Ингибитор янус-киназы - Википедия - Janus kinase inhibitor
Ингибиторы янус-киназы, также известный как Ингибиторы JAK или же якиниб,[1] представляют собой тип лекарств, которые действуют, подавляя активность одного или нескольких из Янус киназа семейство ферментов (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2 ), тем самым мешая Сигнальный путь JAK-STAT.
Эти ингибиторы имеют терапевтическое применение при лечении рака и воспалительные заболевания[1][2] Такие как ревматоидный артрит.[3] Есть интерес к их использованию при различных состояниях кожи.[4] Ингибиторы JAK3 привлекательны как возможное лечение различных аутоиммунные заболевания поскольку его функции в основном ограничены лимфоциты. Разработка селективного ингибитора JAK3 продолжается.[5]
Механизм действия
Ингибиторы янус-киназы можно разделить на несколько перекрывающихся классов: иммуномодуляторы, они DMARD (модифицирующие болезнь противоревматические препараты ), и они являются подклассом ингибиторы тирозинкиназы. Они работают, изменяя иммунная система через цитокин торможение активности.
Цитокины играть ключевую роль в контроле рост клеток и иммунная реакция. Многие цитокины функционируют путем связывания и активации тип I и тип II цитокиновые рецепторы. Эти рецепторы, в свою очередь, полагаются на Янус киназа (JAK) семейство ферментов для преобразование сигнала. Следовательно, препараты, которые ингибируют активность этих киназ Януса, блокируют передачу сигналов цитокинов.[1]
В частности, киназы Януса фосфорилат активированные цитокиновые рецепторы. Эти фосфорилированные рецепторы, в свою очередь, привлекают СТАТ факторы транскрипции которые модулируют транскрипцию генов.[6]
Первым ингибитором JAK, прошедшим клинические испытания, был тофацитиниб. Тофацитиниб - специфический ингибитор JAK3 (IC50 = 2 нМ), тем самым блокируя активность Ил-2, Ил-4, Ил-15 и Ил-21. Следовательно Тчас2 дифференциация клеток блокируется, поэтому тофацитиниб эффективен при лечении аллергических заболеваний. Тофацитиниб в меньшей степени также подавляет JAK1 (IC50 = 100 нМ) и JAK2 (IC50 = 20 нМ), что, в свою очередь, блокирует IFN-γ и Ил-6 сигнализация и, следовательно, Tчас1 дифференцировка клеток.[1]
Один механизм (относящийся к псориазу) заключается в том, что блокирование Jak-зависимого IL-23 снижает уровень IL-17 и причиняемых им повреждений.[4]
Дизайн молекулы
![[значок]](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/1/1c/Wiki_letter_w_cropped.svg/20px-Wiki_letter_w_cropped.svg.png){kind=small} | Эта секция нуждается в расширении. Вы можете помочь добавляя к этому. (Апрель 2016 г.) |
Некоторые ингибиторы JAK1 основаны на бензимидазол основной.[7]
Примеры
Утвержденные соединения
- Руксолитиниб (торговые названия Jakafi / Jakavi) против JAK1 / JAK2, за миелофиброз и истинная полицитемия[8] Утверждено США FDA в ноябре 2011 г. по поводу миелофиброза (средний или высокий риск) и истинная полицитемия, у пациентов с неадекватным ответом или непереносимостью гидроксимочевина.[9]
- Тофацитиниб (торговые названия Xeljanz / Jakvinus, ранее известные как тасоцитиниб и CP-690550) против JAK3 для псориаз и ревматоидный артрит.[10] FDA США одобрило его в ноябре 2012 года для лечения ревматоидного артрита (от умеренно до тяжелой степени активности) у пациентов с неадекватным ответом или непереносимостью метотрексат.[11]
- Оклацитиниб (торговое название Apoquel) - против JAK1[12] для контроля зуд связано с аллергией дерматит и контроль атопический дерматит у собак в возрасте от 12 месяцев.[13][14]
- Барицитиниб (торговое название Olumiant) против JAK1 / JAK2 при ревматоидном артрите.[15]
- Пефикитиниб (ASP015K, JNJ-54781532; торговое название Smyraf) в основном ингибирует JAK3 и используется для лечения ревматоидного артрита.[16][17] Разрешен к использованию в Японии в 2019 году.[18]
- Федратиниб (SAR302503; торговое название Inrebic) представляет собой ингибитор JAK2 для лечения первичного миелофиброза (в том числе у пациентов, ранее получавших руксолитиниб) или вторичного миелофиброза (истинная пост-полицитемия или пост-полицитемия).эссенциальная тромбоцитемия. Одобрен FDA США 16 августа 2019 г.[19][20]
- Упадацитиниб (торговое название Rinvoq; ABT-494) против JAK1 при ревматоидном артрите. Утверждено FDA США 16 августа 2019 г.[21]
В клинических испытаниях
- Филиготиниб (G-146034, GLPG-0634) против JAK1 при ревматоидном артрите и болезнь Крона.[22]
- Сердулатиниб (PRT062070) двойной ингибитор SYK / JAK при гематологических злокачественных новообразованиях.[23]
- Гандотиниб (LY-2784544) против JAK2 за миелопролиферативные новообразования.[24]
- Лестауртиниб (CEP-701) против JAK2 для острый миелоидный лейкоз (AML).[25]
- Момелотиниб (GS-0387, CYT-387) против JAK1 и JAK2 при миелопролиферативных нарушениях[26] и рецидивирующий / рефрактерный метастатический панкреатический рак.[27]
- Пакритиниб (SB1518) против JAK2 при рецидиве лимфома и продвинутый миелоидный злокачественные новообразования,[28] также миелофиброз,[29] миелопролиферативные новообразования и миелодиспластический синдром.[30]
- Аброцитиниб (PF-04965842) против JAK1 для атопический дерматит и от средней до тяжелой псориаз. В настоящее время в фазе III.[31][32][33]
- BMS-986165 против TYK2 за псориаз, псориатический артрит, воспалительное заболевание кишечника и системная красная волчанка. В настоящее время проходят испытания фазы III для лечения псориаза и фазы II для лечения других заболеваний.[34]
- Руксолитиниб крем (INCB018424) против JAK1 / 2 за витилиго и атопический дерматит. Испытания фазы III завершены или продолжаются.[35]
Экспериментальные препараты / показания
- Кукурбитацин I (JSI-124).[36]
- CHZ868 - ингибитор JAK2 типа II для использования при миелопролиферативных заболеваниях и хронический миеломоноцитарный лейкоз (CMML).[37][38]
- Тофацитиниб для универсальная алопеция.[39]
- Тофацитиниб и руксолитиниб для местного применения при алопеция.[40]
Рекомендации
- ^ а б c d Конзиас А., Котляр А., Лоуренс А., Чангелиан П., О'Ши Дж. Дж. (Август 2012 г.). «Якинибы: новый класс ингибиторов киназ при раке и аутоиммунных заболеваниях». Текущее мнение в фармакологии. 12 (4): 464–70. Дои:10.1016 / j.coph.2012.06.008. ЧВК 3419278. PMID 22819198.
- ^ Песу М., Лоуренс А., Кишор Н., Цвиллих С.Х., Чан Г., О'Ши Дж.Дж. (июнь 2008 г.). «Терапевтическое воздействие на киназы Януса». Иммунологические обзоры. 223: 132–42. Дои:10.1111 / j.1600-065X.2008.00644.x. ЧВК 2634846. PMID 18613833.
- ^ Норман П. (август 2014 г.). «Селективные ингибиторы JAK в разработке для ревматоидного артрита». Заключение эксперта по исследуемым препаратам. 23 (8): 1067–77. Дои:10.1517/13543784.2014.918604. PMID 24818516.
- ^ а б «Ингибиторы JAK, перспективные при многих кожных проблемах - от алопеции до витилиго». 6 июля 2017.
- ^ Форстер М., Герингер М., Лауфер С.А. (сентябрь 2017 г.). «Последние достижения в ингибировании JAK3: селективность изоформ посредством ковалентного нацеливания на цистеин». Письма по биоорганической и медицинской химии. 27 (18): 4229–4237. Дои:10.1016 / j.bmcl.2017.07.079. PMID 28844493.
- ^ Фурумото Ю., Гадина М. (октябрь 2013 г.). «Появление ингибиторов JAK: продвижение лечения иммунных и гематологических заболеваний». BioDrugs. 27 (5): 431–8. Дои:10.1007 / s40259-013-0040-7. ЧВК 3778139. PMID 23743669.
- ^ Kyoung Kim M, Shin H, Kwang-su P, Kim H, Park J, Kim K, Nam J, Choo H, Chong Y (2015). «Производные бензимидазола как сильные селективные ингибиторы JAK1». Журнал медицинской химии. 58 (18): 7596–7602. Дои:10.1021 / acs.jmedchem.5b01263. PMID 26351728.
- ^ Вадди К., Сарлис Нью-Джерси, Гупта В. (ноябрь 2012 г.). «Руксолитиниб, пероральный ингибитор JAK1 и JAK2, при миелофиброзе». Мнение эксперта по фармакотерапии. 13 (16): 2397–407. Дои:10.1517/14656566.2012.732998. PMID 23051187.
- ^ «Таблетки Джакафи (руксолитиниб) для перорального применения. Полная информация по назначению» (PDF). Корпорация Incyte. Уилмингтон, DE 19803. Получено 16 июля 2016.
- ^ Zerbini CA, Lomonte AB (май 2012 г.). «Тофацитиниб для лечения ревматоидного артрита». Обзор клинической иммунологии. 8 (4): 319–31. Дои:10.1586 / eci.12.19. PMID 22607178.
- ^ «Таблетки Xeljanz (тофацитиниб) для перорального применения и таблетки с расширенным высвобождением Xeljanz XR (тофацитиниб) для перорального применения. Полная информация по назначению». Pfizer Labs. Подразделение Pfizer, Inc. NY, NY 10017. Получено 16 июля 2016.
- ^ Gonzales AJ, Bowman JW, Fici GJ, Zhang M, Mann DW, Mitton-Fry M (август 2014 г.). «Оклацитиниб (APOQUEL®) - новый ингибитор киназы Януса с активностью против цитокинов, вызывающих аллергию». Журнал ветеринарной фармакологии и терапии. 37 (4): 317–24. Дои:10.1111 / jvp.12101. ЧВК 4265276. PMID 24495176.
- ^ «FDA одобряет Апоквель (таблетка оклацитиниба) для борьбы с зудом и воспалением у собак с аллергией». Зоэтис. 16 мая 2013. Получено 23 февраля 2017.
- ^ «Полная информация по назначению Apoquel (таблетка оклацитиниба малеата)» (PDF). Zoetis Inc., Каламазу, Мичиган, 49007. Получено 23 февраля 2017.
- ^ «FDA одобряет 2-мг таблетки OLUMIANT® (барицитиниб) для лечения взрослых с ревматоидным артритом средней и высокой степени активности». Эли Лилли и компания. 1 июня 2018 г.. Получено 21 августа 2018.
- ^ Kivitz AJ, Gutierrez-Ureña SR, Poiley J, Genovese MC, Kristy R, Shay K, Wang X, Garg JP, Zubrzycka-Sienkiewicz A (апрель 2017 г.). «Пецитиниб, ингибитор JAK, в лечении ревматоидного артрита от средней до тяжелой степени у пациентов с неадекватным ответом на метотрексат». Артрит и ревматология. 69 (4): 709–719. Дои:10.1002 / арт.39955. PMID 27748083.
- ^ Дженовезе М.С., Гринвальд М., Коддинг С., Зубжицка-Сенкевич А., Кивиц А.Дж., Ван А., Шай К., Ван Х, Гарг Дж. П., Кардиэль М. Х. (май 2017 г.). «Пецитиниб, ингибитор JAK, в сочетании с ограниченным количеством обычных синтетических модифицирующих заболевание антиревматических препаратов при лечении ревматоидного артрита от умеренной до тяжелой». Артрит и ревматология. 69 (5): 932–942. Дои:10.1002 / арт.40054. PMID 28118538.
- ^ Маркхэм А., Ким С.Дж. (июнь 2019 г.). «Пефицитиниб: первое глобальное одобрение». Наркотики. 79 (8): 887–891. Дои:10.1007 / s40265-019-01131-y. PMID 31093950.
- ^ «FDA одобряет лечение пациентов с редким заболеванием костного мозга». FDA. 16 августа 2019 г.. Получено 16 августа 2019.
- ^ «FDA США одобряет INREBIC® (федратиниб) в качестве первого нового препарата почти за десятилетие для пациентов с миелофиброзом». ir.celgene.com. Получено 16 августа 2019.
- ^ «AbbVie получает одобрение FDA на RINVOQ ™ (упадацитиниб), пероральный ингибитор JAK для лечения умеренного и тяжелого ревматоидного артрита | Центр новостей AbbVie». news.abbvie.com. Получено 16 августа 2019.
- ^ «Клинические испытания с GLPG0634». ClinicalTrials.gov. Получено 16 июля 2016.
- ^ Лю Д., Маморска-Дыга А. (июль 2017 г.). «Ингибиторы Syk в клинической разработке для гематологических злокачественных новообразований». Журнал гематологии и онкологии. 10 (1): 145. Дои:10.1186 / s13045-017-0512-1. ЧВК 5534090. PMID 28754125.
- ^ «Клинические испытания с LY2784544 (гандотиниб)». ClinicalTrials.gov. Получено 16 июля 2016.
- ^ Шаббир М., Стюарт Р. (март 2010 г.). «Лестауртиниб, многоцелевой ингибитор тирозинкиназы: от скамейки к постели». Заключение эксперта по исследуемым препаратам. 19 (3): 427–36. Дои:10.1517/13543781003598862. PMID 20141349.
- ^ «Момелотиниб у зависимых от переливания крови взрослых с первичным миелофиброзом (PMF), истинной пост-полицитемией или пост-эссенциальным тромбоцитемическим миелофиброзом (пост-PV / ET MF)». ClinicalTrials.gov. Получено 16 июля 2016.
- ^ «Момелотиниб в сочетании с капецитабином и оксалиплатином у взрослых с рецидивирующей / рефрактерной метастатической аденокарциномой протоков поджелудочной железы». ClinicalTrials.gov. Получено 16 июля 2016.
- ^ Hart S, Goh KC, Novotny-Diermayr V, Hu CY, Hentze H, Tan YC, Madan B, Amalini C, Loh YK, Ong LC, William AD, Lee A, Poulsen A, Jayaraman R, Ong KH, Ethirajulu K, Dymock BW, Wood JW (ноябрь 2011 г.). «SB1518, новый макроциклический ингибитор JAK2 на основе пиримидина для лечения миелоидных и лимфоидных злокачественных новообразований». Лейкемия. 25 (11): 1751–9. Дои:10.1038 / leu.2011.148. PMID 21691275.
- ^ «Пероральный пакритиниб по сравнению с лучшей доступной терапией для лечения миелофиброза с тромбоцитопенией». ClinicalTrials.gov. Получено 16 июля 2016.
- ^ «Пакритиниб в комбинации с децитабином в низких дозах при миелофиброзе среднего и высокого риска или миелопролиферативном новообразовании (MPN) / миелодиспластическом синдроме (MDS)». ClinicalTrials.gov. Получено 16 июля 2016.
- ^ «Клинические испытания с PF04965842». ClinicalTrials.gov. Получено 21 мая 2017.
- ^ «Аброцитиниб (PF-04965842)». МедХимЭкспресс. Получено Двадцать первое ноября, 2019.
- ^ «Исследование для оценки эффективности и безопасности PF-04965842 у субъектов в возрасте 12 лет и старше с умеренным и тяжелым атопическим дерматитом (JADE Mono-1)». ClinicalTrials.gov. Получено Двадцать первое ноября, 2019.
- ^ «БМС-986165 Фаза 2, 3». ClinicalTrials.gov. Получено 29 июля 2020.
- ^ «Крем Руксолитиниб Фаза 3». ClinicalTrials.gov. Получено 29 июля, 2020.
- ^ Бласкович М.А., Сан Дж., Кантор А., Турксон Дж., Джов Р., Себти С.М. (март 2003 г.). «Открытие JSI-124 (кукурбитацин I), селективного янус-киназы / сигнального преобразователя и активатора ингибитора сигнального пути транскрипции 3 с мощной противоопухолевой активностью против раковых клеток человека и мыши у мышей». Исследования рака. 63 (6): 1270–9. PMID 12649187.
- ^ Мейер С.К., Келлер М.Д., Чиу С., Коппикар П., Гурьянова О.А., Рапапорт Ф. и др. (Июль 2015 г.). «CHZ868, ингибитор JAK2 типа II, отменяет стойкость ингибитора JAK типа I и демонстрирует эффективность при миелопролиферативных новообразованиях». Раковая клетка. 28 (1): 15–28. Дои:10.1016 / j.ccell.2015.06.006. ЧВК 4503933. PMID 26175413.
- ^ Сталлард, Дж. (23 июля 2015 г.). «Открытие может способствовать развитию новых методов лечения миелопролиферативных новообразований». Мемориальный онкологический центр им. Слоана Кеттеринга. Получено 16 июля 2016.
- ^ Гершон, Э (19 июня 2014 г.). «У безволосого человека лекарство от артрита стимулирует рост волос - в большом количестве». Йельские новости. Получено 16 июля 2016.
- ^ Харел С., Хиггинс КА, Сериз Дж. Э., Дай З., Чен Дж. К., Клинс Р., Кристиано А. М. (октябрь 2015 г.) «Фармакологическое подавление передачи сигналов JAK-STAT способствует росту волос». Достижения науки. 1 (9): e1500973. Bibcode:2015SciA .... 1E0973H. Дои:10.1126 / sciadv.1500973. ЧВК 4646834. PMID 26601320.