Талидомид - Thalidomide

Эта статья о препарате. По поводу скандала с талидомидом и кризиса врожденного дефекта см. скандал с талидомидом.
Талидомид
Талидомид enantiomers.svg
Клинические данные
Произношение/θəˈлɪdəмаɪd/[1]
Торговые наименованияКонтерган, Таломид, Талидекс, другие
Другие именаα-Фталимидоглутаримид
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa699032
Данные лицензии
Беременность
категория
  • Австралия: X (высокий риск)
  • НАС: X (Противопоказано)
Маршруты
администрация		Устно (капсулы )
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Австралия: S4 (Только по рецепту)
  • CA: ℞-только
  • Великобритания: ПОМ (Только по рецепту)
  • НАС: ℞-только
  • ЕС: Только прием
Фармакокинетический данные
Биодоступность90%
Связывание с белками55% и 66% для (р) - (+) - и (S) - (-) - энантиомеры соответственно[2]
МетаболизмПечень (минимально через CYP2C19 -опосредованное 5-гидроксилирование; в основном за счет неферментативного гидролиза по четырем амидным сайтам)[2]
Устранение период полураспада5-7,5 часов (в зависимости от дозы)[2]
ЭкскрецияМоча, фекалии[2]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.000.029 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC13ЧАС10N2О4
Молярная масса258.233 г · моль−1
3D модель (JSmol )
ХиральностьРацемическая смесь
 ☒NпроверятьY (что это?)  (проверить)

Талидомид, продается под торговыми марками Contergan и Таломид среди прочего, это лекарство, используемое для лечения ряда видов рака, включая множественная миелома, болезнь трансплантат против хозяина, а также ряд кожных заболеваний, включая осложнения проказа.[3] Хотя он использовался в ряде ВИЧ связанных состояний, такое использование связано с повышенным уровнем вируса.[3] Применяется перорально.[3]

Общие побочные эффекты включают сонливость, сыпь и головокружение.[3] К серьезным побочным эффектам относятся: синдром лизиса опухоли, сгустки крови, и периферическая невропатия.[4] Использовать в беременность может нанести вред ребенку, в том числе привести к порок развития конечностей.[3] У мужчин, принимающих это лекарство, необходима контрацепция, если партнерша может забеременеть.[4] Это иммуномодулирующие препараты и работает за счет ряда механизмов, в том числе стимулирующих Т-клетки и уменьшение TNF-α производство.[3]

Талидомид впервые был продан в 1957 г. Западная Германия, где это было доступно без рецепта.[5][6] При первом выпуске талидомид рекламировался как беспокойство, проблемы со сном, "напряжение" и утреннее недомогание.[6][7] Первоначально препарат считался безопасным для беременности, но в 1961 году возникли опасения по поводу врожденных дефектов, и в том же году лекарство было снято с рынка Европы.[6][5] Общее количество людей, пострадавших от употребления во время беременности, оценивается в 10 000 человек, из которых около 40% умерли во время родов.[6][3] У тех, кто выжил, были проблемы с конечностями, глазами, мочевыводящими путями и сердцем.[5] Его первоначальному выходу на рынок США помешали Фрэнсис Келси в FDA.[7] Врожденные дефекты, вызванные талидомидом, привели к развитию больших регулирование наркотиков и мониторинг во многих странах.[7][5]

Он был одобрен для медицинского использования в США в 1998 году.[3] Это на Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения, самые безопасные и эффективные лекарства, необходимые в система здоровья.[8] Он доступен как дженерик.[4] В Соединенном Королевстве это стоит NHS около 1194 фунтов стерлингов в месяц по состоянию на 2018 год.[4] По состоянию на 2019 год эта сумма в США стоит около 9 236 долларов США.[9]

Медицинское использование

Упаковка капсул талидомида

Талидомид используется в качестве лечения первой линии при множественная миелома в комбинации с дексаметазон или с мелфалан и преднизон, для лечения острых эпизодов узловатая эритема лепрозного, и для поддерживающей терапии.[10][11]

Бактерия, вызывающая туберкулез (TB) связано с проказа. Талидомид может быть полезен в некоторых случаях, когда: стандартные противотуберкулезные препараты и кортикостероиды недостаточны для устранения серьезного воспаления в головном мозге.[12][13]

Он используется в качестве лечения второй линии для лечения болезнь трансплантат против хозяина и афтозный стоматит у детей и был прописан при других состояниях у детей, включая актиническая почесуха и буллезный эпидермолиз; доказательства этого использования слабые.[14] Он рекомендуется только в качестве лечения третьей линии при болезни «трансплантат против хозяина» у взрослых из-за отсутствия эффективности и побочных эффектов, наблюдаемых в клинических испытаниях.[15][16]

Противопоказания

Талидомид не должен использоваться кормящими грудью или беременными женщинами, пытающимися или способными зачать ребенка, либо неспособными или не соблюдающими программу управления рисками для предотвращения беременности. Лечащий врач обязан убедиться, что контрацепция используется, и регулярно проводятся тесты на беременность. Те, у кого аллергия на талидомид, не должны его принимать. Его следует использовать с осторожностью людям с хроническими инфекциями, такими как ВИЧ или гепатит B.[11][10]

Побочные эффекты

Смотрите также: Список побочных эффектов талидомида

Талидомид вызывает врожденные дефекты.[11][10][17] Соединенные штаты. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) и другие регулирующие органы одобрили маркетинг препарата только с проверяемым стратегия оценки и снижения рисков это гарантирует, что люди, употребляющие препарат, знают о рисках и избегают беременности; это касается как мужчин, так и женщин, так как препарат может передаваться через сперма.[17]

Существует высокий риск того, что талидомид может вызвать чрезмерное сгустки крови. Также существует высокий риск того, что талидомид может препятствовать образованию различных видов новых клеток крови, создавая риск заражения через нейтропения, лейкопения, и лимфопения, и существует риск того, что кровь не свернется через тромбоцитопения. Также существует риск анемия через недостаток красных кровяных телец. Препарат также может поражать нервы, вызывая периферическая невропатия это может быть необратимым.[11][10]

Талидомид имеет несколько побочных эффектов на сердечно-сосудистую систему, включая риск сердечные приступы, легочная гипертензия, и изменения сердечного ритма, включая обморок, брадикардия, и атриовентрикулярная блокада.[11][10]

Это может вызвать повреждение печени и серьезные кожные реакции, такие как Синдром Стивенса-Джонсона. Это вызывает у людей сонливость, что создает риск при вождении и работе с другими механизмами. Поскольку он убивает раковые клетки, он может вызвать синдром лизиса опухоли. Талидомид может предотвратить менструацию.[11][10]

Помимо вышеперечисленных, очень частые (наблюдаемые более чем у 10% людей) побочные эффекты включают: тремор, головокружение, покалывание, онемение, запор и периферический отек.[11][10]

Общие побочные эффекты (сообщаемые 1-10% людей) включают спутанность сознания, подавленное настроение, снижение координации, сердечную недостаточность, затрудненное дыхание, интерстициальное заболевание легких, воспаление легких, рвоту, сухость во рту, сыпь, сухость кожи, лихорадку, слабость и чувство плохого самочувствия.[11][10]

Взаимодействия

Нет никаких ожидаемых фармакокинетический взаимодействия между талидомидом и другими лекарствами из-за его нейтрального воздействия на Р-гликопротеин и цитохром P450 семья. Он может взаимодействовать с седативными средствами из-за своего седативного действия и брадикардическими средствами, такими как бета-адреноблокаторы, из-за своих эффектов, вызывающих брадикардию. Риск периферической невропатии может повышаться при одновременном лечении другими агентами, которые, как известно, вызывают периферическую невропатию.[18] Риск венозные тромбоэмболии с талидомидом, по-видимому, увеличивается при лечении пациентов оральные контрацептивы или другие цитотоксические агенты (включая доксорубицин и мелфалан ) одновременно. Талидомид может взаимодействовать с различными противозачаточными средствами, поэтому женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать по крайней мере два разных средства контрацепции, чтобы гарантировать, что ни один ребенок не будет зачат, пока они принимают талидомид.[18][11][10]

Передозировка

По состоянию на 2013 год было зарегистрировано восемнадцать случаев передозировки при дозах до 14,4 граммов, ни один из них не был смертельным.[18] Специфического антидота от передозировки не существует, и лечение проводится исключительно поддерживающий.[18]

Фармакология

Точный механизм действия талидомида не известен, хотя попытки идентифицировать талидомид тератогенный к 2000 году было подготовлено 2 000 исследовательских работ и предложено 15 или 16 возможных механизмов.[19] По состоянию на 2015 год основными теориями было торможение процесса ангиогенез, его подавление церблон, а убиквитинлигаза, и его способность генерировать активные формы кислорода что, в свою очередь, убивает клетки.[20][21] В 2018 году были впервые опубликованы результаты, которые предполагали, что тератогенные эффекты талидомида опосредованы деградацией фактора транскрипции, SALL4, пока не подтвержденный вывод.[22]

Талидомид также связывается и действует как антагонист из рецептор андрогенов (AR) и, следовательно, является нестероидный антиандроген (NSAA) некоторой мощности.[23] В соответствии с этим может производить гинекомастия и сексуальная дисфункция как побочные эффекты у мужчин.[24]

Талидомид предоставляется в виде рацемическая смесь из двух энантиомеры; Хотя есть сообщения о том, что только один из энантиомеров может вызывать врожденные дефекты, организм превращает каждый энантиомер в другой с помощью механизмов, которые недостаточно изучены.[17]

Химия

Два энантиомеры талидомида:
Осталось: (S) - (-) - талидомид
Правильно: (р) - (+) - талидомид

Талидомид - это рацемический; в то время как R-талидомид является биоактивной формой молекулы, отдельные энантиомеры могут рацемизировать друг к другу из-за кислого водорода в хиральный центр, который является углеродом глютаримид кольцо, прикрепленное к фталимид заместитель. Процесс рацемизации может происходить in vivo.[2][25][26][27]

Celgene Corporation первоначально синтезировал талидомид с использованием трехступенчатой ​​последовательности, начиная с L-глутаминовая кислота лечение, но с тех пор оно было изменено за счет использования L-глутамин.[28] Как показано на изображении ниже, N-карбетоксифталимид (1) может реагировать с L-глутамином с образованием N-фталоил-L-глутамина (2). Циклизация N-фталоил-L-глутамина происходит с использованием карбонилдиимидазол, который затем дает талидомид (3).[28] Оригинальный метод Celgene Corporation привел к выходу S-талидомида 31%, тогда как двухстадийный синтез дает продукт 85–93% с чистотой 99%.

Двухступенчатый синтез талидомида Muller et al.

История

В 1952 году талидомид был синтезирован Химическая промышленность Базель (CIBA), но на этом основании было обнаружено, что он «не действует на животных и от него отказались».[29] В 1957 году его приобрела Chemie-Grunenthal в Германии.[29] Немецкая компания была основана как производитель мыла после окончания Второй мировой войны, чтобы удовлетворить острую потребность рынка в антибиотиках.[нужна цитата ] Генрих Мюктер[30] был назначен руководителем программы открытий на основе своего опыта работы с антивирусными исследованиями немецкой армии. При подготовке реагенты для этой работы помощник Мюктера Вильгельм Кунц выделил побочный продукт, который фармаколог Герберт Келлер признал аналогом глютетимид, а успокаивающее. Работа в области медицинской химии превратилась в улучшение соединения свинца в подходящее лекарство: результатом стал талидомид. Токсичность была исследована на нескольких животных, и препарат был введен в 1956 г. в качестве седативного средства; он никогда не тестировался на беременных женщинах.[31]

Исследователи Chemie Grünenthal обнаружили, что талидомид оказался особенно эффективным противорвотное средство что оказывало тормозящее действие на утреннее недомогание.[32] 1 октября 1957 года компания выпустила на рынок талидомид и начала продавать его под торговой маркой Contergan.[33][34] Он был провозглашен «чудо-наркотиком» для бессонница, кашель, простуда и головные боли.[35]

В течение этого периода использование лекарств во время беременности строго не контролировалось, и лекарства не подвергались тщательной проверке на предмет потенциального вреда для здоровья. плод.[32] Тысячи беременных женщин принимали препарат, чтобы облегчить симптомы. Во время разработки препарата ученые не верили, что какое-либо лекарство, принимаемое беременной женщиной, может пройти через плацентарный барьер и навредить развивающемуся плоду,[36] хотя влияние алкоголя на развитие плода были задокументированы тематическими исследованиями матерей-алкоголиков, по крайней мере, с 1957 года.[37] Вскоре появились сообщения об отклонениях от нормы у детей, рожденных от матерей, принимавших талидомид. В конце 1959 г. было замечено, что периферический неврит развилась у пациентов, которые принимали препарат в течение определенного периода времени, и только после этого времени отпуск талидомида без рецепта был прекращен.[38]

Первоначально считавшийся безопасным, препарат был ответственен за тератогенный деформации у детей, рожденных после того, как их матери использовали его во время беременности, до третьего триместра. В ноябре 1961 года талидомид был снят с продажи под давлением прессы и общественности.[39] По оценкам экспертов, препарат талидомид привел к смерти примерно 2 000 детей и серьезным врожденным дефектам у более 10 000 детей, около 5 000 из них - в Западной Германии.[нужна цитата ] Регулирующие органы в Восточная Германия не одобрил талидомид.[40] Одна из причин изначально ненаблюдаемых побочных эффектов препарата и последующего одобрения в Западной Германии заключалась в том, что в то время лекарства не нужно было тестировать на тератогенные эффекты. Как обычно, они тестировались только на грызунах.[41]

В Великобритании британская фармацевтическая компания Компания Distillers (Biochemicals) Ltd, дочерняя компания Distillers Co. Ltd. (теперь часть Diageo plc ), продавал талидомид под торговой маркой Distaval как средство от утреннее недомогание по всей Великобритании, Австралии и Новой Зеландии. В их рекламе говорилось, что «Distaval можно безопасно давать беременным женщинам и кормящим матерям, не оказывая неблагоприятного воздействия на мать или ребенка ... Исключительно безопасный Distaval прописан в этой стране уже почти три года».[40] Во всем мире все больше фармацевтических компаний начали производить и продавать препарат по лицензии Chemie Grünenthal. К середине 1950-х годов 14 фармацевтических компаний продавали талидомид в 46 странах как минимум под 37 различными торговыми наименованиями.

В США к нам обратились представители Chemie Grünenthal. Смит, Клайн и Френч (SKF), сейчас GlaxoSmithKline (GSK) с просьбой продвигать и распространять препарат в Северной Америке. Меморандум, повторно обнаруженный в 2010 году в архивах FDA, показывает, что в рамках своего подхода к лицензированию Smith, Kline и French провели испытания на животных и провели клинические испытания препарата в США с участием 875 человек, включая беременных женщин. в 1956–57.[нужна цитата ] В 1956 году исследователи SKF, участвовавшие в клинических испытаниях, отметили, что даже при использовании в очень высоких дозах талидомид не может вызывать сон у мышей.[нужна цитата ] И при введении в дозах от 50 до 650 раз больших, чем заявляла Хеми Грюненталь, как «вызывающие сон», исследователи все равно не смогли добиться у животных того снотворного эффекта, который он оказывает на людей.[нужна цитата ] После завершения испытания и по причинам, скрываемым десятилетиями, SKF отказалась коммерциализировать препарат. Позже Chemie Grünenthal, в 1958 году, достигла соглашения с компанией William S Merrell в Цинциннати, штат Огайо, (позже Ричардсон-Меррелл, теперь часть Санофи ), чтобы продавать и продавать талидомид на всей территории США.[40]

FDA США отказало в разрешении на продажу и распространение талидомида. Однако препарат был распространен в больших количествах для целей тестирования после того, как американский дистрибьютор и производитель Ричардсон-Меррелл подал заявку на его одобрение в сентябре 1960 г.[нужна цитата ] Чиновник, ответственный за обзор FDA, Фрэнсис Олдэм Келси, не полагался на информацию от компании, в которой не было результатов тестирования. Ричардсон-Меррелл был вызван для проведения тестов и отчета о результатах. Компания шесть раз требовала одобрения и каждый раз получала отказ. Тем не менее в США родилось 17 детей с пороками развития, вызванными талидомидом. Олдхэм Келси был удостоен президентской награды за выдающиеся заслуги перед федеральным правительством за то, что не разрешил продажу талидомида в США.[42]

В Канаде история лекарственного средства талидомид восходит к 1 апреля 1961 года. Было продано много различных форм, наиболее распространенным вариантом был талимол.[43] Через два месяца после того, как Талимол поступил в продажу, фармацевтические компании разослали врачам письма с предупреждением об опасности врожденных дефектов.[43] Только 2 марта 1962 года оба препарата были запрещены на канадском рынке FDD, и вскоре после этого врачи были предупреждены об уничтожении их запасов.[43]

Лечение проказы

В 1964 году израильский врач Джейкоб Шескин назначили талидомид больному проказой в критическом состоянии. Пациент выставил узловатая эритема лепрозного (ЭНЛ), болезненное состояние кожи, одно из осложнений проказа. Эта попытка была предпринята, несмотря на запрет на использование талидомида, но результаты были благоприятными: пациент спал часами и смог самостоятельно встать с постели после пробуждения. Вскоре последовало клиническое испытание, изучающее использование талидомида при лепре.[44]

Талидомид использовался бразильскими врачами в качестве препарата выбора для лечения тяжелой ЭНЛ с 1965 года, и к 1996 году было зарегистрировано по меньшей мере 33 случая талидомидной эмбриопатии у людей, родившихся в Бразилии после 1965 года.[45] С 1994 года производство, отпуск и назначение талидомида строго контролировались, что требовало от женщин использования двух форм контроля над рождаемостью и проведения регулярных тестов на беременность. Несмотря на это, случаи талидомидной эмбриопатии продолжаются,[46][47] в период с 2005 по 2010 год в Бразилии было выявлено не менее 100 случаев.[48] За этот период по всей Бразилии было распространено 5,8 миллиона таблеток талидомида, в основном среди бедных бразильцев в районах с плохим доступом к здравоохранению, и эти случаи имели место, несмотря на меры контроля.

В 1998 году FDA одобрило использование препарата для лечения ЭНЛ.[49] Из-за того, что талидомид может вызывать врожденные дефекты, лекарство может распространяться только в строго контролируемых условиях. FDA требовало, чтобы Celgene Corporation, которая планировала продавать талидомид под торговой маркой Таломид, создать систему обучения и программы надзора за безопасностью применения талидомида (STEPS). Условия, требуемые в рамках программы, включают ограничение прав на рецепты и отпуск только уполномоченными лицами, назначающими лекарственные препараты и аптеки, ведение реестра всех пациентов, которым назначен талидомид, обеспечение обширного обучения пациентов о рисках, связанных с препаратом, и предоставление периодических тестов на беременность для женщин, принимающих препарат, средство, медикамент.[49]

В 2010 г. Всемирная организация здоровья (ВОЗ) заявила, что не рекомендует талидомид от лепры из-за сложности адекватного контроля за его применением и из-за доступности клофазимин.[50]

Лечение рака

Вскоре после того, как в середине 1960-х годов были признаны тератогенные свойства талидомида, его противораковый потенциал был изучен, и были проведены два клинических испытания на людях с запущенным раком, включая некоторых людей с множественной миеломой; испытания были безрезультатными.[51]

До 1990-х годов с талидомидом при раке не проводилось никаких дополнительных исследований.[51]

Иуда Фолкман пионерские исследования роли ангиогенез (разрастание и рост кровеносных сосудов) в развитии рака, и в начале 1970-х годов показали, что солидные опухоли не мог бы без него расширяться.[52][53] В 1993 году он удивил научный мир, предположив, что то же самое верно и в отношении рак крови,[54] а в следующем году он опубликовал работу, показывающую, что биомаркер ангиогенеза была выше у всех людей с раком, но особенно высока у людей с раком крови, и появились и другие доказательства.[55] Тем временем член его лаборатории Роберт Д'Амато, который искал ингибиторы ангиогенеза, обнаружил в 1994 году, что талидомид ингибирует ангиогенез[56] и был эффективен в подавлении роста опухоли у кроликов.[57] Примерно в то время жена человека, который умирал от множественной миеломы и которого стандартные методы лечения не помогли, позвонила Фолкману и спросила его о его идеях против ангиогенеза.[53] Фолкман убедил врача пациента попробовать талидомид, и тот врач провел клиническое испытание талидомида на людях с множественной миеломой, в ходе которого около трети пациентов ответили на лечение.[53] Результаты этого исследования были опубликованы в Медицинском журнале Новой Англии в 1999 году.[53][58]

После того, как Celgene и другие проделали дополнительную работу, в 2006 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США предоставило ускоренное разрешение на применение талидомида в комбинации с дексаметазоном для лечения впервые выявленных множественная миелома пациенты.[53][59]

Также было оценено, можно ли комбинировать талидомид с мелфаланом и преднизоном у пациентов с множественной миеломой. Эта комбинация препаратов, вероятно, приводит к увеличению общей выживаемости. [60].

Общество и культура

Кризис врожденного порока

Основная статья: Скандал с талидомидом
Ребенок, рожденный от матери, принимавшей талидомид во время беременности

В конце 1950-х - начале 1960-х годов более 10 000 детей в 46 странах родились с уродствами, такими как фокомелия, как следствие использования талидомида.[61] Серьезность и расположение деформаций зависели от того, сколько дней беременности было у матери до начала лечения; талидомид, принятый на 20-й день беременности, вызвал поражение центрального мозга, на 21-й день повредил глаза, на 22-й день - уши и лицо, на 24-й день - руки и ноги, если бы он был принят до 28-го дня. Талидомид не повредил плод если принимать после 42 дней беременности.[39]

Точно неизвестно, сколько во всем мире было жертв этого наркотика, хотя оценки варьируются от 10 000 до 20 000.[62] Несмотря на побочные эффекты, талидомид продавался в аптеках Канады до 1962 года.[43][63]

Известные случаи

Нико фон Гласов, немецкий режиссер
  • Лоррейн Мерсер MBE Соединенного Королевства, родился с фокомелия обеих рук и ног, является единственным выжившим талидомидом, несущим Олимпийский огонь.[64]
  • Томас Квастхофф, всемирно известный бас-баритон, который описывает себя: «1,34 метра, короткие руки, семь пальцев - четыре правых, три левых - большая, относительно хорошо сформированная голова, карие глаза, характерные губы; профессия: певец».[65]
  • Нико фон Гласов выпустил документальный фильм под названием Никто не идеален, основанный на жизнях 12 человек, пострадавших от препарата, выпущенного в 2008 году.[66][67]
  • Mercédes Benegbi родилась с фокомелией обеих рук и провела успешную кампанию по выплате компенсации от своего правительства канадцам, пострадавшим от талидомида.[68]
  • Мэт Фрейзер Родился с фокомелией обеих рук, английский рок-музыкант, актер, писатель и исполнитель перформансов. В 2002 году он снял телевизионный документальный фильм «Рожденный урод», в котором рассмотрел эту историческую традицию и ее значение для современных исполнителей-инвалидов. Эта работа стала предметом академического анализа в области исследований инвалидности.[69]

Изменения в правилах приема лекарств

Катастрофа побудила многие страны ввести более жесткие правила тестирования и лицензирования лекарств, такие как Поправка Кефовера Харриса[70] (НАС.), Директива 65/65 / EEC1 (ЕС.),[71] и Закон о лекарственных средствах 1968 года (ВЕЛИКОБРИТАНИЯ).[72][73] В Соединенных Штатах новые правила усилили FDA, в том числе, потребовав от заявителей доказывать эффективность и раскрывать все побочные эффекты, обнаруженные при тестировании.[61] Впоследствии FDA инициировало Проведение исследования эффективности лекарств реклассифицировать препараты, уже имеющиеся на рынке.

Качество жизни

В 1960-х годах талидомид успешно продавался как более безопасная альтернатива барбитураты. Благодаря успешной маркетинговой кампании талидомид широко применялся беременными женщинами в первом триместре беременности. Однако талидомид - это тератогенный вещества, и часть детей, рожденных в 1960-х годах, страдала синдромом, известным как талидомидная эмбриопатия (TE).[74] Из этих младенцев, рожденных с TE, «около 40% умерли до своего первого дня рождения».[75] Выжившие люди теперь среднего возраста, и они сообщают о проблемах (физических, психологических и социально-экономических), связанных с TE.

Люди, рожденные с TE, часто испытывают широкий спектр проблем со здоровьем, вторичных по отношению к их TE. Эти состояния здоровья включают как физические, так и психологические состояния. По сравнению с людьми аналогичного демографического профиля те, кто родился с TE, меньше удовлетворены качеством своей жизни и своим здоровьем в целом.[74] Доступ к медицинским услугам также может быть проблемой для этих людей, и женщины, в частности, испытывают трудности с поиском медицинских специалистов, которые могут понять и принять их потребности.[75]

Фирменные наименования

Торговые марки включают Contergan, Thalomid, Talidex, Talizer, Neurosedyn, Distaval и многие другие.

Стоимость

В Соединенном Королевстве это стоит NHS около 1194 фунтов стерлингов в месяц по состоянию на 2018 год.[4] Эта сумма в Соединенных Штатах по состоянию на 2019 год составляет около 9 236 долларов США.[9]

Исследование

Исследовательские усилия были сосредоточены на определении того, как талидомид вызывает врожденные дефекты и другие его действия в организме человека, усилиях по разработке более безопасных аналогов и усилиях по поиску дальнейшего применения талидомида.

Аналоги талидомида

Основная статья: Разработка аналогов талидомида

Исследование антиангиогенный и иммуномодулирующая активность талидомида привела к изучению и созданию талидомида аналоги.[76][77] Компания Celgene спонсировала многочисленные клинические испытания аналогов талидомида, таких как леналидомид, которые значительно более эффективны и имеют меньше побочных эффектов, за исключением миелосупрессия.[78] В 2005 году компания Celgene получила одобрение FDA на леналидомид (Ревлимид) как первая коммерчески полезная производная. Ревлимид доступен только в условиях ограниченного распространения, чтобы избежать его использования во время беременности. Дальнейшие исследования проводятся для поиска более безопасных соединений с полезными качествами. Еще один более мощный аналог, помалидомид, теперь одобрен FDA.[79] Дополнительно, апремиласт был одобрен FDA в марте 2014 года. аналоги талидомида можно использовать для лечения различных заболеваний или использовать в режиме для борьбы с двумя состояниями.[80]

Интерес обратился к помалидомид, а производная талидомида, продаваемого Celgene. Это очень активный антиангиогенный агент. [77] а также действует как иммуномодулятор. Помалидомид был одобрен в феврале 2013 года в США. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) как лечение рецидивов и рефрактерных множественная миелома.[81] Он получил аналогичное одобрение от Европейская комиссия в августе 2013 года, и ожидается, что он будет продаваться в Европе под торговой маркой Имновид.[82]

Клинические исследования

Нет убедительных доказательств того, что талидомид или леналидомид полезен для достижения или поддержания ремиссии при болезни Крона.[83][84]

Талидомид изучался в испытании фазы II для Саркома Капоши, редкий рак мягких тканей, наиболее часто встречающийся у людей с ослабленным иммунитетом, который вызывается Вирус герпеса, связанный с саркомой Капоши (КШВ).[85][32]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ «Талидомид». Оксфордский словарь английского языка (Интернет-ред.). Издательство Оксфордского университета. (Подписка или членство участвующего учреждения требуется.)
  2. ^ а б c d е Тео С.К., Колберн В.А., Трейсвелл В.Г., Кук К.А., Стирлинг Д.И., Яворски М.С. и др. (2004). «Клиническая фармакокинетика талидомида». Клиническая фармакокинетика.. 43 (5): 311–27. Дои:10.2165/00003088-200443050-00004. PMID  15080764. S2CID  37728304.
  3. ^ а б c d е ж г час «Монография по талидомиду для профессионалов». Drugs.com. Получено 14 ноября 2019.
  4. ^ а б c d е Британский национальный формуляр: BNF 76 (76 изд.). Фармацевтическая пресса. 2018. с. 936. ISBN  9780857113382.
  5. ^ а б c d Катберт А. (2003). Оксфордский компаньон для тела. Издательство Оксфордского университета. п.682. Дои:10.1093 / acref / 9780198524038.001.0001. ISBN  9780198524038.
  6. ^ а б c d Миллер MT (1991). «Талидомидная эмбриопатия: модель для изучения врожденного несимметричного горизонтального косоглазия». Труды Американского офтальмологического общества. 89: 623–74. ЧВК  1298636. PMID  1808819.
  7. ^ а б c Лу С, Саятович М (2004). Энциклопедия женского здоровья. Springer Science & Business Media. п. 644. ISBN  9780306480737.
  8. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019 г.). «Типовой список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г.». HDL:10665/325771. Цитировать журнал требует | журнал = (Помогите)
  9. ^ а б «Цены, купоны и программы помощи пациентам на таломид». Drugs.com. Получено 15 ноября 2019.
  10. ^ а б c d е ж г час я «Твердые капсулы талидомида Celgene 50 мг - Краткое описание характеристик продукта». Сборник электронных лекарств Великобритании. Январь 2017 г.. Получено 26 июн 2017.
  11. ^ а б c d е ж г час я «Этикетка таломида США» (PDF). FDA. Январь 2017 г.. Получено 26 июн 2017. Для обновлений этикеток см. Индексная страница FDA для NDA 020785
  12. ^ Буонсенсо Д., Серранти Д., Валентини П. (октябрь 2010 г.). «Ведение туберкулеза центральной нервной системы у детей: свет и тень» (PDF). Европейский обзор медицинских и фармакологических наук. 14 (10): 845–53. PMID  21222370. Архивировано из оригинал (PDF) на 18.08.2016.
  13. ^ ван Тоорн Р., Соломонс Р. (март 2014 г.). «Обновленная информация о диагностике и лечении туберкулезного менингита у детей». Семинары по детской неврологии. 21 (1): 12–8. Дои:10.1016 / j.spen.2014.01.006. PMID  24655399.
  14. ^ Ян К.С., Ким С., Антая Р.Дж. (апрель 2015 г.). «Обзор использования талидомида в педиатрической популяции». Журнал Американской академии дерматологии. 72 (4): 703–11. Дои:10.1016 / j.jaad.2015.01.002. PMID  25617013.
  15. ^ Вольф Д., Гербиц А., Аюк Ф., Киани А., Хильдебрандт Г.К., Фогельсанг Г.Б. и др. (Декабрь 2010 г.). «Консенсус-конференция по клинической практике при хронической реакции« трансплантат против хозяина »(GVHD): лечение первой линии и местное лечение хронической GVHD». Биология трансплантации крови и костного мозга. 16 (12): 1611–28. Дои:10.1016 / j.bbmt.2010.06.015. PMID  20601036.
  16. ^ Вольф Д., Шлейнинг М., фон Харсдорф С., Бахер Ю., Гербиц А., Штадлер М. и др. (Январь 2011 г.). "Консенсусная конференция по клинической практике при хронической РТПХ: лечение второй линии хронической болезни трансплантат против хозяина". Биология трансплантации крови и костного мозга. 17 (1): 1–17. Дои:10.1016 / j.bbmt.2010.05.011. PMID  20685255.
  17. ^ а б c Смит SW (июль 2009 г.). «Хиральная токсикология: это одно и то же ... только другое». Токсикологические науки. 110 (1): 4–30. Дои:10.1093 / toxsci / kfp097. PMID  19414517.
  18. ^ а б c d «КАПСУЛЫ THALOMID®» (PDF). Услуги электронного бизнеса TGA. Celgene Pty Limited. 21 июня 2013 г.. Получено 17 января 2014.
  19. ^ Стивенс Т.Д., Бунде С.Дж., Филлмор Б.Дж. (июнь 2000 г.). «Механизм действия в тератогенезе талидомида». Биохимическая фармакология. 59 (12): 1489–99. Дои:10.1016 / S0006-2952 (99) 00388-3. PMID  10799645.
  20. ^ Варгессон Н. (июнь 2015 г.). «Тератогенез, индуцированный талидомидом: история и механизмы». Исследование врожденных дефектов. Часть C, Эмбрион сегодня. 105 (2): 140–56. Дои:10.1002 / bdrc.21096. ЧВК  4737249. PMID  26043938.
  21. ^ Ким Дж. Х., Скиалли А. Р. (июль 2011 г.). «Талидомид: трагедия врожденных дефектов и эффективное лечение болезней». Токсикологические науки. 122 (1): 1–6. Дои:10.1093 / toxsci / kfr088. PMID  21507989.
  22. ^ Донован К.А., Ан Дж., Новак Р.П., Юань Дж.С., Финк Э.С., Берри BC и др. (Август 2018 г.). «Талидомид способствует деградации SALL4, фактора транскрипции, участвующего в синдроме лучевого луча Дуэйна». eLife. 7. Дои:10.7554 / eLife.38430. ЧВК  6156078. PMID  30067223.открытый доступПримечание: рукопись принята, но еще не полностью опубликована, доступна только в формате PDF и еще не отнесена к тому / выпуску.
  23. ^ Лю Б., Су Л., Гэн Дж, Лю Дж, Чжао Г. (октябрь 2010 г.). «Разработки нестероидных антиандрогенов, нацеленных на рецептор андрогенов». ChemMedChem. 5 (10): 1651–61. Дои:10.1002 / cmdc.201000259. PMID  20853390. S2CID  23228778.
  24. ^ Nuttall FQ, Warrier RS, Gannon MC (май 2015 г.). «Гинекомастия и лекарства: критическая оценка литературы». Европейский журнал клинической фармакологии. 71 (5): 569–78. Дои:10.1007 / s00228-015-1835-х. ЧВК  4412434. PMID  25827472.
  25. ^ Эрикссон Т., Бьёркман С., Рот Б., Фиге А., Хёглунд П. (1995). «Стереоспецифическое определение, хиральная инверсия in vitro и фармакокинетика энантиомеров талидомида у людей». Хиральность. 7 (1): 44–52. Дои:10.1002 / чир.530070109. PMID  7702998.
  26. ^ Man HW, Corral LG, Стирлинг Д.И., Мюллер GW (октябрь 2003 г.). «Альфа-фторзамещенные аналоги талидомида». Письма по биоорганической и медицинской химии. 13 (20): 3415–7. Дои:10.1016 / S0960-894X (03) 00778-9. PMID  14505639.
  27. ^ Bartlett JB, Dredge K, Dalgleish AG (апрель 2004 г.). «Эволюция талидомида и его производных IMiD как противораковых агентов». Обзоры природы. Рак. 4 (4): 314–22. Дои:10.1038 / nrc1323. PMID  15057291. S2CID  7293027.
  28. ^ а б Мюллер Г., Коннеке В., Смит А., Хетани В. (19 марта 1999 г.). «Краткий двухэтапный синтез талидомида». Исследования и разработки в области органических процессов. 3 (2): 139–140. Дои:10.1021 / op980201b.
  29. ^ а б Королевское фармацевтическое общество (2011). «Эволюция фармации, тема E, талидомид уровня 3 и последствия» (PDF). Архивировано из оригинал (PDF) 9 октября 2014 г.
  30. ^ Томас, Кэти (23 марта 2020 г.). «Невидимые люди, пережившие талидомид, хотят, чтобы их услышали». Нью-Йорк Таймс. ISSN  0362-4331. Получено 2020-03-23.
  31. ^ Снейдер В (2005). Открытие лекарств: история (Перем. И обновл. Ред.). Чичестер: Вайли. п.367. ISBN  978-0-471-89979-2.
  32. ^ а б c d е ж г час я j k л м п о Franks ME, Macpherson GR, Figg WD ​​(май 2004 г.). «Талидомид». Ланцет. 363 (9423): 1802–11. Дои:10.1016 / S0140-6736 (04) 16308-3. PMID  15172781. S2CID  208789946.
  33. ^ Грюненталь: Откуда мы. Официальный сайт, без даты. Дата обращения 2 июля 2018. См. Также Изменения в отношении талидомида
  34. ^ Моге В.В., Кулкарни У., Пармар У.И. (2008). «Талидомид» (PDF). Журнал больницы Бомбея. Бомбей: больница Бомбея. 50 (3): 472–6.
  35. ^ Кэмпбелл, Денис. «Чудо-наркотик» оставил младенцев с деформированными конечностями ». Хранитель. 29 июля 2009 г.
  36. ^ Хитон CA (1994). Химическая промышленность. Springer. ISBN  978-0-7514-0018-2.
  37. ^ См. Rouquette (1957), цитируется Ландесман-Дуайер С (1982). «Материнское пьянство и исход беременности». Прикладные исследования умственной отсталости. 3 (3): 241–63. Дои:10.1016/0270-3092(82)90018-2. PMID  7149705.
  38. ^ Келси Ф.О. (1967). «События после талидомида». Журнал стоматологических исследований. 46 (6): 1201–5. Дои:10.1177/00220345670460061201. PMID  5235007. S2CID  11175347.
  39. ^ а б «Талидомид: пятидесятилетний бой (больше не доступен)». BBC. 15 мая 2014. Получено 13 сентября 2015.
  40. ^ а б c Хофланд П. (декабрь 2013 г.). «Поворот судьбы: как оскорбленное лекарство стало средством спасения жизни в« войне »против рака». Онко'Зин.
  41. ^ ЛЖК: тератогенные эффекты 6. июля 2011 г.
  42. ^ "Отчет". Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 12 мая 2009 г. Архивировано с оригинал 12 мая 2009 г.
  43. ^ а б c d Уэбб Дж. Ф. (ноябрь 1963 г.). «Канадский опыт с талидомидом». Журнал Канадской медицинской ассоциации. 89: 987–92. ЧВК  1921912. PMID  14076167.
  44. ^ Сильверман WA (август 2002 г.). "Шизофреническая карьера" чудовищного наркотика """. Педиатрия. 110 (2 Pt 1): 404–6. Дои:10.1542 / педс.110.2.404. PMID  12165600.
  45. ^ Castilla EE, Ashton-Prolla P, Barreda-Mejia E, Brunoni D, Cavalcanti DP, Correa-Neto J, et al. (Декабрь 1996 г.). «Талидомид, современный тератоген в Южной Америке». Тератология. 54 (6): 273–7. Дои:10.1002 / (SICI) 1096-9926 (199702) 55: 2 <156 :: AID-TERA6> 3.0.CO; 2-1. PMID  9098920.
  46. ^ Паумгарттен FJ, Chahoud I (июль 2006 г.). «Случаи талидомидной эмбриопатии в Бразилии после 1965 года». Репродуктивная токсикология. 22 (1): 1–2. Дои:10.1016 / j.reprotox.2005.11.007. PMID  16427249.
  47. ^ Braziliense C (январь 2006 г.). "Talidomida volta a assustar" [Талидомид снова напугает] (на португальском). Архивировано из оригинал 13 марта 2012 г. Цитировать журнал требует | журнал = (Помогите)
  48. ^ Кроуфорд А. (23 июля 2013 г.). «Новое поколение младенцев с талидомидом в Бразилии». Новости BBC.
  49. ^ а б Штольберг С.Г. (17 июля 1998 г.). «Талидомид, одобренный для лечения проказы, с другими замеченными применениями». Газета "Нью-Йорк Таймс. Получено 8 января 2012.
  50. ^ Анон. «Использование талидомида при проказе». ВОЗ: устранение проказы. КТО. Получено 22 апреля 2010.
  51. ^ а б Кайл Р.А., Раджкумар С.В. (март 2008 г.). "Множественная миелома". Кровь. 111 (6): 2962–72. Дои:10.1182 / кровь-2007-10-078022. ЧВК  2265446. PMID  18332230.
  52. ^ Донахью П.К. (2014). "Иуда Фолкман: ​​1933–2008. Биографические воспоминания" (PDF). Национальная академия наук.
  53. ^ а б c d е Биленберг Д.Р., Д'Амор PA (2008). «Вклад Джуды Фолкмана в ингибирование ангиогенеза». Лимфатические исследования и биология. 6 (3–4): 203–7. Дои:10.1089 / lrb.2008.1016. PMID  19093793.
  54. ^ Фолкман Дж (декабрь 2001 г.). «Ангиогенез-зависимые заболевания». Семинары по онкологии. 28 (6): 536–42. Дои:10.1016 / s0093-7754 (01) 90021-1. PMID  11740806.
  55. ^ Рибатти Д. (2008). «Джуда Фолкман, пионер в изучении ангиогенеза». Ангиогенез. 11 (1): 3–10. Дои:10.1007 / s10456-008-9092-6. ЧВК  2268723. PMID  18247146.
  56. ^ Д'Амато Р.Дж., Локнан М.С., Флинн Э., Фолкман Дж. (Апрель 1994 г.). «Талидомид - ингибитор ангиогенеза». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 91 (9): 4082–5. Bibcode:1994PNAS ... 91.4082D. Дои:10.1073 / пнас.91.9.4082. ЧВК  43727. PMID  7513432.
  57. ^ Verheul HM, Panigrahy D, Yuan J, D'Amato RJ (январь 1999 г.). «Комбинированная пероральная антиангиогенная терапия с талидомидом и сулиндаком подавляет рост опухоли у кроликов». Британский журнал рака. 79 (1): 114–8. Дои:10.1038 / sj.bjc.6690020. ЧВК  2362163. PMID  10408702.
  58. ^ Сингхал С., Мехта Дж., Десикан Р., Эйерс Д., Роберсон П., Эддлмон П. и др. (Ноябрь 1999 г.). «Противоопухолевое действие талидомида при рефрактерной множественной миеломе». Медицинский журнал Новой Англии. 341 (21): 1565–71. Дои:10.1056 / NEJM199911183412102. PMID  10564685.
  59. ^ «Одобрение FDA для талидомида». Национальный институт рака. Получено 8 января 2012.
  60. ^ Piechotta V, Jakob T, Langer P, Monsef I, Scheid C, Estcourt LJ и др. (Ноябрь 2019 г.). Кокрановская гематологическая группа (ред.). «Множественные комбинации препаратов бортезомиба, леналидомида и талидомида для лечения первой линии у взрослых с множественной миеломой, не подходящей для трансплантации: сетевой метаанализ». Кокрановская база данных систематических обзоров. 2019 (11). Дои:10.1002 / 14651858.CD013487. ЧВК  6876545. PMID  31765002.
  61. ^ а б Брен Л. (28 февраля 2001 г.). «Фрэнсис Олдхэм Келси: медицинский обозреватель FDA оставляет свой след в истории». Потребитель FDA. НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами. Получено 23 декабря 2009.
  62. ^ Циммер С (15 марта 2010 г.). «Начинают появляться ответы о том, как талидомид вызывает дефекты». Газета "Нью-Йорк Таймс. Получено 2010-03-21. Как они сообщают в текущем выпуске журнала Science, белок, известный как церблон, прочно прикрепился к талидомиду.
  63. ^ «Поворотные моменты истории - рецепт катастрофы». История телевидения. Архивировано из оригинал 29 сентября 2011 г.. Получено 24 февраля 2010.
  64. ^ Tamplin H (12 июня 2015 г.). «Жители Среднего Сассекса удостоены чести королевы». Mid Sussex Times. Получено 27 декабря 2015.
  65. ^ «Орфей жив: маленькая хорошая вещь в Квастоффе». Портленд Феникс. 19 апреля 2002 г. Архивировано с оригинал 6 марта 2012 г.. Получено 6 июн 2013.
  66. ^ "NoBody's Perfect (2008): Информация о выпуске". IMDB. Получено 6 июн 2013.
  67. ^ Бруссат Ф, Бруссат МА. «Обзор фильма: NoBody's Perfect». Духовность и практика. Получено 6 июн 2013.
  68. ^ «Замечательная восьмерка для получения почетных докторских степеней на собрании». Ежедневные новости. Виндзор, Онтарио, Канада: Виндзорский университет. 9 июня 2016 г.. Получено 6 марта 2017.
  69. ^ Митчелл Д., Снайдер С. (июнь 2005 г.). «Эксплуатации воплощения: Born Freak и академическая дощечка». Ежеквартальные исследования инвалидности. 25 (3). Дои:10.18061 / dsq.v25i3.575.
  70. ^ "50 лет: поправки Кефовера-Харриса". Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США). Получено 6 июн 2013.
  71. ^ «Талидомид». Национальная служба здравоохранения (Англия). Архивировано из оригинал 3 декабря 2013 г.. Получено 6 июн 2013.
  72. ^ Конрой С., Макинтайр Дж., Чунара I. (март 1999 г.). «Нелицензионное и неустановленное лекарство у новорожденных». Архив болезней детства. Фетальное и неонатальное издание. 80 (2): F142-4, обсуждение F144-5. Дои:10.1136 / fn.80.2.F142. ЧВК  1720896. PMID  10325794.
  73. ^ «Эволюция фармации, тема E, талидомид уровня 3 и последствия» (PDF). Королевское фармацевтическое общество. 2011. Архивировано с оригинал (PDF) 14 октября 2011 г.
  74. ^ а б Ньюброннер Э, Глендиннинг К., Аткин К., Вадман Р. (2019-01-16). «Здоровье и качество жизни лиц, переживших талидомид, с возрастом - данные исследования, проведенного в Великобритании». PLOS ONE. 14 (1): e0210222. Дои:10.1371 / journal.pone.0210222. ЧВК  6334953. PMID  30650111.
  75. ^ Shah JH, Swartz GM, Papathanassiu AE, Treston AM, Fogler WE, Madsen JW, Green SJ (август 1999). «Синтез и энантиомерное разделение аналогов 2-фталимидиноглутаровой кислоты: мощные ингибиторы метастазирования опухолей». Журнал медицинской химии. 42 (16): 3014–7. Дои:10.1021 / jm990083y. PMID  10447943.
  76. ^ а б Д'Амато Р.Дж., Ленч С., Андерсон К.С., Роджерс М.С. (декабрь 2001 г.). «Механизм действия талидомида и 3-аминоталидомида при множественной миеломе». Семинары по онкологии. 28 (6): 597–601. Дои:10.1016 / S0093-7754 (01) 90031-4. PMID  11740816.
  77. ^ Рао К.В. (сентябрь 2007 г.). «Леналидомид в лечении множественной миеломы». Американский журнал фармации системы здравоохранения. 64 (17): 1799–807. Дои:10.2146 / ajhp070029. PMID  17724360.
  78. ^ «Поиск: помалидомид». Clinicaltrials.gov. Получено 1 сентября 2012.
  79. ^ Рагупати Р., Биллетт Х. Х. (март 2009 г.). «Перспективные методы лечения серповидно-клеточной анемии». Цели лекарств от сердечно-сосудистых и гематологических заболеваний. 9 (1): 1–8. Дои:10.2174/187152909787581354. PMID  19275572.
  80. ^ «Помалист (помалидомид) одобрен FDA для лечения рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы». Миеломный маяк. Получено 2013-08-10.
  81. ^ «Помалидомид одобрен в Европе для лечения рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы». Маяк миеломы. Получено 2013-08-10.
  82. ^ Сринивасан Р., Акобенг А.К. (апрель 2009 г.). «Талидомид и аналоги талидомида для индукции ремиссии при болезни Крона». Кокрановская база данных систематических обзоров (2): CD007350. Дои:10.1002 / 14651858.CD007350.pub2. PMID  19370684.
  83. ^ Акобенг А.К., Stokkers PC (апрель 2009 г.). «Талидомид и аналоги талидомида для поддержания ремиссии при болезни Крона». Кокрановская база данных систематических обзоров (2): CD007351. Дои:10.1002 / 14651858.CD007351.pub2. ЧВК  7207562. PMID  19370685.
  84. ^ Rose LJ, Fishman AD, Sparano JA (11 марта 2013 г.). Талавера Ф., Маккенна Р., Харрис Дж. Э. (ред.). «Лечение и лечение саркомы Капоши». Ссылка на Medscape. WebMD. Получено 19 января 2014.
  85. ^ Гордон Дж. Н., Треббл TM, Эллис Р. Д., Дункан HD, Джонс Т., Гоггин П. М. (апрель 2005 г.). «Талидомид в лечении раковой кахексии: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование». Кишечник. 54 (4): 540–5. Дои:10.1136 / gut.2004.047563. ЧВК  1774430. PMID  15753541.
  86. ^ Шарпстоун Д., Роуботтом А., Фрэнсис Н., Тови Дж., Эллис Д., Барретт М., Газзард Б. (июнь 1997 г.). «Талидомид: новый метод лечения микроспоридиоза». Гастроэнтерология. 112 (6): 1823–9. Дои:10.1053 / gast.1997.v112.pm9178672. PMID  9178672.
  87. ^ Тунио М.А., Хашми А., Кайюм А., Найматулла Н., Масуд Р. (сентябрь 2012 г.). «Низкие дозы талидомида у пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой». JPMA. Журнал Пакистанской медицинской ассоциации. 62 (9): 876–9. PMID  23139966.
  88. ^ Hamuryudan V, Mat C, Saip S, Ozyazgan Y, Siva A, Yurdakul S, et al. (Март 1998 г.). «Талидомид в лечении кожно-слизистых поражений при синдроме Бехчета. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование». Анналы внутренней медицины. 128 (6): 443–50. Дои:10.7326/0003-4819-128-6-199803150-00004. PMID  9499327. S2CID  12089634.
  89. ^ Уоллис Р.С., Хафнер Р. (апрель 2015 г.). «Развитие терапии туберкулеза, направленной на хозяина». Обзоры природы. Иммунология. 15 (4): 255–63. Дои:10.1038 / nri3813. PMID  25765201. S2CID  1452130.

дальнейшее чтение

внешние ссылки