Экземестан - Википедия - Exemestane

Экземестан
Exemestane.svg
Exemestano.png
Клинические данные
Торговые наименованияАромазин
Другие именаFCE-24304
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa607006
Беременность
категория
  • нас: D (свидетельство риска)
Маршруты
администрация		Устно
Класс препаратаИнгибитор ароматазы; Антиэстроген
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Биодоступность~60%[нужна цитата ]
Связывание с белками90%
МетаболизмПечень (CYP3A4, альдо-кеторедуктаза )
Устранение период полураспада24 часа
Продолжительность действия4–5 дней[нужна цитата ]
ЭкскрецияМоча и кал ~ 1: 1 (в основном метаболиты)
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.171.149 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC20ЧАС24О2
Молярная масса296.410 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Экземестан, продается под торговой маркой Аромазин среди прочего, это лекарство, используемое для лечения рак молочной железы. Это член класса антиэстрогены известный как ингибиторы ароматазы. Некоторые виды рака груди требуют эстроген расти. В этих раковых опухолях есть эстроген рецепторы (ER) и называются ER-положительными. Их также можно назвать эстроген-чувствительными, гормонально-чувствительными или гормонально-рецепторными. Ароматаза является фермент который синтезирует эстроген. Ингибиторы ароматазы блокируют синтез эстрогена. Это снижает уровень эстрогена и замедляет рост рака.

Медицинское использование

Экземестан указал для адъювант лечение постменопаузальный женщины с эстроген-положительным раком груди на ранней стадии, получившие от двух до трех лет тамоксифен и переходят на него для завершения пяти лет подряд адъювантной гормональной терапии.[2]Утверждение FDA США было получено в октябре 1999 г.[3]

Экземестан также показан для лечения запущенного рака груди у женщин в постменопаузе, заболевание которых прогрессировало после терапии тамоксифеном.[4]

Для женщин в пременопаузе с гормоно-рецептор-положительным раком молочной железы адъювантное лечение с подавлением функции яичников плюс ингибитор ароматазы экземестан по сравнению с подавлением яичников плюс тамоксифен представляет собой новый вариант лечения, который снижает риск рецидива. Испытания TEXT и SOFT продемонстрировали улучшение выживаемости без заболевания у пациентов, получавших экземестан и подавление функции яичников, по сравнению с группой, получавшей тамоксифен и подавление яичников. Женщины в пременопаузе, которые получают подавление функции яичников, теперь могут получить пользу от ингибитора ароматазы, класса лекарств, который до сих пор рекомендовался только женщинам в постменопаузе.[5]

Противопоказания

Препарат противопоказан пременопаузальный женщины, в том числе беременные и кормящий женщины.[6]

Побочные эффекты

Наиболее частые побочные эффекты (более 10% пациентов): приливы потоотделение, что типично для дефицита эстрогена, вызванного экземестаном, а также бессонница, головная боль и боль в суставах. Тошнота и усталость в основном наблюдаются у пациентов с запущенным раком груди.[6][7]

Периодическое уменьшение лимфоцитов наблюдалось примерно у 20% пациентов, получающих Аромазин, особенно у пациентов с уже существующей лимфопенией.[8]

Экземестан имеет андрогенный свойства аналогично форместан и может вызывать андрогенные побочные эффекты, такие как угревая сыпь и увеличение веса, хотя они обычно связаны с сверхтерапевтическими дозировками препарата.[9]

Передозировка

Разовые дозы, по крайней мере, до 32-кратной (800 мг), а также непрерывная терапия с 24-кратной (600 мг) суточной дозой переносятся хорошо. Опасная для жизни передозировка у людей неизвестна, но только в исследованиях на животных с 2000-4000-кратными дозами (с поправкой на площадь поверхности тела ).[6]

Взаимодействия

Экземестан метаболизируется ферментом печени. CYP3A4. В то время как ингибитор CYP3A4 кетоконазол не оказал значительного влияния на уровни экземестана в клинических испытаниях, сильный индуктор CYP3A4 рифампицин значительно снизить уровень экземенстана примерно вдвое (AUC −54%, CМаксимум −41% для разовой дозы), что потенциально снижает его эффективность. Другие индукторы 3A4, такие как карбамазепин и Зверобой ожидаются аналогичные эффекты.[6][7] Клиническая значимость этого эффекта не исследовалась.[10]

Эстрогены, вероятно, снижают эффективность экземестана:[7] Обычно было бы контрпродуктивно снижать синтез эстрогена в организме с помощью экземестана, а затем заменять эстроген фармацевтическими препаратами.

Фармакология

Фармакодинамика

Экземестан - это пероральный стероидный ингибитор ароматазы, который используется при ЭР-положительном раке молочной железы в дополнение к хирургическому вмешательству и / или облучению у женщин в постменопаузе.

Основной источник эстроген - это яичники у женщин в пременопаузе, тогда как у женщин в постменопаузе большая часть эстрогена в организме вырабатывается за счет преобразования андрогены в эстроген с помощью фермента ароматазы в периферических тканях (т. е. жировой ткани, такой как ткань груди) и в ряде участков головного мозга. Эстроген вырабатывается локально под действием фермента ароматазы в периферических тканях, где он действует локально. Любой циркулирующий эстроген у женщин в постменопаузе, как и у мужчин, является результатом того, что эстроген выходит из местного метаболизма и попадает в систему кровообращения.[11]

Экземестан - необратимый стероидный инактиватор ароматазы типа I, структурно связанный с природным субстратом. 4-андростендион. Он действует как ложный субстрат для фермента ароматазы и преобразуется в промежуточный продукт, который необратимо связывается с активным центром фермента, вызывая его инактивацию, эффект, также известный как "сдерживание суицида... «Будучи структурно подобным ферментам-мишеням, экземестан надолго связывается с ферментами, не позволяя им превращать андроген в эстроген.[6]

Ингибиторы ароматазы типа II, такие как анастрозол и летрозол, напротив, не являются стероидами и действуют, мешая ароматазе. гем.[10]

Исследование, проведенное на молодых взрослых мужчинах, показало, что уровень подавления эстрогена для экземестана варьируется от 35% для эстрадиол (E2) до 70% для эстрон (E1).[12]

Фармакодинамика ингибиторов ароматазы
ПоколениеМедикаментДозировка% ингибированияаУчебный классбIC50c
ПервыйТестолактон250 мг 4 раза в день п.о.?Тип I?
100 мг 3 раза в неделю я.?
Rogletimide200 мг 2 раза в день п.о.
400 мг 2 раза в день п.о.
800 мг 2 раза в день п.о.		50.6%
63.5%
73.8%		Тип II?
Аминоглутетимид250 мг мг 4 раза в день п.о.90.6%Тип II4500 нМ
ВторойФорместан125 мг 1 раз в день п.о.
125 мг 2 раза в день п.о.
250 мг 1 раз в день п.о.		72.3%
70.0%
57.3%		Тип I30 нМ
250 мг 1 раз в 2 недели я.
500 мг 1 раз в 2 недели я.
500 мг 1 раз в неделю я.		84.8%
91.9%
92.5%
Фадрозол1 мг 1 раз в сутки п.о.
2 мг 2 раза в день п.о.		82.4%
92.6%		Тип II?
В третьихЭкземестан25 мг 1 раз в день п.о.97.9%Тип I15 нМ
Анастрозол1 мг 1 раз в сутки п.о.
10 мг 1 раз в сутки п.о.		96.7–97.3%
98.1%		Тип II10 нМ
Летрозол0,5 мг 1 раз в день п.о.
2,5 мг 1 раз в день п.о.		98.4%
98.9%–>99.1%		Тип II2,5 нМ
Сноски: а = В постменопаузальный женщины. б = Тип I: Стероидный, необратимый (сайт связывания субстрата ). Тип II: Нестероидный, обратимый (привязка к цитохром P450 гем часть ). c = В рак молочной железы гомогенаты. Источники: См. Шаблон.

Фармакокинетика

Экземестан быстро всасывается из кишечника, но подвергается сильному эффект первого прохода в печени. Самые высокие концентрации в плазме крови достигаются через 1,2 часа у пациентов с раком груди и через 2,9 часа у здоровых людей. Максимальное ингибирование ароматазы происходит через два-три дня.[10] 90% абсорбированного вещества связано с белки плазмы. Фермент печени CYP3A4 окисляет в метилиден группа в позиции 6, а 17-кето группа (на пятичленном кольце) восстанавливается на альдо-кеторедуктазы для алкоголь. Из полученных метаболитов 40% выводится с мочой и 40% с калом в течение недели. На исходное вещество приходится только 1% выведения с мочой. Период полувыведения составляет 24 часа.[6][13]

Химия

4-Андростендион для сравнения

Экземестан химически известен как 6-метилиденандроста-1,4-диен-3,17-дион. Как ингибиторы ароматазы форместан и атаместан, экземестан является стероидный препарат который структурно подобен 4-андростендиону, природному субстрату ароматазы. Он отличается от природного вещества только метилиденовой группой в положении 6 и дополнительной двойной связью в положении 1.[14]

Чистый экземестан представляет собой порошок от белого до кремового цвета, растворимый в ДМСО по крайней мере до 20 мг / мл. Оптическое вращение [α]D составляет от +250 до 300 ° (на г / 100 см³ и дециметр при 589нм длина волны).[15]

Общество и культура

Повышение производительности

Экземестан использовался в допинг поднять лютеинизирующий гормон (LH) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), что, в свою очередь, увеличивает соотношение мужских и женских половых гормонов и, таким образом, улучшает работоспособность. Препарат также противодействует гинекомастия а также жир и задержка воды после чрезмерного производства ароматазы из-за тестостерон допинг.[16]

Наряду с другими ингибиторами ароматазы экземестан находится в Всемирное антидопинговое агентство Список запрещенных веществ.[17]

Исследование

Пероральный прием экземестана в дозе 25 мг / день в течение 2–3 лет адъювантной терапии, как правило, более эффективен, чем 5 лет непрерывной адъювантной терапии. тамоксифен при лечении женщин в постменопаузе с ранней стадией эстроген-положительного / неизвестного рецепторного статуса груди в большом хорошо спроектированном[нужна цитата ] испытание. Предварительные данные открытого исследования TEAM по сравнению экземестана и тамоксифена показали, что в 2009 году экземестан 25 мг / день также эффективен при первичном адъювантном лечении рака груди на ранней стадии у женщин в постменопаузе.[18]

Результаты промежуточных испытаний III фазы в 2011 г. показали, что добавление эверолимус к экземестану терапия рака молочной железы на поздних стадиях может значительно улучшить выживаемость без прогрессирования по сравнению с терапией только экземестаном.[19]

В 2011 году было сообщено об исследовании фазы III, в котором был сделан вывод о том, что использование экземестана у женщин в постменопаузе с повышенным риском рака молочной железы снижает частоту инвазивного рака молочной железы. У 4560 женщин через 35 месяцев введение экземестана в дозе 25 мг / день привело к снижению риска рака груди на 65% по сравнению с плацебо; годовые показатели заболеваемости составили 0,19% и 0,55%, соответственно (отношение рисков: 0,35; 95% ДИ [0,18-0,70]; p = 0,002).[20]

Рекомендации

  1. ^ Экземестан в ЧЭБИ
  2. ^ Coombes RC, Kilburn LS, Snowdon CF, Paridaens R, Coleman RE, Jones SE и др. (Февраль 2007 г.). «Выживаемость и безопасность экземестана по сравнению с тамоксифеном после 2-3 лет лечения тамоксифеном (межгрупповое исследование экземестана): рандомизированное контролируемое исследование». Ланцет. 369 (9561): 559–70. Дои:10.1016 / S0140-6736 (07) 60200-1. PMID  17307102. S2CID  38977099.
  3. ^ https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/99/20-753_Aromasin_Approv.pdf
  4. ^ Аромазин для запущенного рака груди В архиве 2012-03-28 в Wayback Machine на Aromasin.com
  5. ^ Пагани О., Реган М. М., Уолли Б. А., Флеминг Г. Ф., Коллеони М., Ланг И. и др. (Июль 2014 г.). «Адъювант экземестан с подавлением функции яичников при пременопаузальном раке молочной железы». Медицинский журнал Новой Англии. 371 (2): 107–18. Дои:10.1056 / NEJMoa1404037. ЧВК  4175521. PMID  24881463.
  6. ^ а б c d е ж Jasek, W., ed. (2007). Кодекс Австрии (на немецком языке) (62-е изд.). Вена: Österreichischer Apothekerverlag. С. 656–660. ISBN  978-3-85200-181-4.
  7. ^ а б c Drugs.com: Монография на экземестане.
  8. ^ https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/2484
  9. ^ Buzdar AU, Робертсон JF, Eiermann W, Nabholtz JM (ноябрь 2002 г.). «Обзор фармакологии и фармакокинетики ингибиторов ароматазы нового поколения анастрозол, летрозол и экземестан». Рак. 95 (9): 2006–16. Дои:10.1002 / cncr.10908. PMID  12404296. S2CID  34798824.
  10. ^ а б c Dinnendahl V, Fricke U, ред. (2007). Arzneistoff-Профиль (на немецком). 4 (21-е изд.). Эшборн, Германия: Govi ​​Pharmazeutischer Verlag. ISBN  978-3-7741-9846-3.
  11. ^ Simpson ER (сентябрь 2003 г.). «Источники эстрогенов и их значение». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии. 86 (3–5): 225–30. Дои:10.1016 / S0960-0760 (03) 00360-1. PMID  14623515. S2CID  11210435.
  12. ^ Маурас Н., Лима Дж., Патель Д., Рини А., ди Салле Е, Квок А., Липпе Б. (декабрь 2003 г.). «Фармакокинетика и определение дозы сильного ингибитора ароматазы, ароматазина (экземестана) у молодых мужчин». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 88 (12): 5951–6. Дои:10.1210 / jc.2003-031279. PMID  14671195.
  13. ^ Mutschler E, Schäfer-Korting M (2001). Arzneimittelwirkungen (на немецком языке) (8-е изд.). Штутгарт: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. п. 904. ISBN  3-8047-1763-2.
  14. ^ Штайнхильбер Д., Шуберт-Жилавец М., Рот Х. Дж. (2005). Medizinische Chemie (на немецком). Штутгарт: Deutscher Apotheker Verlag. стр. 467f. ISBN  3-7692-3483-9.
  15. ^ Сигма-Олдрич Ко., Экземестан, ≥ 98% (ВЭЖХ).
  16. ^ Синнер, Д. (2007). Das Schwarze Buch - Анабол Стероид (на немецком). п. 133. ISBN  978-3-00-020944-4.
  17. ^ Буклет по классификации веществ В архиве 2013-09-27 в Wayback Machine, Канадский центр этики в спорте, версия 4.0, январь 2009 г.
  18. ^ Дикс ЭД, Скотт LJ (2009). «Экземестан: обзор его использования у женщин в постменопаузе с раком груди». Наркотики. 69 (7): 889–918. Дои:10.2165/00003495-200969070-00007. PMID  19441873. Архивировано из оригинал на 2011-10-08. Получено 2010-03-29.
  19. ^ «Положительные данные испытаний побуждают Novartis планировать регистрацию рака груди для Afinitor до конца года». 2011.
  20. ^ Госс, Пол Э. (6 июня 2011 г.). «Экземестан предлагает новый вариант профилактики рака груди». Американское общество клинической онкологии. Архивировано из оригинал 11 июля 2011 г.. Получено 6 июня, 2011.

внешняя ссылка