Иросустат - Irosustat

Иросустат
Irosustat.svg
Клинические данные
Другие именаОристусане; STX-64; 667-Coumate; БН-83495; STX-64PC
Маршруты
администрация		Устно[1]
Фармакокинетический данные
Устранение период полураспада24 часа[1]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC14ЧАС15NО5S
Молярная масса309.34 г · моль−1
3D модель (JSmol )

Иросустат (ГОСТИНИЦА, USAN; кодовые названия развития STX-64, 667-кумате, БН-83495; также известный как Oristusane) является перорально активный, необратимый, нестероидный ингибитор из стероид сульфатаза (STS) и член класса препаратов на основе эфиров арилсульфамата[2] который был разработан Sterix Ltd и Ипсен для лечения гормоночувствительный рак Такие как рак молочной железы, рак простаты, и рак эндометрия но еще не поступил в продажу.[3][1] Наркотик[4][5] был впервые разработан и синтезирован в группе профессора Барри В. Л. Поттер на кафедре фармации и фармакологии, Университет Бата, работая вместе с профессором Майкл Дж. Рид в Имперский колледж, Лондон, и его первоначальная разработка была проведена через дочернюю университетскую компанию Sterix Ltd под контролем Cancer Research UK (CRUK ). Результаты «Первоклассного» клиническое испытание при раке груди ингибитора STS у человека были опубликованы в 2006 г.[6] и сообщалось об исследованиях оптимизации доз и других клинических данных.[7]

Ингибируя STS, иросустат предотвращает превращение гормонально неактивных стероидный препарат сульфаты Такие как DHEA сульфат (DHEA-S) и эстрон сульфат (E1S) в их соответствующие активные формы, DHEA и эстрон (которые, в свою очередь, могут быть преобразованы в более мощные андрогены и эстрогены, соответственно).[1] Назначение иросустата 5 мг / день женщинам с раком груди в течение 5 дней подавляло активность STS на 98-99% у женщин. грудь опухоль ткань и значительно снизились сывороточные уровни эстрона (на 76%), эстрадиола (на 39%), ДГЭА (на 41%), андростендиол (на 70%), андростендион (на 62%), и тестостерон (на 30%), тогда как уровни DHEA-S и E1S немного увеличились (на 1,1% и 7,4% соответственно).[1]

Несмотря на то, что иросустат быстро разлагается в плазме ex vivo, это предотвращено in vivo за счет его почти полной секвестрации внутри эритроцитов после перорального приема, связанного с карбоангидразой II (CA II), как и его исходный стероидный сложный эфир сульфамата E2MATE и, таким образом, избегая метаболизма первого прохождения.[8] Была определена рентгеновская кристаллическая структура лекарственного средства, связанного с CAII.[9]

В 2004 году компания Sterix Ltd была приобретена Ipsen, и компания Irosustat продолжила свое развитие в рамках формального академического и промышленного партнерства Ipsen с Университетом Бата и Имперским колледжем. Препарат достиг II этап клинические испытания у женщин с гормонозависимым раком молочной железы и раком эндометрия до прекращения его первоначального развития Ipsen в качестве монотерапии рака эндометрия у женщин с распространенным / метастатическим или рецидивирующим раком эндометрия, положительным по эстроген-рецепторам, после тщетного анализа данных испытаний.[3][10] Результаты, опубликованные в 2017 году, показали клиническую активность и хороший профиль безопасности для иросустата: 36% пациентов, получавших иросустат, были живы без прогрессирования через 6 месяцев; 11% показали ответы, и было отмечено более стабильное заболевание (47%) по сравнению с текущей терапией (32%), прогестином мегестрола ацетат (Массачусетс).[11] Однако в целом не было статистически значимых различий между Иросустатом и действующим стандартом лечения МА в отношении ответа и выживаемости. Он также достиг фазы I исследования рака простаты в США, будучи безопасным и хорошо переносимым пациентами мужского пола с устойчивым к кастрации раком простаты и продолжающейся терапией по депривации андрогенов. Фармакодинамическое подтверждение концепции было продемонстрировано с Иросустатом, оказывающим почти полное ингибирование STS в трех дозах, и у всех пациентов наблюдалось заметное подавление эндокринных параметров.[12] Разработка иросустата продолжалась клиническими испытаниями под контролем CRUK, предназначенными для изучения его активности при раннем раке груди (испытание IPET). [13] а также в сочетании с ингибитором ароматазы (AI) (исследование IRIS).[14] В многоцентровом исследовании IRIS, открытом клиническом исследовании фазы II, изучалась клиническая ценность добавления ингибитора STS в дополнение к AI первой линии у пациентов с распространенным раком молочной железы и включенных женщин в постменопаузе с ER + местно-распространенный или метастатический рак молочной железы, которому помогли искусственный интеллект первой линии, но впоследствии он прогрессировал. Исследование IPET представляло собой предоперационное исследование «окна возможностей», в котором впервые оценивали иросустат при раннем раке молочной железы ER + и привлекали женщин в постменопаузе с нелеченым ранним заболеванием. Важно отметить, что эти данные являются первыми, кто демонстрирует клиническую активность иросустата при раннем раке груди, хотя и у небольшой популяции пациентов. Результаты обоих испытаний были опубликованы в 2017 году, демонстрируя доказательства клинической пользы и подкрепляя научную концепцию ингибирования STS. Теперь требуются более масштабные исследования. Дальнейшая клиническая разработка продолжается, и текущий статус был пересмотрен в 2018 году.[15]

Смотрите также

у пациентов.

Рекомендации

  1. ^ а б c d е Palmieri C, Янушевски A, Stanway S, Coombes RC (2011). «Иросустат: ингибитор стероидной сульфатазы первого поколения при раке груди». Эксперт Rev Anticancer Ther. 11 (2): 179–83. Дои:10.1586 / эра.10.201. PMID  21342037. S2CID  7253764.
  2. ^ Томас М. П., Поттер Б. В. Л. (2015). «Открытие и разработка фармакофора арил-О-сульфамата для онкологии и женского здоровья». J. Med. Chem. 58 (19): 7634–7658. Дои:10.1021 / acs.jmedchem.5b00386. ЧВК  5159624. PMID  25992880.
  3. ^ а б «Иросустат - АдисИнсайт».
  4. ^ Ву Л.В., Пурохит А., Малини Б., Рид М.Дж., Поттер Б.В. (2000). «Сильное активное сайт-направленное ингибирование стероид-сульфатазы трициклическими сульфаматами на основе кумарина». Химия и биология. 7 (10): 773–791. Дои:10.1016 / S1074-5521 (00) 00023-5. PMID  11033081.
  5. ^ Ву, Л. В. Л., Ганешапиллаи Д., Томас М. П., Сатклифф О. Б., Малини Б., Махон М. Ф., Пурохит А. и Поттер Б. В. Взаимосвязь структуры и активности клинического ингибитора стероидной сульфатазы иросустата (STX64, BN83495). (2011). «Взаимосвязь структуры и активности клинического ингибитора стероидной сульфатазы иросустата (STX64, BN83495)». ChemMedChem. 6 (11): 2019–2034. Дои:10.1002 / cmdc.201100288. ЧВК  3262147. PMID  21990014.
  6. ^ Стэнуэй, С., Пурохит А., Ву Л. В., Суфи С., Вигушин Д., Уорд Р., Уилсон Р., Станчик Ф. З., Доббс Н., Кулинская Е., Эллиотт М., Поттер Б. В. Л., Рид М. Дж. И Кумбс Р. С. (2006). «Исследование фазы I STX64 (667 Coumate) у пациентов с раком груди: первое исследование ингибитора стероидной сульфатазы». Clin Cancer Res. 12 (5): 1585–1592. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-05-1996. PMID  16533785.
  7. ^ Coombes RC, Cardoso F, Isambert N, Lesimple T, Soulié P, Peraire C, Fohanno V, Kornowski A, Ali T., Schmid P (2013). «Исследование фазы I повышения дозы для определения оптимальной биологической дозы иросустата, перорального ингибитора стероидной сульфатазы, у женщин в постменопаузе с раком груди, положительным по рецепторам эстрогена». Рак молочной железы Res. Относиться. 140 (1): 73–82. Дои:10.1007 / s10549-013-2597-8. PMID  23797179. S2CID  20060727.
  8. ^ Иресон, К. Р., Чандер С. К., Пурохит А., Пэриш Д. К., Ву Л. В. Л., Поттер Б. В. Л. и Рид М. Дж. (2004). «Фармакокинетика нестероидного ингибитора стероидной сульфатазы 667 COUMATE и его секвестрация в эритроциты у крыс». Br. J. Рак. 91 (7): 1399–1404. Дои:10.1038 / sj.bjc.6602130. ЧВК  2409900. PMID  15328524.
  9. ^ Ллойд, М. Д., Р. Л. Педерик, Р. Натеш, Л. В. Л Ву, А. Пурохит, М. Дж. Рид, К. Р. Ачарья и Б. В. Л. Поттер (2005). «Кристаллическая структура карбоангидразы II человека с разрешением 1,95 Å в комплексе с 667-Coumate, новым противораковым агентом». Biochem. J. 385 (Pt 3): 715–720. Дои:10.1042 / BJ20041037. ЧВК  1134746. PMID  15453828.
  10. ^ Кармен Авендано; Х. Карлос Менендес (11 июня 2015 г.). Медицинская химия противоопухолевых препаратов. Elsevier Science. С. 105–. ISBN  978-0-444-62667-7.
  11. ^ Pautier P, Vergote I, Joly F, Melichar B, Kutarska E, Hall G, Lisyanskaya A, Reed N, Oaknin A, Ostapenko V, et al. (2017). «Фаза 2, рандомизированное открытое исследование иросустата по сравнению с мегестрола ацетатом при распространенном раке эндометрия». Международный журнал гинекологического рака. 27 (2): 258–266. Дои:10.1097 / IGC.0000000000000862. PMID  27870712. S2CID  3430946.
  12. ^ Денмид, С., Джордж Д., Лю Дж., Перар С., Жено А., Батон Ф, Али Т. и Четиль (2011). «2011 Фаза I исследования повышения дозы фармакодинамики ингибитора стероидной сульфатазы Иросустат у пациентов с раком простаты». Европейский журнал рака. 47: S499. Дои:10.1016 / S0959-8049 (11) 71998-0.
  13. ^ Пальмиери С., Шидло Р., Миллер М., Баркер Л., Патель Н.Х., Сасано Х., Барвик Т., Там Х., Хаджиминас Д., Ли Дж. И др. (2017). «Исследование IPET: оконное исследование FLT-PET для оценки активности ингибитора стероидной сульфатазы иросустата при раннем раке груди». Рак молочной железы Res. Относиться. 166 (2): 527–539. Дои:10.1007 / s10549-017-4427-х. ЧВК  5668341. PMID  28795252.
  14. ^ Пальмиери С., Стейн Р.К., Лю Х, Хадсон Э., Николас Х., Сасано Х., Гостьини Ф., Холкомб С., Барретт С., Кенни Л. и др. (2017). «Исследование IRIS: исследование фазы II ингибитора стероидной сульфатазы Иросустат при добавлении к ингибитору ароматазы у ER-положительных пациентов с раком молочной железы». Рак молочной железы Res. Относиться. 165 (2): 343–353. Дои:10.1007 / s10549-017-4328-z. ЧВК  5543190. PMID  28612226.
  15. ^ Поттер, BVL (2018). «ПУТИ СУЛЬФАЦИИ: Ингибирование стероидсульфатазы арилсульфаматами: клинический прогресс, механизм и будущие перспективы». Дж Мол Эндокринол. 61 (2): T233 – T252. Дои:10.1530 / JME-18-0045. PMID  29618488.

внешняя ссылка