Запрет суицида - Suicide inhibition
В биохимия, сдерживание суицида, также известный как самоубийственная инактивация или же механическое торможение, является необратимой формой ингибирование ферментов это происходит, когда фермент связывает аналог субстрата и образует с ним необратимый комплекс посредством ковалентной связи во время нормальной реакции катализа. Ингибитор связывается с активным сайтом, где он модифицируется ферментом с образованием реактивной группы, которая необратимо реагирует с образованием стабильного комплекса ингибитор-фермент. Обычно для этого используется протезная группа или кофермент, образуя электрофильные альфа- и бета-ненасыщенные карбонил соединения и имины.
Примеры
Некоторые клинические примеры ингибиторов суицида включают:
- Дисульфирам, что подавляет ацетальдегиддегидрогеназа фермент.
- Аспирин, что подавляет циклооксигеназа 1 и 2 ферменты.
- Клавулановая кислота, что подавляет β-лактамаза: клавулановая кислота ковалентно связывается с серином, находящимся в активном центре β-лактамазы, реструктурируя молекулу клавулановой кислоты, создавая гораздо более реактивные частицы, которые атакуют другую аминокислоту в активном центре, постоянно инактивируя ее и, таким образом, инактивируя фермент β-лактамаза.
- Пенициллин, что подавляет DD-транспептидаза от строительного бактериального клеточные стенки.
- Сульбактам, который запрещает устойчивым к пенициллину штаммам бактерий метаболизировать пенициллин.
- AZT (зидовудин) и другие обрывающие цепь нуклеозид аналоги, используемые для ингибирования ВИЧ-1 обратная транскриптаза в лечении ВИЧ / СПИД.
- Эфлорнитин, один из препаратов, используемых для лечения сонная болезнь, является суицидным ингибитором орнитиндекарбоксилаза.
- Нервно-паралитический агент и родственные пестициды, такие как паратион являются фосфорорганическими суицидными ингибиторами ацетилхолинэстераза время старения зависит от лабильность уходящих групп, присутствующих в фосфорорганической части молекулы.[1]
- 5-фторурацил действует как суицидальный ингибитор тимидилатсинтаза при синтезе тимина из уридина. Эта реакция имеет решающее значение для пролиферации клеток, особенно быстро пролиферирующих (например, быстрорастущих смерть раковые опухоли). Подавляя этот шаг, клетки умирают от смерть без тимина потому что у них нет тимина для создания большего количества ДНК. Это часто используется в сочетании с метотрексат, мощный ингибитор дигидрофолатредуктаза фермент.
- О6-Бензилгуанин, препарат, который истощает O6-алкилгуанин-ДНК-алкилтрансфераза в силу его сходства с целевым поражением белка репарации ДНК.
- Экземестан, препарат, используемый для лечения рака груди, является ингибитором ароматаза фермент.
- Селегилин,[2] хотя в прилагаемой ссылке это соединение называется «суицидным инактиватором» (не ингибитором).
- Вигабатрин, противосудорожное средство, является суицидным ингибитором ГАМК-Т.
Рациональный дизайн лекарств
Ингибиторы суицида используются в так называемых "рациональных" дизайн лекарства «где целью является создание нового субстрата на основе уже известных механизмов и субстратов. Основная цель этого подхода - создать субстраты, которые не вступают в реакцию до тех пор, пока они не находятся в активном центре этого фермента, и в то же время обладают высокой специфичностью. Лекарства на основе Преимущество этого подхода в том, что он дает очень мало побочных эффектов.[3]
Смотрите также
Рекомендации
- ^ Аурбек Н., Тирманн Х., Шинич Л., Эйер П., Ворек Ф. (июль 2006 г.). «Анализ кинетики ингибирования, реактивации и старения высокотоксичных фосфорорганических соединений с ацетилхолинэстеразой человека и свиньи». Токсикология. 224 (1–2): 91–9. Дои:10.1016 / j.tox.2006.04.030. PMID 16720069.
- ^ Фаулер Дж. С. (июль 1977 г.). «2-Метил-3-бутин-2-ол как предшественник ацетилена в реакции Манниха. Новый синтез суицидных инактиваторов моноаминоксидазы». Журнал органической химии. 42 (15): 2637–7. Дои:10.1021 / jo00435a026. PMID 874623.
- ^ Джонсон Д.С., Вирапана Е., Краватт Б.Ф. (июнь 2010 г.). «Стратегии обнаружения и снижения рисков ковалентных необратимых ингибиторов ферментов». Медицинская химия будущего. 2 (6): 949–64. Дои:10.4155 / fmc.10.21. ЧВК 2904065. PMID 20640225.
 | Этот фермент -связанная статья является заглушка. Вы можете помочь Википедии расширяя это. |