ERX-11 - ERX-11

ERX-11
ERX-11.svg
Клинические данные
Другие именаМодулятор связывания корегулятора ERα-11
Маршруты
администрация		Устно[1][2]
Идентификаторы
PubChem CID
Химические и физические данные
ФормулаC31ЧАС36N4О9
Молярная масса608.648 г · моль−1
3D модель (JSmol )

ERX-11, также известный как Модулятор связывания корегулятора ERα-11, это роман антиэстроген и экспериментальный гормональное противоопухолевое средство который исследуется на предмет потенциального лечения рецептор эстрогена положительный рак молочной железы.[1][2] Это не конкурентный антагонист из рецептор эстрогена (ER) как обычные антиэстрогены, такие как тамоксифен или же фулвестрант; вместо связывания с сайтом связывания лиганда ER, ERX-11 взаимодействует с другой частью ERα и блоки белок-белковые взаимодействия ERα с корегуляторы что необходимо для рецептор действовать и регулировать экспрессия гена.[1][2] Он был разработан для привязки к корегулятору область связывания ERα и ингибируют ERα /коактиватор взаимодействие, хотя его точный сайт связывания и образ действий еще предстоит полностью прояснить и понять.[1][2][3][4] Тем не менее ясно, что ERX-11 связывается в AF-2 домене ERα.[1]

ERX-11 - это перорально активный малая молекула трибензамид соединение, которое показывает хорошие антиэстрогенные потенция in vitro и минимальные признаки токсичность in vivo у животных, даже в дозах, значительно превышающих терапевтические.[1][2] Состав имитирует ядерный рецептор обязательный мотив это, по-видимому, является критическим для взаимодействия ERα с его коактиваторами.[1][2] Он способен нарушать взаимодействия между ERα и 91 ERα-связывающими корегуляторами, включая SRC1, SRC3, и PELP1.[1][2] ERX-11 блокировал индуцированный эстрадиолом распространение в 8 из 8 РМЖ с положительным результатом Сотовые линии, с IC50 значения варьировались от 250 до 500 нМ, и он был так же эффективен, как тамоксифен и фулвестрант, в ингибировании роста ЗР-75 и MCF-7 линии клеток рака молочной железы.[1][2] Он был неактивен в ER-отрицательных клеточных линиях рака молочной железы.[1][2]

В отличие от традиционных антиэстрогенов, таких как тамоксифен и фулвестрант, ERX-11 блокирует как лиганд-зависимую, так и независимую от лиганда передачу сигналов ER, а также передачу сигналов ER как в чувствительных к терапии, так и в устойчивых к терапии клетках рака молочной железы.[1][2] Кроме того, он нарушает взаимодействия между ERα и многими ERα-связывающими корегуляторами, на которые не действуют обычные антиэстрогены, такие как тамоксифен (33 из 88 белков, или 37,5%).[1][2] Это также побудило апоптоз в клетках рака груди, в отличие от тамоксифена.[1][2] Предпринимаются попытки оценить ERX-11 у человека. клинические испытания.[2]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м Радж Г.В., Саредди Г.Р., Ма С., Ли Т.К., Вишванадхапалли С., Ли Р., Лю Х, Мураками С., Чен СС, Ли В.Р., Манн М., Кришнан С.Р., Манандхар Б., Гонугунта В.К., Стрэнд Д, Текмал Р. , Вадламуди РК (август 2017 г.). «Модуляторы связывания корегулятора рецептора эстрогена (ERX) эффективно воздействуют на рак груди человека, положительный по рецептору эстрогена». eLife. 6. Дои:10.7554 / eLife.26857. ЧВК  5548489. PMID  28786813.
  2. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м Экуэ Д.Н., Унни Н., Радж Г.В. (апрель 2018 г.). «Новый класс агентов против эстроген-рецептор-положительного рака груди». Эксперт Рев Клин Фармакол. 11 (4): 325–328. Дои:10.1080/17512433.2018.1439736. PMID  29439601.
  3. ^ Цинь, Вейронг; Се, Миншэн; Цинь, Сюань; Клык, Ци; Инь, Фэн; Ли, Зиганг (2018). «Последние достижения в области антагонистов пептидомиметиков, направленных на взаимодействие α-коактиватора рецептора эстрогена в терапии рака». Письма по биоорганической и медицинской химии. Дои:10.1016 / j.bmcl.2018.05.062. ISSN  0960-894X. В 2017 году Радж и др. сообщили о низкомолекулярном соединении 12, которое является наиболее хорошо охарактеризованной небольшой молекулой для ингибирования взаимодействия ERα-коактиватор.50 Соединение 12 представляет собой трибензамид, который может ингибировать пролиферацию нескольких различных ERα-положительных клеток рака молочной железы. Примечательно, что он может регрессировать рост ERα-положительного ксенотрансплантата рака молочной железы in vivo. 12 был разработан для связывания с бороздкой связывания коактиватора ERα, но механизм действия и точный сайт связывания еще полностью не выяснены.
  4. ^ Speltz TE, Danes JM, Stender JD, Frasor J, Moore TW (март 2018 г.). "Проницаемый для клеток сшитый пептидный ингибитор взаимодействия рецептора эстрогена / коактиватора". ACS Chem. Биол. 13 (3): 676–684. Дои:10.1021 / acschembio.7b01016. ЧВК  6057476. PMID  29309722. Наиболее хорошо охарактеризованная молекула для ингибирования взаимодействия ER / корегулятор получена от Raj et al., Которые недавно описали ERX-11, небольшую молекулу, которая активна в нескольких различных моделях ER + рака молочной железы, включая модель опухолевого ксенотрансплантата.18 ERX -11 представляет собой олигоамид, который был разработан для связывания с ER в области связывания корегулятора, но даже после тщательного экспериментирования и дизайна точный сайт связывания и способ действия не полностью поняты для ERX-11, что демонстрирует сложный характер разработки ингибиторы этого белок-белкового взаимодействия.