Ингибитор стероидогенеза - Steroidogenesis inhibitor
| Ингибитор стероидогенеза | |
|---|---|
| Класс препарата | |
| Идентификаторы класса | |
| Синонимы | Ингибитор биосинтеза стероидов; Ингибитор синтеза стероидов |
| Использовать | Различный |
| Биологическая мишень | Стероидогенный ферменты |
| Химический класс | Стероидный; Нестероидный |
| В Викиданных | |
А ингибитор стероидогенеза, также известный как ингибитор биосинтеза стероидов, это тип препарат, средство, медикамент который подавляет один или несколько из ферменты которые вовлечены в процесс стероидогенез, то биосинтез из эндогенный стероиды и стероидные гормоны.[1] Они могут подавлять производство холестерин и другие стеролы, половые стероиды такие как андрогены, эстрогены, и прогестагены, кортикостероиды такие как глюкокортикоиды и минералокортикоиды, и нейростероиды.[1][2] Они используются при лечении различных медицинские условия которые зависят от эндогенных стероидов.[1]
Ингибиторы стероидогенеза аналогичны по действию и применению антигонадотропины (которые специфически подавляют выработку половых стероидов), но действуют через механизм действия; тогда как антигонадотропины подавляют гонадный производство половых стероидов путем воздействия негативный отзыв на и тем самым подавляя гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось, ингибиторы стероидогенеза непосредственно подавляют ферментативный биосинтез стероидов.[1]
Типы, примеры и использование
Ингибиторы синтеза холестерина
Ацетил-КоА к ингибиторам ланостерола
- Ингибиторы HMG-CoA редуктазы (HMGCR), также известные как статины, предотвращают преобразование HMG-CoA в мевалоновая кислота, относительно ранний шаг в биосинтезе холестерина из ацетилкофермент А (ацетил-КоА), тем самым снижая уровень холестерина.[3] Примеры статинов включают: аторвастатин, ловастатин, розувастатин, и симвастатин.[3] Они используются при лечении гиперхолестеринемия с целью снижения риска атеросклероз -Связанный сердечно-сосудистые заболевания.[3]
- Фарнезилпирофосфатсинтаза (FPPS) ингибиторы предотвращают превращение изопентенилпирофосфат (IPP) в фарнезилпирофосфат (FPP), средний этап биосинтеза холестерина из ацетил-КоА, и тем самым подавление выработки холестерина.[4][5] Они заметно не снижают циркулирующий однако уровни холестерина и, следовательно, в отличие от статинов, не подходят для лечения гиперхолестеринемии.[6] Основными примерами ингибиторов FPPS являются: азотистый бисфосфонаты такие как алендронат, ибандронат, памидронат, ризедронат, и золедронат, которые используются при лечении остеопороз.[4][5]
- Другие ингибиторы синтеза холестерина на ранней стадии, такие как колестолон.[7][8][9]
Ланостерин к ингибиторам холестерина
- 7-дегидрохолестерин редуктаза (7-DHCR) ингибиторы, такие как AY-9944 и БМ-15766 подавляют выработку холестерина из 7-дегидрохолестерин, один из последних шагов в биосинтезе холестерина.[10][11] Мутации с потерей функции в ген кодирование 7-DHCR приводит к Синдром Смита – Лемли – Опица (SLOS) и резкое накопление 7-дегидрохолестерин.[10][11] Ингибиторы 7-DHCR продуцируют приобретенную форму SLOS у животных, и поэтому, подобно ингибиторам 24-DHCR (см. Ниже), вероятно, слишком токсичный для использования в клинических условиях.[10][11]
- 24-дегидрохолестерин редуктаза (24-DHCR) ингибиторы, такие как азакостерин и трипаранол подавляют выработку холестерина из десмостерол, один из последних этапов биосинтеза холестерина, и ранее использовались для лечения гиперхолестеринемии, но были сняты с продажи из-за токсичности, вызванной накоплением десмостерола в тканях.[12][13]
Ингибиторы синтеза стероидных гормонов
Неспецифические ингибиторы синтеза стероидных гормонов
- Фермент расщепления боковой цепи холестерина (P450scc, CYP11A1) ингибиторы, такие как аминоглутетимид,[15] кетоконазол,[16] и митотан[16] подавлять производство прегненолон от холестерина и тем самым препятствуют синтезу всех стероидных гормонов.[17][15] Их использовали для подавления кортикостероид синтез в лечении синдром Кушинга и адренокортикальная карцинома,[18] и кетоконазол также использовался для подавления выработки андрогенов при лечении рак простаты.[15][19]
- 3β-гидроксистероид дегидрогеназа (3β-HSD) ингибиторы, такие как амфенон B,[20] азастен, цианокетон, эпостан, митотан,[16] и трилостан подавлять превращение Δ5-3β-гидроксистероиды в Δ4-3-кетостероиды и тем самым подавляют выработку большинства стероидных гормонов.[21] Из-за торможения прогестерон биосинтез, они были исследованы как контрацептивы и абортивные средства (хотя в конечном итоге никогда не продавались для этого показания),[21] а трилостан ранее использовался для подавления синтеза кортикостероидов при лечении синдрома Кушинга.[22]
- Ингибиторы 17α-гидроксилазы / 17,20-лиазы (CYP17A1) такие как абиратерона ацетат, этоидат,[16] галетерон, кетоконазол,[16] и ортеронель подавляют выработку андрогенов и глюкокортикоидов и используются для снижения уровня андрогенов при лечении рака простаты.[17][23] Селективные ингибиторы 17,20-лиазы, такие как севитеронель подавляют только выработку андрогенов, не влияя на синтез глюкокортикоидов, и находятся в стадии разработки для лечения рака простаты.[24]
Ингибиторы специфического синтеза кортикостероидов
- 21-гидроксилаза (CYP21A2) ингибиторы предотвращают выработку кортикостероидов из прогестерон и 17α-гидроксипрогестерон.[17]
- 11β-гидроксилаза (CYP11B1) ингибиторы, такие как амфенон B,[20] этоидат,[16] кетоконазол,[16] метирапон,[16] митотан,[16] и осилодростат[25] подавляют выработку сильнодействующих кортикостероидов кортизол, кортикостерон, и альдостерон от менее мощных кортикостероидов 11-дезоксикортикостерон и 11-дезоксикортизол и используются для диагностики и лечения синдрома Кушинга.[17]
- Альдостерон-синтаза (CYP11B2) ингибиторы, такие как метирапон,[26] митотан,[16] и осилодростат[25] предотвратить выработку сильнодействующего минералокортикоидного альдостерона из менее мощного минералокортикоидного кортикостерона.[17] Осилодростат был исследован для лечения гипертония, сердечная недостаточность, и почечная болезнь, но разработка по этим показаниям была прекращена.[25]
Ингибиторы синтеза половых стероидов
- 17β-гидроксистероид дегидрогеназа Ингибиторы (17β-HSD) предотвращают обратимый преобразование слабых андрогенов дегидроэпиандростерон (DHEA) и 4-андростендион в более мощный андроген тестостерон и слабый эстроген эстрон в более мощный эстроген эстрадиол.[27]
- Ингибиторы 5α-редуктазы (5-ARI), такие как финастерид, дутастерид, эпристерид, и альфатрадиол[28] предотвратить преобразование тестостерон в более мощный андроген дигидротестостерон (DHT) и используются для лечения доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) и андрогенная алопеция (узор облысения).[29] Эти препараты также подавляют образование нейростероидов такие как аллопрегнанолон, тетрагидродезоксикортикостерон (THDOC) и 3α-андростандиол из прогестерона, 11-дезоксикортикостерона и ДГТ соответственно, которые могут способствовать побочные эффекты такие как депрессия и сексуальная дисфункция.[2]
- Ингибиторы ароматазы (AI), такие как аминоглутетимид, анастрозол, Экземестан, летрозол, и тестолактон подавляют выработку эстрогенов из андрогенов и используются в основном при лечении рецептор эстрогена положительный рак молочной железы.[30]
- Стероидная сульфотрансфераза (SST) ингибиторы предотвращают превращение стероидных гормонов, таких как эстрон и DHEA, в гормонально неактивные стероиды. сульфаты.[31] Хотя гормонально неактивны, некоторые сульфаты стероидов, такие как прегненолона сульфат и Сульфат ДГЭА, важные нейростероиды.[32][33]
- Стероидная сульфатаза (STS) ингибиторы, такие как эстрадиолсульфамат, эстрон сульфамат, иросустат, и даназол[34] ингибируют превращение стероидных сульфатов, таких как эстрон сульфат и Сульфат ДГЭА в их гормонально активные формы.[35][36] У них есть потенциальные применения при лечении рак молочной железы и эндометриоз, и в настоящее время проводится расследование по таким показаниям.[35][36]
Другие ингибиторы стероидного синтеза
- Ланостерол 14α-деметилаза (CYP51A1) ингибиторы, такие как клотримазол, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, миконазол, и вориконазол предотвратить производство эргостерин от ланостерин.[17][37] Эргостерол отсутствует у животных, но является важным компонентом клеточные мембраны из многих грибы и простейшие, и поэтому ингибиторы ланостерин 14α-деметилазы используются в качестве противогрибковые и противопротозойные средства в лечении инфекции.[37]
Список модуляторов стероидного метаболизма
Смотрите также
использованная литература
- ^ а б c d Ванден Босше Х (1992). «Ингибиторы P450-зависимого биосинтеза стероидов: от исследования к лечению». J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 43 (8): 1003–21. Дои:10.1016 / 0960-0760 (92) 90328-Г. PMID 22217845.
- ^ а б Тврдейч, Анте; Поляк, Лиляна (2016). «Нейростероиды, рецепторы GABAA и препараты на основе нейростероидов: являемся ли мы свидетелями зарождения новых психиатрических препаратов?». Эндокринная онкология и обмен веществ. 2 (1): 60–71. Дои:10.21040 / eom / 2016.2.7. ISSN 1849-8922.
- ^ а б c Стивен Э. Волвертон (18 октября 2012 г.). Электронная книга по комплексной дерматологической лекарственной терапии. Elsevier Health Sciences. С. 415–. ISBN 1-4557-3801-8.
- ^ а б Фрэнк Дж. Дауд; Барт Джонсон; Анджело Мариотти (3 сентября 2016 г.). Фармакология и терапия для стоматологии - электронная книга. Elsevier Health Sciences. С. 426–. ISBN 978-0-323-44595-5.
- ^ а б Ядерные рецепторы в развитии и заболевании. Elsevier Science. 17 мая 2017. С. 88–. ISBN 978-0-12-802196-5.
- ^ Франческо Клементи; Гвидо Фумагалли (9 февраля 2015 г.). Общая и молекулярная фармакология: принципы действия лекарств. Джон Вили и сыновья. С. 442–. ISBN 978-1-118-76857-0.
- ^ https://www.google.com/patents/US5112815
- ^ Schroepfer GJ, Chu AJ, Needleman DH, Izumi A, Nguyen PT, Wang KS, Little JM, Sherrill BC, Kisic A (1988). «Ингибиторы синтеза стеролов. Метаболизм 5 альфа-холест-8 (14) -ен-3 бета-ол-15-она после внутривенного введения крысам с канюлированными желчными протоками». J. Biol. Chem. 263 (9): 4110–23. PMID 3346239.
- ^ Schroepfer GJ, Parish EJ, Kisic A, Jackson EM, Farley CM, Mott GE (1982). «5 альфа-холест-8 (14) -ен-3 бета-ол-15-он, мощный ингибитор биосинтеза стеролов, снижает уровень холестерина в сыворотке крови и изменяет распределение холестерина в липопротеинах у бабуинов». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 79 (9): 3042–6. Дои:10.1073 / пнас.79.9.3042. ЧВК 346345. PMID 6953447.
- ^ а б c Э. Гилберт-Барнесс; Л. А. Барнесс; ВЕЧЕРА. Фаррелл (6 января 2017 г.). Метаболические заболевания: основы клинического ведения, генетики и патологии. IOS Press. С. 336–337. ISBN 978-1-61499-718-4.
- ^ а б c Роберт Биттман (11 ноября 2013 г.). Холестерин: его функции и метаболизм в биологии и медицине. Springer Science & Business Media. С. 130–. ISBN 978-1-4615-5901-6.
- ^ Питер М. Элиас (21 января 2016 г.). Достижения в исследованиях липидов: липиды кожи. Эльзевир. С. 218–. ISBN 978-1-4832-1545-7.
- ^ Карл А. Буртис; Эдвард Р. Эшвуд; Дэвид Э. Брунс (14 октября 2012 г.). Учебник Тиц по клинической химии и молекулярной диагностике - электронная книга. Elsevier Health Sciences. С. 733–. ISBN 1-4557-5942-2.
- ^ Хэггстрём М, Ричфилд Д. (2014). «Схема путей стероидогенеза человека». WikiJournal of Медицина. 1 (1). Дои:10.15347 / wjm / 2014.005. ISSN 2002-4436.
- ^ а б c Кеннет Л. Беккер (2001). Принципы и практика эндокринологии и метаболизма. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 735–. ISBN 978-0-7817-1750-2.
- ^ а б c d е ж г час я j Дж. Ларри Джеймсон; Лесли Дж. Де Гроот (18 мая 2010 г.). Эндокринология - Электронная книга: для взрослых и детей. Elsevier Health Sciences. С. 301–302. ISBN 1-4557-1126-8.
- ^ а б c d е ж Пол Р. Ортис де Монтельяно (13 марта 2015 г.). Цитохром P450: структура, механизм и биохимия. Springer. С. 851–879. ISBN 978-3-319-12108-6.
- ^ Димитриос А. Линос; Джон А. ван Хеерден (5 декабря 2005 г.). Надпочечники: диагностические аспекты и хирургическое лечение. Springer Science & Business Media. С. 171–. ISBN 978-3-540-26861-1.
- ^ Ваун Ки Хонг; Американская ассоциация исследований рака (2010 г.). Holland-Frei Cancer Medicine 8. PMPH-США. С. 756–. ISBN 978-1-60795-014-1.
- ^ а б L Martini (2 декабря 2012 г.). Биохимия, фармакология и терапия гормональных стероидов: материалы Первого международного конгресса по гормональным стероидам. Эльзевир. С. 383–. ISBN 978-0-323-14465-0.
- ^ а б Рэй С., Шарма I (1987). «Разработка антагонистов прогестерона как агентов, регулирующих фертильность». Pharmazie. 42 (10): 656–61. PMID 3325988.
- ^ Марчелло Д. Бронштейн (1 октября 2010 г.). Синдром Кушинга: патофизиология, диагностика и лечение. Springer Science & Business Media. С. 157–. ISBN 978-1-60327-449-4.
- ^ Уильям Д. Фигг; Синди Х. Чау; Эрик Дж. Смолл (14 сентября 2010 г.). Медикаментозное лечение рака простаты. Springer Science & Business Media. С. 96–98. ISBN 978-1-60327-829-4.
- ^ Стивен Нейдл (30 сентября 2013 г.). Разработка и открытие лекарства от рака. Академическая пресса. С. 341–. ISBN 978-0-12-397228-6.
- ^ а б c Флезериу М, Кастинетти Ф (2016). «Обновленная информация о роли ингибиторов стероидогенеза надпочечников при синдроме Кушинга: внимание к новым методам лечения». Гипофиз. 19 (6): 643–653. Дои:10.1007 / s11102-016-0742-1. ЧВК 5080363. PMID 27600150.
- ^ Юрг Мюллер (6 декабря 2012 г.). Регуляция биосинтеза альдостерона. Springer Science & Business Media. С. 39–. ISBN 978-3-642-96062-8.
- ^ Джером Ф. Штраус; Роберт Л. Барбьери (28 августа 2013 г.). Электронная книга Yen & Jaffe по репродуктивной эндокринологии: физиология, патофизиология и клиническое управление. Elsevier Health Sciences. С. 81–82. ISBN 978-1-4557-5972-9.
- ^ Ральф М. Труэб (26 февраля 2013 г.). Женская алопеция: руководство к успешному лечению. Springer Science & Business Media. С. 79–. ISBN 978-3-642-35503-5.
- ^ Роб Брэдбери (30 января 2007 г.). Рак. Springer Science & Business Media. С. 46–50. ISBN 978-3-540-33120-9.
- ^ Аман У. Буздар (8 ноября 2007 г.). Эндокринная терапия при раке груди. ОУП Оксфорд. С. 37–40. ISBN 978-0-19-921814-1.
- ^ Мюллер Дж. В., Гиллиган Л. К., Идковяк Дж., Арлт В., Фостер ПА (2015). «Регулирование действия стероидов с помощью сульфатирования и десульфатации». Endocr. Rev. 36 (5): 526–63. Дои:10.1210 / эр.2015-1036. ЧВК 4591525. PMID 26213785.
- ^ Гиббс Т.Т., Рассек С.Дж., Фарб Д.Х. (2006). «Сульфатированные стероиды как эндогенные нейромодуляторы». Pharmacol. Biochem. Поведение. 84 (4): 555–67. Дои:10.1016 / j.pbb.2006.07.031. PMID 17023038.
- ^ Прото Р.А., Кларк Б.Дж., Клиндж К.М. (2016). «Новые механизмы действия DHEA». J. Mol. Эндокринол. 56 (3): R139–55. Дои:10.1530 / JME-16-0013. PMID 26908835.
- ^ Карлстрём К., Дёберл А., Пусетт А., Ранневик Г., Уилкинг Н. (1984). «Ингибирование активности стероидсульфатазы даназолом». Acta Obstet Gynecol Scand Suppl. 123: 107–11. Дои:10.3109/00016348409156994. PMID 6238495.
- ^ а б Садозай Х (2013). «Ингибиторы стероидной сульфатазы: новые перспективные методы лечения рака груди». J Pak Med Assoc. 63 (4): 509–15. PMID 23905452.
- ^ а б Томас МП, Поттер Б.В. (2015). «О-сульфаматы эстрогенов и их аналоги: клинические ингибиторы стероидной сульфатазы с широким потенциалом». J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 153: 160–9. Дои:10.1016 / j.jsbmb.2015.03.012. PMID 25843211.
- ^ а б Текоа Л. Кинг; Мэри К. Брукер (25 октября 2010 г.). Фармакология женского здоровья. Издательство "Джонс и Бартлетт". С. 292–. ISBN 978-1-4496-5800-7.
внешние ссылки
СМИ, связанные с Ингибиторы стероидогенеза в Wikimedia Commons
СМИ, связанные с