МК-0773 - MK-0773

МК-0773
MK-0773.svg
Клинические данные
Другие именаПФ-05314882; N- (3ЧАС-Имидазо (4,5-b) пиридин-2-илметил) -2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамид
Маршруты
администрация		Устно
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
Химические и физические данные
ФормулаC27ЧАС34FN5О2
Молярная масса479.600 г · моль−1
3D модель (JSmol )

МК-0773, также известный как PF-05314882, это стероидный, перорально активный селективный модулятор рецепторов андрогенов (SARM), который был разработан Merck и GTx для лечения саркопения (утрата мышца масса) у женщин и мужчин.[1][2][3] Клинические испытания саркопении начались в конце 2007 года, но сотрудничество между Merck и GTx закончилось в начале 2010 года, и вскоре после этого GTx прекратил разработку MK-0773.[2]

МК-0773 - это 4-азастероид[4] и мощный и селективный агонист из рецептор андрогенов (AR).[1] Он связывается с AR с помощью IC50 6,6 нМ и является частичный агонист в трансактивация модуляция AR с IP 25 нМ и EМаксимум 78% и имеет TRAF2 EМаксимум 29% и вирилизация (N / C взаимодействие) контрэкранный анализ EМаксимум 2%.[1] То есть он вызывает активацию промотора, но почти незначительно индуцирует взаимодействие N / C.[1] Сообщается, что MK-0773 в четыре раза мощнее, чем тестостерон как агонист АР.[2] Препарат селективен и не связывается с другими рецепторы стероидных гормонов такой как рецептор прогестерона или рецептор глюкокортикоидов и не показывает значительных торможение из 5α-редуктаза (IC50 > 10 мкМ).[1] Кроме того, это неароматизируемый и, следовательно, не имеет потенциала для эстрогенный эффекты или побочные эффекты, любить гинекомастия.[5] MK-0773 имел аналогичные эффекты на липид метаболизм относительно DHT, включая снижение общего холестерин и липопротеин высокой плотности (HDL) аналогичной величины.[1]

MK-0773 проявляет тканеспецифическое андрогенное действие. in vivo у животных.[1] Это увеличивается мышечная масса тела с максимальным анаболический эффекты, которые составляют примерно 80% от дигидротестостерон (DHT).[1] Однако его влияние на ДГТ составляло менее 5%. вес матки, от 30 до 50% увеличения сальная железа области, вызванной DHT, и увеличил вес семенные пузырьки на 12% от DHT в самой высокой оцененной дозировке.[1] Подобным же образом он оказал меньшее влияние на простата.[1] Нет значительного увеличения экспрессия гена шести кандидатов гены вирилизации не наблюдалось.[6] Таким образом, MK-0773 показывает профиль анаболического SARM с ограниченным воздействием на сальные железы и репродуктивные ткани у животных и минимальная склонность к вирилизации.[1]

В клинических исследованиях на людях MK-0773 вызывал анаболизм у женщин и мужчин, при этом не оказывая никакого или очень слабого воздействия на сальные железы, эндометрий, или предстательная железа после 12 недель лечения.[1][6] В клинических исследованиях также наблюдалось снижение общего холестерина и ЛПВП.[1] MK-0773 вызывал значительное увеличение безжировой массы тела у пожилых (≥65 лет) женщин с саркопенией и умеренной физической дисфункцией.[7][8][9] Это также увеличило мышечную силу по сравнению с плацебо но этого не удалось достичь Статистическая значимость.[7][9] MK-0773 был связан с повышенные ферменты печени в клинических исследованиях.[7]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м Schmidt A, Kimmel DB, Bai C, Scafonas A, Rutledge S, Vogel RL, McElwee-Witmer S, Chen F, Nantermet PV, Kasparcova V, Leu CT, Zhang HZ, Duggan ME, Gentile MA, Hodor P, Pennypacker B, Масарачиа П., Опас Э.Э., Адамски С.А., Касик Т.Е., Ван Дж., Митчелл Х.Д., Ким Й., Прюксаританонт Т., Перкинс Дж. Дж., Мейснер Р.С., Хартман Г.Д., Фридман Л.П., Харада С., Рэй В.Дж. «Открытие селективного модулятора андрогенных рецепторов MK-0773 с использованием рациональной стратегии развития, основанной на различных транскрипционных требованиях для андрогенного анаболизма по сравнению с репродуктивной физиологией». J. Biol. Chem. 285 (22): 17054–64. Дои:10.1074 / jbc.M109.099002. ЧВК  2878020. PMID  20356837.
  2. ^ а б c Дэвид Э. Ньютон, доктор философии. (26 ноября 2013 г.). Стероиды и допинг в спорте: Справочник: Справочник. ABC-CLIO. С. 85–. ISBN  978-1-61069-314-1.
  3. ^ http://webcache.googleusercontent.com/search?q=cache:kMshfiI-UnAJ:adisinsight.springer.com/drugs/800024550+&cd=1&hl=en&ct=clnk&gl=us
  4. ^ Лагода, Андреас; Кюне, Дирк; Круг, Оливер; Томас, Андреас; Виггер, Тина; Карст, Уве; Шенцер, Вильгельм; Тевис, Марио (2016). «Идентификация выбранных in vitro метаболитов фазы I стероидного селективного модулятора андрогенных рецепторов MK-0773 для целей допинг-контроля». Европейский журнал масс-спектрометрии. 22 (2): 49–59. Дои:10.1255 / ejms.1415. ISSN  1356-1049. PMID  27419898. S2CID  207191784.
  5. ^ Stoch, SA; Фридман, EJ; Чжоу, Y; Чжу, H; Larson, P; Бинковиц, B; Chodakewitz, J; Вагнер, JA (2010). «Биомаркеры костного метаболизма и уровни свободного эстрадиола в сыворотке крови у кастрированных с медицинской точки зрения пожилых мужчин, получавших MK-0773 (MK), тестостерон (T) или плацебо (PBO) в течение 12 недель»: OR08–5 – OR08–5. Дои:10.1210 / endo-sessions.2010.PART1.OR.OR08-5. Цитировать журнал требует | журнал = (Помогите)
  6. ^ а б Брюс Х. Литтман; Раджеш Кришна (31 января 2011 г.). Трансляционная медицина и открытие лекарств. Издательство Кембриджского университета. С. 136–. ISBN  978-1-139-49872-2.
  7. ^ а б c Папаниколау, Димитрис А .; Ather, S. N .; Zhu, H .; Zhou, Y .; Lutkiewicz, J .; Scott, B.B .; Чендлер, Дж. (2013). «Рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы IIA для изучения эффективности и безопасности селективного модулятора рецепторов андрогенов (SARM) MK-0773 у участниц женского пола с саркопенией». Журнал питания, здоровья и старения. 17 (6): 533–543. Дои:10.1007 / с12603-013-0335-х. ISSN  1279-7707. PMID  23732550. S2CID  42439768.
  8. ^ Чад Кокс (24 февраля 2016 г.). Клиническое питание и старение: саркопения и мышечный метаболизм. Apple Academic Press. С. 258–. ISBN  978-1-77188-371-9.
  9. ^ а б Джимми С. Холланд; Уильям С. Брейтбарт; Пол Б. Якобсен; Филлис Н. Бутоу; Мэтью Дж. Лоскальцо; Рут МакКоркл (23 апреля 2015 г.). Психоонкология. Издательство Оксфордского университета. С. 242–. ISBN  978-0-19-936331-5.