Ингибитор протеинкиназы - Protein kinase inhibitor

А ингибитор протеинкиназы это тип ингибитор фермента который блокирует действие одного или нескольких протеинкиназы. Протеинкиназы - это ферменты, которые добавляют фосфат (PO₄) группа в белок, и может модулировать его функцию.

Фосфатные группы обычно добавляют к серину, треонину или тирозину. аминокислоты на белок: большинство киназ действуют как на серин, так и на треонин, тирозинкиназы действуют на тирозин и ряд (киназы двойной специфичности ) действуют на всех трех. Существуют также протеинкиназы, фосфорилирующие другие аминокислоты, в том числе гистидинкиназы которые фосфорилируют остатки гистидина.^{[нужна цитата ]}

Фосфорилирование регулирует многие биологические процессы, и ингибиторы протеинкиназ можно использовать для лечения заболеваний, вызванных гиперактивными протеинкиназами (включая мутантные или сверхэкспрессированные киназы при раке), или для модуляции функций клеток с целью преодоления других факторов заболевания.

Клиническое использование

Ингибиторы киназ, такие как дазатиниб часто используются при лечении рак и воспаление.^[1][2]

Некоторые из ингибиторов киназ, используемых при лечении рака, являются ингибиторами тирозинкиназы.^[3]Эффективность ингибиторов киназы при различных формах рака может варьироваться от пациента к пациенту.^[4]

Примеры

Запущено или разрабатывается несколько препаратов, нацеленных на протеинкиназы и рецепторы, которые их активируют:

Имя	Цель	Компания	Учебный класс	Одобрение FDA
Adavosertib	WEE1	АстраЗенека	Малая молекула	Еще нет[5]
Афатиниб	EGFR /ErbB2	Boehringer Ingelheim	Малая молекула	2013 Немелкоклеточный рак легкого
Акситиниб	VEGFR1 /VEGFR2 /VEGFR3 /PDGFRB /c-KIT	Pfizer	Малая молекула	2012 Карцинома почек
Босутиниб	Bcr-Abl / SRC	Pfizer	Малая молекула	2012 Хронический миелолейкоз
Цетуксимаб	EGFR	Imclone / BMS	Моноклональные антитела	2006 март (SCCHN)
Кобиметиниб	МЕК	Экселиксис / Genentech -Рош	Малая молекула	2015 ноя (Продвинутый меланома с мутацией BRAF) в сочетании с Вемурафениб (BRAF)
Кризотиниб	ALK /Встретились	Pfizer	Малая молекула	2011 август (НМРЛ с мутацией Alk)
Кабозантиниб	RET /ВСТРЕТИЛИСЬ /VEGFR2	Экселиксис	Малая молекула	2012 ноябрь (Метастатические медуллярный рак щитовидной железы )
Дакомитиниб	EGFR /ErbB2 /ErbB4	Pfizer	Малая молекула	2018 Немелкоклеточный рак легкого
Дазатиниб	несколько целей	BMS	Малая молекула	2006
Энтректиниб	TrkA /TrkB /TrkC /ROS1 /ALK	Игныта	Малая молекула	Обозначения орфанных лекарств (Нейробластома 12/14, Колоректальный рак, NSCLC, оба 2/15)
Эрдафитиниб	FGFR	Янссен	Малая молекула	2018 Прорывная терапия[6]
Эрлотиниб	EGFR	Genentech	Малая молекула	2004
Фостаматиниб	Сык	Rigel Pharmaceuticals / АстраЗенека	Малая молекула	Еще нет[7]
Гефитиниб	EGFR	АстраЗенека	Малая молекула	2003 г. немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)
Ибрутиниб	БТК	Аптеки	Малая молекула	2013
Иматиниб	Bcr-Abl	Новартис	Малая молекула	2001 (CML), 2002 (GIST) [8]
Лапатиниб	EGFR /ErbB2	GSK	Малая молекула	2007 (HER2 + грудь)
Ленватиниб	VEGFR2	Eisai Co.	Малая молекула	2015 (щитовидная железа), 2016 (почечная)
Мубритиниб	?	Такеда	Малая молекула	Еще нет, возможно, заброшен
Нилотиниб	Bcr-Abl	Новартис	Малая молекула	2007
Пазопаниб	VEGFR2 /PDGFR /c-kit	GlaxoSmithKline	Малая молекула	2009 (RCC)
Пегаптаниб	VEGF	OSI / Pfizer	РНК Аптамер	2004 (AMD)
Руксолитиниб	JAK	Инцит	Малая молекула	2011 (Миелофиброз)
Сорафениб	несколько целей	Оникс / Байер	Малая молекула	2005 декабрь (почки)
Сунитиниб	несколько целей	САГЕН / Pfizer	Малая молекула	2006 Янв (RCC & GIST)
SU6656	Src, другие	САГЕН	Малая молекула	Не одобрено
Тукатиниб	HER2	Сиэтл Генетикс	Малая молекула	2020
Вандетаниб	RET /VEGFR /EGFR	АстраЗенека	Малая молекула	2011
Вемурафениб	BRAF	Рош	Малая молекула	2011 август (развитая меланома с мутацией BRAF)

Сравнение доступных агентов

Сравнение доступных агентов, используемых в качестве лекарственных средств для человека

Препарат, средство, медикамент	Спонсор	Цель	Показания	Основная токсичность	Предупреждение о черном ящике	РС [Примечание 1][9]	D	FR	ПК (Австралия) [Заметка 2]	ПК (США) [Заметка 2]	FDA AD[10]	EMA AD[11]	TGA AD[12]
Афатиниб	Boehringer Ingelheim	ErbB семья (необратимая)	Передовой немелкоклеточный рак легкого	Гепатотоксичность, почечная недостаточность, электролитные аномалии (в основном гипокалиемия ) и интерстициальное заболевание легких (редко).	Никто	-	+++	-	C	D	12 июля 2013 г.	25 сентября 2013 г.	7 ноября 2013 г.
Афлиберцепт	Байер, Regeneron Pharmaceuticals	VEGF	Передовой колоректальный рак и мокрый дегенерация желтого пятна.	Перфорация желудочно-кишечного тракта, кровотечение и гепатотоксичность	Никто	+++/++	+++/++	-	D	C	21 ноября 2011 г.	22 ноября 2012 г.	2 апреля 2013 г.
Акситиниб	Pfizer	VEGFR, PDGFR, c-KIT	Карцинома почек	Дисфункция щитовидной железы, сгустки крови, кровотечения, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (нечасто), перфорация / свищ желудочно-кишечного тракта (нечасто) и электролитные нарушения	Никто	++	++	-	D	D	27 января 2012 г.	3 сентября 2012 г.	26 июля 2012 г.
Бевацизумаб	Genentech	VEGF	Колоректальный рак, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, карцинома почек, дегенерация желтого пятна и глиобластома	Артериальная гипертензия, перфорация желудочно-кишечного тракта, недостаточность яичников, кровотечение из желудочно-кишечного тракта, сгустки крови, электролитные аномалии, кишечная непроходимость, хроническая сердечная недостаточность, остеонекроз челюсти (редко), некротизирующий фасциит (редко), перфорация желчного пузыря (редко)	Перфорация желудочно-кишечного тракта, кровотечение и осложнения заживления ран	++	++/+	-	D	C	26 февраля 2004 г.	12 января 2005 г.	24 февраля 2005 г.
Босутиниб	Pfizer	Bcr-Abl	Вторая линия Хронический миелолейкоз лечение	Инфекция нижних дыхательных путей, анафилаксия (нечасто), аномалии электролитов, сердечно-сосудистые эффекты (особенно удлинение интервала QT), желудочно-кишечное кровотечение (нечасто), гепатотоксичность и почечная недостаточность.	Никто	++/+	+++	+	Нет данных	D	4 сентября 2012 г.	27 марта 2013 г.	Нет данных
Кабозантиниб	Экселиксис	c-Met, VEGFR2	Метастатический рак щитовидной железы	Электролитные аномалии, гипотензия, периферическая сенсорная нейропатия, перфорация / свищ ЖКТ, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (редко), сгустки крови и остеонекроз.	Желудочно-кишечное кровотечение, перфорация и свищ	++	+++/++	-	Нет данных	D	29 ноября 2012 г.	Нет данных	Нет данных
Кризотиниб	Pfizer	ALK, HGFR, c-MET	Киназа анапластической лимфомы -положительный немелкоклеточный рак легкого	Периферическая невропатия, электролитные аномалии, тромбы, киста почек, печеночная недостаточность, интерстициальное заболевание легких и кардиотоксичность (возможно, удлинение интервала QT).	Никто	++	++	++/+	D	D	26 августа 2011 г.	23 октября 2012 г.	27 сентября 2013 г.
Дакомитиниб	Pfizer	ErbB семья (необратимая)	Передовой немелкоклеточный рак легкого	Диарея, сыпь, утомляемость.	Никто	Нет данных	Нет данных	Нет данных	Нет данных	Нет данных	27 сентября 2018 г.	2 апреля 2019 г.	-
Дазатиниб	Бристоль-Майерс Сквибб	Bcr-Abl, Src, c-KIT	Вторая линия Хронический миелолейкоз лечение	Электролитные нарушения, кровотечения, задержка жидкости, сердечная недостаточность (редко), инфаркт миокарда (редко) и легочная гипертензия	Никто	+/-	++	++	D	D	28 июня 2006 г.	20 ноября 2006 г.	15 января 2007 г.
Эрлотиниб	Рош	EGFR	Передовой немелкоклеточный рак легкого и панкреатический рак	ЖКТ кровотечения (редко), отказ печени (редко), гепаторенальный синдром (редко), кожные реакции EGFR и интерстициальное заболевание легких (редко).	Никто	-	+++/++	-	C	D	18 ноября 2004 г.	19 сентября 2005 г.	30 января 2006 г.
Гефитиниб	АстраЗенека, Тева	EGFR	Передовой немелкоклеточный рак легкого с мутацией EGFR	Кровоизлияние, кожные реакции на EGFR (включая Синдром Стивенса-Джонсона [SJS; редко] и токсический эпидермальный некролиз [ДЕСЯТЬ; редко]), печеночная недостаточность (редко), гепатит (редко), панкреатит (нечасто) и интерстициальное заболевание легких (нечасто).	Нет данных	-	+++/++	-	C	D	5 мая 2003 г. (снято с производства)	24 июня 2009 г.	7 сентября 2011 г.
Иматиниб	Новартис	Bcr-Abl	Первая линия хронический миелолейкоз лечение	Кровотечение, нарушение электролитного баланса, кардиотоксичность (редко), почечная недостаточность (редко), перфорация желудочно-кишечного тракта, гепатотоксичность (редко) и рабдомиолиз (редкий)	Нет данных	+++/++	+	++	D	D	10 мая 2001 г.	7 ноября 2001 г.	13 августа 2001 г.
Лапатиниб	GlaxoSmithKline	HER2	HER2-положительный распространенный рак груди	Гиперчувствительность (редко), гепатотоксичность (редко), интерстициальное заболевание легких (редко) и сердечно-сосудистые проблемы.	Гепатотоксичность	-	++	-	C	D	13 марта 2007 г.	10 июня 2008 г.	28 июня 2007 г.
Нилотиниб	Новартис	Bcr-Abl	Вторая линия хронический миелолейкоз лечение	Гипергликемия, электролитные нарушения, задержка жидкости, панкреатит и кардиотоксичность (в основном удлинение интервала QT).	Удлинение интервала QT и электролитные аномалии	++	+	+	D	D	29 октября 2007 г.	2 июня 2009 г.	17 января 2008 г.
Панитумумаб	Amgen	EGFR	Колоректальный рак	Электролитные аномалии, анафилаксия, тромбы, сепсис и фиброз легких.	Дерматологические реакции и инфузионные реакции	-	+	+	C	C	10 октября 2006 г.	3 декабря 2007 г.	20 марта 2012 г.
Пазопаниб	GlaxoSmithKline	VEGFR, PDGFR, c-KIT	Карцинома почек и саркома мягких тканей	Кардиотоксичность (в основном удлинение интервала QT, но также сердечная недостаточность [редко]), сгустки крови, кровотечения, аномалии щитовидной железы (в основном гипотиреоз), аномалии уровня глюкозы в крови (гипогликемия и гипергликемия ), torsades de pointes (нечасто), гепатотоксичность (нечасто), перфорация / свищ желудочно-кишечного тракта (нечасто) и синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (редко).	Гепатотоксичность	-	++	-	D	D	19 октября 2009 г.	14 июня 2010 г.	30 июня 2010 г.
Пегаптаниб	OSI, Pfizer	VEGF	Смачивать дегенерация желтого пятна	Гипертония, катаракта, кровотечение, помутнение стекловидного тела, преходящая ишемическая атака, отслойка сетчатки, сахарный диабет и инфекция мочевыводящих путей	Никто	-	+/-	++	Нет данных	B	17 декабря 2004 г.	31 января 2006 г.	Нет данных
Понатиниб	ARIAD Pharmaceuticals	Bcr-Abl, BEGFR, PDGFR, FGFR, EPH, SRC, c-KIT, RET, TIE2, FLT3	T315I-положительный Хронический миелолейкоз и T315I-положительный-Острый лимфобластный лейкоз	Гипертония, пневмония, инфекция мочевыводящих путей, сепсис, желудочно-кишечное кровотечение, печеночная недостаточность, сердечно-сосудистые проблемы и тромбы.	Печеночная недостаточность, тромбы и гепатотоксичность	++	+	+	Нет данных	D	14 декабря 2012 г.	1 июля 2013 г.	Нет данных
Ранибизумаб	Новартис	VEGF-A	Смачивать дегенерация желтого пятна и макулярный отек (включая диабетический макулярный отек)	Кровоизлияние (конъюнктиваль, стекловидное тело и место инъекции), повышение внутриглазного давления, отслоение стекловидного тела и дегенерация сетчатки.	Никто	-	-	-	D	C	10 августа 2012 г.	22 января 2007 г.	27 февраля 2007 г.
Регорафениб	Байер	RET, VEGFR, PDGFR	Передовой колоректальный рак, опухоли стромы желудочно-кишечного тракта	Электролитные аномалии, гепатотоксичность, гипотензия, кровотечение, желудочно-кишечный свищ, проблемы с щитовидной железой и сгустки крови.	Гепатотоксичность	+++/++	++	-	D	D	27 сентября 2012 г.	26 августа 2013 г.	29 ноября 2013 г.
Руксолитиниб	Новартис	JAK	Миелофиброз	Гиперхолестеринемия, инфекция мочевыводящих путей, опоясывающий герпес, туберкулез и гепатотоксичность	Никто	+++	-	-	C	C	16 ноября 2011 г.	23 августа 2012 г.	3 июля 2013 г.
Сорафениб	Байер	VEGFR, PDGFR, BRAF, c-KIT, так далее.	Передовой Карцинома почек и Гепатоцеллюлярная карцинома	Гипертония, периферическая невропатия, дисфункция щитовидной железы, сердечно-сосудистые проблемы (например, удлинение интервала QT, сердечный приступ или сердечная недостаточность), электролитные аномалии, перфорация желудочно-кишечного тракта (редко), панкреатит (редко), гепатит (редкий), нефротический синдром (редко) и синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (редко)	Никто	++	++	-	D	D	20 декабря 2005 г.	19 июля 2006 г.	27 сентября 2006 г.
Сунитиниб	Pfizer	VEGFR, PDGFR	Карцинома почек, Стромальная опухоль ЖКТ, нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы	Сгустки крови, сердечно-сосудистые проблемы (в основном сердечная недостаточность или дисфункция левого желудочка, но также удлинение интервала QT и пуанты), дисфункция щитовидной железы, электролитные аномалии, кожные реакции (включая SJS [редко] и TEN [редко]), печеночная недостаточность (редко) и панкреатит (редко).	Гепатотоксичность	+	++	+	D	D	26 января 2006 г.	19 июля 2006 г.	14 сентября 2006 г.
Тофацитиниб	Pfizer	JAK	Ревматоидный артрит	Инфекции и злокачественные новообразования	Серьезные инфекции и злокачественные новообразования	-	-	-	Нет данных	C	6 ноября 2012 г.	N / A; отказано 26 апреля 2013 г.	Нет данных
Трастузумаб	Genentech	HER2	Рак молочной железы (для метастатического или адъювантного лечения), метастатический рак желудка	Хроническая сердечная недостаточность, депрессия, легочная токсичность, инфекции и тахикардия (учащенное сердцебиение)	Легочная токсичность, кардиомиопатия и предупреждение о путанице	-	+	+	Би 2	D	25 сентября 1998 г.	28 августа 2000 г.	14 сентября 2000 г.
Тукатиниб	Сиэтл Генетикс	HER2	Распространенный неоперабельный или метастатический HER2-положительный рак молочной железы	Диарея, гепатотоксичность, эмбрионетальная токсичность	Никто						Апрель 2020		Август 2020 г.
Вандетаниб	АстраЗенека	VEGFR, EGFR, RET, BRK	Продвинутый медуллярный рак щитовидной железы	Инфекция мочевыводящих путей, гипертония, QT интервал удлинение, электролитные аномалии, депрессия, перфорация ЖКТ и аномалии щитовидной железы	Удлинение интервала QT	-	++	-	D	D	21 апреля 2011 г.	17 февраля 2012 г.	31 января 2013 г.
Вемурафениб	Рош	BRAF	Метастатический злокачественная меланома	Светочувствительность, плоскоклеточная карцинома и гепатотоксичность	Никто	-	+	+	D	D	17 августа 2011 г.	10 мая 2012	17 февраля 2012 г.

Примечание:
AD = Дата утверждения.
MS = миелосупрессия.
D = диарея.
FR = задержка жидкости.
Что касается миелосупрессии, диареи и задержки жидкости: +++ означает, что> 70% пациентов демонстрируют клинически значимую миелосупрессию. ++ означает, что у 30-70% пациентов наблюдается значительная миелосупрессия. + означает, что у 10-30% пациентов наблюдается значительная миелосупрессия. - означает, что этот побочный эффект проявляется у 0-10% пациентов.
Приведены общие справочные шаблоны, которые направляют читателя к соответствующей базе данных лекарств.

Смотрите также

• Ингибитор тирозинкиназы

Рекомендации

внешняя ссылка

• PKIDB: база данных ингибиторов киназ в клинических испытаниях с возможностью поиска, содержащая физико-химические свойства и структуры, целевые протеинкиназы, терапевтические показания, год первого утверждения и торговые названия *Карлес, Ф; Bourg, S; Мейер, C; Боннет, П (2018). «PKIDB: курируемая, аннотированная и обновляемая база данных ингибиторов протеинкиназы в клинических испытаниях». Молекулы. 23 (4): 908. Дои:10.3390 / молекулы23040908. ЧВК  6017449. PMID  29662024.
• Протеин + киназа + ингибиторы в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)
• Значения IC50 для обычных ингибиторов
• Jänne, PA; Серый, N; Settleman, J (сентябрь 2009 г.). «Таблица 1: Химические структуры и известные киназные мишени для клинически одобренных ингибиторов киназ». Nat Rev Drug Discov. 8 (9): 709–23. Дои:10.1038 / nrd2871. PMID  19629074. в Jänne, Pasi A .; Грей, Нафанаил; Сеттлман, Джефф (2009). «Факторы, лежащие в основе чувствительности рака к низкомолекулярным ингибиторам киназы». Обзоры природы Drug Discovery. 8 (9): 709–23. Дои:10.1038 / nrd2871. PMID  19629074.