Эстрон сульфамат - Estrone sulfamate

Эстрон сульфамат
Эстрон сульфамат.svg
Клинические данные
Другие именаEMATE; J994; Эстрон-3-O-сульфамат; 17-оксоэстра-1,3,5 (10) -триен-3-илсульфамат; 3 - [(Аминосульфонил) окси] эстра-1,3,5 (10) -триен-17-он
Маршруты
администрация		Устно
Класс препаратаИнгибитор стероидной сульфатазы
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
ЧЭМБЛ
Химические и физические данные
ФормулаC18ЧАС23NО4S
Молярная масса349.45 г · моль−1
3D модель (JSmol )

Эстрон сульфамат (EMATE; кодовое название развития J994), или же эстрон-3-О-сульфамат, это стероид сульфатаза (СТС) ингибитор который еще не поступил в продажу.[1][2][3] Это C3 сульфамат сложный эфир из эстроген эстрон.[1][2] в отличие от других эфиры эстрогена однако EMATE не является эффективным пролекарство эстрогенов.[4] Близкородственное соединение - эстрадиолсульфамат (E2MATE), который широко метаболизируется в EMATE и имеет схожие с ним свойства.[1][2][3]

EMATE показывает высокий биодоступность и претерпевает мало или нет метаболизм первого прохождения с пероральное введение.[1][2] Сульфамат часть результатов EMATE в карбоангидраза привязка, которая, в свою очередь, приводит к тому, что EMATE принимается и сохраняется в эритроциты в кровь.[1][2] Поскольку это происходит в воротная вена, он предотвращает попадание EMATE в печень при первом прохождении пероральным путем.[1][2] Подавление СТС EMATE предотвращает его биоактивация в эстрон и эстрадиол, что, в свою очередь, объясняет отсутствие эстрогенности EMATE.[4] Короткий начальный пик уровней эстрадиола и эстрона наблюдался с E2MATE в начале лечения у людей, за которым следовали очень высокие и длительные концентрации EMATE и сульфата эстрона в эритроциты, наблюдения, которые соответствуют ингибированию STS.[4]

EMATE - чрезвычайно мощный и необратимый ингибитор СТС.[5] Было обнаружено, что IC50 65 пМ для ингибирования STS в MCF-7 клетки, с почти полным подавлением гидролиз физиологических концентраций стероидные сульфаты эстрон сульфат и дегидроэпиандростерона сульфат в MCF-7 клетки наблюдали при концентрации 1 мкМ.[5] В дозировке 1 мг / кг перорально или подкожно у крыс он эффективно отменял активность эстрона и сульфатазы DHEA-S во всех ткани оценен.[5] Он также показал длительное продолжительность действия, с небольшим извлечением (<10%) печеночный Активность STS, возникающая через 7 дней после однократного введения крысам дозы 10 мг / кг.[5]

Благодаря своей способности предотвращать преобразование гормонально неактивных стероидных сульфатов в их гормонально активные формы (например, эстрон сульфат в эстрон ), Ингибиторы STS, такие как EMATE, имеют потенциальное применение при лечении эстроген-зависимые состояния подобно рецептор эстрогена -положительный рак молочной железы и эндометриоз.[1][2] Однако эстрогенность парадоксальным образом наблюдалась у EMATE у грызунов, и это привело к тому, что клиническая разработка этого соединения не проводилась.[1][2] Однако E2MATE исследовали как пролекарство эстрадиола с улучшенным пероральным фармакокинетика и незначительное или нулевое воздействие на печень при первом прохождении у людей, но было обнаружено полное отсутствие эстрогенных эффектов.[4] После этого E2MATE был перепрофилирован в качестве ингибитора STS и в настоящее время разрабатывается для лечения эндометриоза.[6]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час Элгер В., Барт А., Хедден А., Реддерсен Г., Риттер П., Шнайдер Б., Цюхнер Дж., Краль Е., Мюллер К., Эттель М., Шварц С. (2001). «Сульфаматы эстрогенов: новый подход к пероральной терапии эстрогенами». Репрод. Fertil. Dev. 13 (4): 297–305. Дои:10.1071 / rd01029. PMID  11800168.
  2. ^ а б c d е ж грамм час Томас МП, Поттер Б.В. (2015). «О-сульфаматы эстрогенов и их аналоги: клинические ингибиторы стероидной сульфатазы с широким потенциалом». J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 153: 160–9. Дои:10.1016 / j.jsbmb.2015.03.012. PMID  25843211. S2CID  24116740.
  3. ^ а б Элгер В., Шварц С., Хедден А., Реддерсен Г., Шнайдер Б. (декабрь 1995 г.). «Сульфаматы различных эстрогенов являются пролекарствами с повышенной системной и пониженной эстрогенностью для печени при пероральном применении». J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 55 (3–4): 395–403. Дои:10.1016/0960-0760(95)00214-6. PMID  8541236. S2CID  31312.
  4. ^ а б c d Элгер В., Вирва Р., Ахмед Г., Мис Ф., Наир Х. Б., Сантамма Б., Килин З., Шнайдер Б., Мейстер Р., Шуберт Н., Никиш К. (2017). «Пролекарства эстрадиола (EP) для эффективного перорального лечения эстрогенами и отмены воздействия на функции печени, модулируемые эстрогеном». J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 165 (Pt B): 305–311. Дои:10.1016 / j.jsbmb.2016.07.008. PMID  27449818. S2CID  26650319.
  5. ^ а б c d Майкл Эттель; Эккехард Шиллингер (6 декабря 2012 г.). Эстрогены и антиэстрогены II: фармакология и клиническое применение эстрогенов и антиэстрогенов. Springer Science & Business Media. С. 233–239. ISBN  978-3-642-60107-1.
  6. ^ https://adisinsight.springer.com/drugs/800026648