, ингибитор PI3K-альфа в фазе I.[57]
  • пиктилизиб[58] (GDC-0941)[59][60][61] IC50 3 нМ.
  • XL147 (также известный как SAR245408)[62]
  • Паломид 529[63]
  • GSK1059615 Фаза I испытания этого препарата была прекращена из-за отсутствия достаточного воздействия после однократного и многократного приема.[64]
  • ZSTK474,[65] мощный ингибитор против p110a.
  • PWT33597, двойной PI3K-alpha /mTOR ингибитор - при запущенных солидных опухолях.[66] IND середина 2011 г.[67] Фаза I. Набор персонала.[68]

Другие

  • IC87114[6] селективный ингибитор p110δ. Он имеет IC50 100 нМ для ингибирования p110-δ.
  • ТГ100–115, ингибирует все четыре изоформы, но имеет в 5–10 раз лучшую эффективность против p110-γ и p110-δ.
  • CAL263[69]
  • RP6503, Двойной ингибитор PI3K дельта / гамма для лечения астмы и ХОБЛ (поздняя доклиническая стадия).[70][71]
  • PI-103[72] Двойной PI3K-ингибитор mTOR.[73]
  • GNE-477 представляет собой ингибитор PI3K-альфа и mTOR со значениями IC50 4 нМ и 21 нМ.
  • АЭЗС-136, также подавляет Erk1 / 2.[74]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Курц Дж. Э., Ray-Coquard I (июль 2012 г.). «Ингибиторы киназы PI3 в клинике: новости». Противораковые исследования. 32 (7): 2463–70. PMID  22753702.
  2. ^ «Ингибиторы PI3K: нацелены на множественные пути прогрессирования опухоли». 2003. Архивировано с оригинал 28 февраля 2009 г.
  3. ^ Нери Л.М., Боргатти П., Таццари П.Л., Бортул Р., Каппеллини А., Табеллини Г. и др. (Январь 2003 г.). «Участие пути фосфоинозитид-3-киназы / AKT1 в лекарственной устойчивости и устойчивости лейкозных клеток к транс-ретиноевой кислоте». Молекулярные исследования рака. 1 (3): 234–46. PMID  12556562.
  4. ^ а б Ито К., Карамори Дж., Адкок И.М. (апрель 2007 г.). «Терапевтический потенциал ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы при воспалительных респираторных заболеваниях». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 321 (1): 1–8. Дои:10.1124 / jpet.106.111674. PMID  17021257.
  5. ^ Результаты исследования служат обоснованием для использования ингибиторов PI3K в терапевтических целях.. News-medical.net. Проверено 5 ноября 2010.
  6. ^ а б c d Крэбб Т. (апрель 2007 г.). «Изучение потенциала ингибиторов PI3K при воспалении и раке». Сделки Биохимического Общества. 35 (Pt 2): 253–6. Дои:10.1042 / BST0350253. PMID  17371252.
  7. ^ Stein RC (сентябрь 2001 г.). «Перспективы ингибирования фосфоинозитид-3-киназы в качестве лечения рака». Эндокринный рак. 8 (3): 237–48. CiteSeerX  10.1.1.324.8135. Дои:10.1677 / erc.0.0080237. PMID  11566615.
  8. ^ Фланаган (декабрь 2008 г.). "Сосредоточение на PI3K Pathway". Архивировано из оригинал на 24.01.2013.
  9. ^ Ву П, Лю Т., Ху Y (2009). «Ингибиторы PI3K для лечения рака: чего уже удалось достичь?». Современная лекарственная химия. 16 (8): 916–30. Дои:10.2174/092986709787581905. PMID  19275602.
  10. ^ а б Майра С.М., Штауфер Ф., Шнелл С., Гарсия-Эчеверрия С. (февраль 2009 г.). «Ингибиторы PI3K для лечения рака: где мы находимся?». Сделки Биохимического Общества. 37 (Pt 1): 265–72. Дои:10.1042 / BST0370265. PMID  19143644.
  11. ^ Хиви С., О'Бирн К.Дж., Гейтли К. (апрель 2014 г.). «Стратегии совместного нацеливания пути PI3K / AKT / mTOR в NSCLC». Отзывы о лечении рака. 40 (3): 445–56. Дои:10.1016 / j.ctrv.2013.08.006. PMID  24055012.
  12. ^ а б Ингибиторы фосфоинозитид-3-киназы, специфичные для изоформ, оказывают различное действие на солидные опухоли. 2010 г.
  13. ^ «FDA одобряет Zydelig для трех типов рака крови». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 23 июля 2014 г.
  14. ^ «FDA одобряет новое лечение для взрослых с рецидивом фолликулярной лимфомы». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 14 сентября 2017 года.
  15. ^ «Одобрение FDA для дувелисиба (COPIKTRA, Verastem, Inc.) для взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфолейкозом (CLL) или малой лимфоцитарной лимфомой (SLL)». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 24 сентября 2018.
  16. ^ Новые агенты обещают бороться с эндокринно-резистентным раком груди. Июль 2016
  17. ^ «FDA одобрило первый ингибитор PI3K для лечения рака груди». 2019-05-24.
  18. ^ "Поиск: CAL101 - Список результатов - ClinicalTrials.gov". Clinicaltrials.gov.
  19. ^ Ву М., Акинлей А., Чжу Х (май 2013 г.). «Новые средства от хронического лимфолейкоза». Журнал гематологии и онкологии. 6: 36. Дои:10.1186/1756-8722-6-36. ЧВК  3659027. PMID  23680477.
  20. ^ Процедура EMA по статье 20 для иделалисиба
  21. ^ Номер клинического исследования NCT02536300 на «Исследование оптимизации дозы иделалисиба при фолликулярной лимфоме» в ClinicalTrials.gov
  22. ^ Номер клинического исследования NCT01068483 за «Безопасность монотерапии BKM120 у пациентов с запущенными солидными опухолями» в ClinicalTrials.gov
  23. ^ Номер клинического исследования NCT01132664 для "Исследование фазы 1b / 2 трастузумаба BKM120 плюс у пациентов с HER2-положительным раком молочной железы" в ClinicalTrials.gov
  24. ^ Ингибитор PI3K проникает в эндокринно-устойчивый рак молочной железы. Декабрь 2015
  25. ^ «Infinity инициирует две фазы 1 испытаний IPI-145, мощного ингибитора PI3K Delta и Gamma». finanznachrichten.de. 31 октября 2011 г.
  26. ^ "Infinity начинает два клинических испытания фазы 1 IPI-145 для гематологических злокачественных новообразований". Получено 28 ноября, 2011.
  27. ^ «Оценить безопасность и эффективность TGR 1202 у пациентов с рецидивирующими или рефрактерными гематологическими злокачественными новообразованиями». Clinicaltrials.gov.
  28. ^ а б «Новые ингибиторы BTK, PI3K на горизонте рецидива ХЛЛ. Март 2016 г.». Архивировано из оригинал на 2016-04-05. Получено 2016-03-22.
  29. ^ Фокус терапии - ТГ могут извлечь выгоду из неудачи Зиделига. Март 2016 г.
  30. ^ TG Therapeutics Inc.: TG Therapeutics, Inc. объявляет о первом пациенте, включенном в контролируемое регистрацией исследование фазы 2b UNITY-DLBCL. Июнь 2016
  31. ^ Данные последующего наблюдения за комбинацией TGR-1202 (умбралисиб) и ибрутиниба у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ХЛЛ и MCL. 2017 г.
  32. ^ Bayer представит новые данные о расширении сети онкологических заболеваний. апрель 2013 В архиве 2013-04-14 в Wayback Machine
  33. ^ Хоус А.Л., Чанг Г.Г., Ланг Э.С., Хо С.Б., Поуис Дж., Вуори К., Абрахам Р.Т. (сентябрь 2007 г.). «Ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы, PX-866, является мощным ингибитором подвижности и роста раковых клеток в трехмерных культурах». Молекулярная терапия рака. 6 (9): 2505–14. Дои:10.1158 / 1535-7163.MCT-06-0698. PMID  17766839.
  34. ^ PX-866 Июнь 2010 г.[постоянная мертвая ссылка ]
  35. ^ Номер клинического исследования NCT00726583 для "Фаза I испытания перорального PX-866" на ClinicalTrials.gov
  36. ^ «ONTY начинает программу испытаний в четыре этапа II со своим оральным ингибитором PI3K». 4 ноя 2010.
  37. ^ Лю Т.Дж., Коул Д., ЛаФортюн Т., Тяо Н., Шен Р.Дж., Майра С.М. и др. (Август 2009 г.). «NVP-BEZ235, новая двойная фосфатидилинозитол-3-киназа / мишень для млекопитающих для ингибитора рапамицина, проявляет многогранную противоопухолевую активность в глиомах человека». Молекулярная терапия рака. 8 (8): 2204–10. Дои:10.1158 / 1535-7163.MCT-09-0160. ЧВК  2752877. PMID  19671762.
  38. ^ Номер клинического исследования NCT00620594 для «Исследование фазы I / II BEZ235 у пациентов с запущенными солидными злокачественными новообразованиями, обогащенных пациентами с запущенным раком молочной железы» в ClinicalTrials.gov
  39. ^ Серра В., Маркман Б., Скалтрити М., Эйххорн П.Дж., Валеро В., Гусман М. и др. (Октябрь 2008 г.). «NVP-BEZ235, двойной ингибитор PI3K / mTOR, предотвращает передачу сигналов PI3K и подавляет рост раковых клеток с помощью активирующих мутаций PI3K». Исследования рака. 68 (19): 8022–30. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-08-1385. PMID  18829560.
  40. ^ а б CUDC-907 Лечение людей с метастатическим и местнораспространенным раком щитовидной железы
  41. ^ Воксталисиб при ХЛЛ и В-клеточных лимфомах Март 2018 г.
  42. ^ Исследование исследуемого SAR245409 у пациентов с определенной лимфомой или лейкемией
  43. ^ Business Wire (16 ноября 2011 г.). «Curis представляет данные об ингибиторе PI3K и HDAC CUDC-907 на симпозиуме AACR-NCI-EORTC 2011 г.». Улица.
  44. ^ Новый двойной ингибитор HDAC / PI3K, оцениваемый при лимфоме, миеломе. Апрель 2016 г.
  45. ^ Dual HDAC, ингибитор PI3K, активный при лимфоме, миеломе. Апрель 2016 г.
  46. ^ Новый ингибитор дельта PI3K для лечения рака крови показывает многообещающие результаты в раннем клиническом исследовании 2 мая 2016 г. Инес Мартинс В архиве 6 мая 2016 г. Wayback Machine
  47. ^ Infinity предоставляет обновленную информацию о компании ... май 2016 г.
  48. ^ IPI-549 ранний клинический. Сентябрь 2016
  49. ^ Определение ингибитора пан-PI3K / mTOR SF1126 - Национальный словарь лекарственных средств института рака. Cancer.gov. Проверено 5 ноября 2010.
  50. ^ «Ингибитор киназы PI3 SF1126 компании Semafore представляет собой сосудистый целевой конъюгат в фазе I клинических испытаний солидных опухолей и множественной миеломы» (Пресс-релиз). Semafore Pharmaceuticals. 15 апреля 2008 г.. Получено 3 ноября, 2010.
  51. ^ Номер клинического исследования NCT00907205 для «Исследование увеличения дозы SF1126, ингибитора киназы PI3 (PI3K), вводимого внутривенной (IV) инфузией у пациентов с солидными опухолями (SF112600106)» на ClinicalTrials.gov
  52. ^ Пептидное пролекарство Semafore SF1126 демонстрирует клиническую активность при хроническом лимфолейкозе. News-medical.net. Проверено 5 ноября 2010.
  53. ^ Обновленная информация о новом пролекарстве с двойным ингибитором mTOR ‐ PI3K SF1126 В архиве 2011-07-16 на Wayback Machine
  54. ^ Semafore Pharmaceuticals. «Semafore Pharmaceuticals объявляет о презентации активности мультикиназы, ингибитора PI3K / mTOR SF1126 на ежегодном собрании AACR 2011». Комната новостей GlobeNewswire.
  55. ^ «Semafore Pharmaceuticals получает от Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов статус орфанного лекарства для SF1126 при лечении хронического лимфоцитарного лейкоза». 9 ноя 2010.
  56. ^ Rhizen Pharmaceuticals SA. «Rhizen Pharmaceuticals S.A. объявляет о начале исследования фазы 1« Впервые на людях »RP6530, двойного ингибитора PI3K дельта / гамма, у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями». Комната новостей GlobeNewswire.
  57. ^ «Intellikine начинает исследование фазы I повышения дозы INK1117 при раке». 12 октября 2011 г.
  58. ^ Саркер Д., Анг Дж. Э., Бэрд Р., Кристелейт Р., Шах К., Морено В. и др. (Январь 2015 г.). «Первое исследование фазы I на людях пиктилизиба (GDC-0941), мощного ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) панкласса I, у пациентов с развитыми солидными опухолями». Клинические исследования рака. 21 (1): 77–86. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-14-0947. ЧВК  4287394. PMID  25370471.
  59. ^ Номер клинического исследования NCT00974584 за «Исследование безопасности и фармакологии ингибитора PI3-киназы GDC-0941 в комбинации с паклитакселом и карбоплатином с бевацизумабом или без него у пациентов с развитым немелкоклеточным раком легких» в ClinicalTrials.gov
  60. ^ Номер клинического исследования NCT00876109 для «Исследование GDC-0941 у участников с местнораспространенными или метастатическими солидными опухолями, для которых стандартная терапия либо не существует, либо оказалась неэффективной или невыносимой» на ClinicalTrials.gov
  61. ^ Номер клинического исследования NCT00876122 для «Исследования GDC-0941 у пациентов с местнораспространенными или метастатическими солидными опухолями или неходжкинской лимфомой, для которых стандартная терапия либо не существует, либо оказалась неэффективной или невыносимой» при ClinicalTrials.gov
  62. ^ Номер клинического исследования NCT01042925 для «Исследование XL147 (SAR245408) в комбинации с трастузумабом или паклитакселом и трастузумабом у субъектов с метастатическим раком молочной железы, у которых прогрессировал на предыдущей схеме на основе трастузумаба» ClinicalTrials.gov
  63. ^ Номер клинического исследования NCT01033721 для «Исследование фазы I Palomid 529, двойного ингибитора TORC1 / 2 пути PI3K / Akt / mTOR для продвинутой неоваскулярной возрастной дегенерации желтого пятна (P52901)» на ClinicalTrials.gov
  64. ^ «Клинический регистр ГСК: ПИК111051». Архивировано из оригинал на 2012-07-12.
  65. ^ Исследование безопасности перорального ZSTK474 у онкологических больных
  66. ^ Pathway получает дополнительные 7,5 млн долларов, чтобы принять ведущий ингибитор PI3K / mTOR в клиническую разработку. 25 мая 2011 г.
  67. ^ «Архивная копия». Архивировано из оригинал на 2011-07-25. Получено 2011-06-01.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)
  68. ^ «Pathway Therapeutics объявляет о назначении Марка Перри и доктора Пола Годдарда в свой совет директоров - Business Wire». businesswire.com. 15 августа 2011 г.
  69. ^ Исследование по изучению эффектов CAL-263 у субъектов с аллергическим ринитом, подвергшихся воздействию аллергена в камере окружающей среды
  70. ^ http://rhizen.com/News%20&%20PR/Rhizen_Press%20Release_ATS_May'13.pdf[постоянная мертвая ссылка ]
  71. ^ http://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/ajrccm-conference.2013.187.1_MeetingAbstracts.A3880
  72. ^ Werzowa J, Koehrer S, Strommer S, Cejka D, Fuereder T, Zebedin E, Wacheck V (февраль 2011 г.). «Вертикальное ингибирование пути mTORC1 / mTORC2 / PI3K демонстрирует синергетический эффект против меланомы in vitro и in vivo». Журнал следственной дерматологии. 131 (2): 495–503. Дои:10.1038 / jid.2010.327. ЧВК  3016554. PMID  21048785.
  73. ^ Fan QW, Cheng C, Hackett C, Feldman M, Houseman BT, Nicolaides T и др. (Ноябрь 2010 г.). «Akt и аутофагия сотрудничают, чтобы способствовать выживанию лекарственно-устойчивой глиомы». Научная сигнализация. 3 (147): ra81. Дои:10.1126 / scisignal.2001017. ЧВК  3001107. PMID  21062993.
  74. ^ http://www.marketwatch.com/story/aeterna-zentaris-presents-preclinical-data-for-its-anti-cancer-pi3k-erk-12-inhibitor-aezs-136-at-aacr-meeting-2012- 04-03-73000

дальнейшее чтение

  • Уильямс Р., Берндт А., Миллер С., Хон В. К., Чжан Х (август 2009 г.). «Форма и гибкость фосфоинозитид-3-киназ». Сделки Биохимического Общества. 37 (Пт 4): 615–26. Дои:10.1042 / BST0370615. PMID  19614567.

внешняя ссылка