Терконазол - Terconazole

Терконазол
Терконазол structure.svg
Клинические данные
Торговые наименованияТеразол
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa688022
Код УВД
Фармакокинетический данные
Связывание с белками94.9%
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.061.573 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC26ЧАС31Cl2N5О3
Молярная масса532.47 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Терконазол является противогрибковый препарат, используемый для лечения вагинальная грибковая инфекция. Он поставляется в виде лосьона или суппозитория и нарушает биосинтез жиров в дрожжевой клетке. Он имеет относительно широкий спектр по сравнению с азольными соединениями, но не с триазольными соединениями. Тестирование показывает, что это подходящее соединение для профилактики у тех, кто страдает хроническим кандидозным вульвовагинитом.

Медицинское использование

Терконазол одобрен для лечения кандидозного вульвовагинального кандидоза (вагинального молочницы). Он действует как противогрибковое средство широкого спектра действия и зарекомендовал себя как эффективное средство первой линии против других Candida разновидность.[1] Он также показывает эффективность против дерматомикозов на животных моделях.[2]

Обзор показал, что краткосрочные показатели интравагинального введения азола показывают излечение в 80% случаев при краткосрочном наблюдении и 66% при долгосрочном наблюдении.[3] В двойном слепом исследовании, проведенном Славином в 1992 г., терконазол показал 75% микологическое излечение в течение короткого периода (7–14 дней) и 100% микологическое излечение в течение длительного периода (28–34 дня). В этом исследовании основное внимание уделялось препарату в виде вагинальных суппозиториев по 80 мг, которые принимали трижды за ночь 10 женщин.[4] В другом плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании, проведенном Schmidt et al., Была проверена эффективность кремов с терконазолом различных концентраций. Крем применяли в течение трех дней к 24 женщинам в возрасте от 18 до 60 лет. Результаты показали, что 0,8% микологического излечения терконазолом составили 83,3% в течение 1-3 дней после начала лечения, 83,3% в течение 8-11 дней после лечения и 58,3% в течение 30-35 дней после начала лечения.[5] Суппозиторий более эффективен после длительного наблюдения, чем терконазол в виде крема или другие интравагинальные средства.[6]

Побочные эффекты

Наиболее частые побочные эффекты терконазола включают: головные боли, раздражение вульвы / влагалища, сыпь, зуд, жжение или дискомфорт.[7] Другие побочные эффекты могут включать боль или спазмы в животе, дисменорея, озноб, высокая температура и аллергические реакции. У тех, кто принимает суппозитории более 160 мг, были зарегистрированы гриппоподобные симптомы.[5] При использовании в первом триместре может вызвать врожденные дефекты.[8]

Терконазол не считается опасным при обращении в нормальных условиях. Обычно он негорючий и неканцерогенный. Обычно не токсичен, однако может выделять токсичные пары при поджигании пыли. Может вызвать респираторную недостаточность в виде пыли.[9] Может всасываться эмбрионом в первом триместре беременности и вызывать врожденные дефекты. Перекрестное ингибирование показывает, что может быть некоторая токсичность.[10]

Взаимодействия

Терконазол может взаимодействовать со спермицидом. ноноксинол-9. При сочетании обоих препаратов образуется осадок. Терконазол может ослабить латексную основу презервативы.[11]

Химия

Терконазол - это триазол кеталь с широким спектром противогрибковых / антимикотических свойств.

Синтез терконазола аналогичен кетоконазолу, за исключением того факта, что используется триазольное, а не имидазольное гетероциклическое кольцо и что вместо ацетамида используется изопропильная группа.

Синтез терконазола: Патент США 4,144,346 Патент США 4223036 [12] DE 2804096 

Терконазол имеет химическую формулу C26ЧАС31Cl2N5О3. Химическое название терконазола - 1 - {[(2S,4S) -2- (2,4-дихлорфенил) -4 - {[п- (4-изопропил-1-пиперазинил) фенокси] метил} -1,3-диоксолан-2-ил] метил} -1ЧАС-1,2,4-триазол. Терконазол имеет температуру плавления 126,3 ° C (259,34 ° F). Молекулярная масса терконазола составляет 532,462 г / моль. Терконазол синтезируется с использованием двух химических соединений: СНГ- [2 (бромметил) -2- (2,4-дихлорфенил) -1,3-диоксолан-4-ил] метилбензоат и натриевая соль триазола, полученные путем смешивания триазол с гидрид натрия. Их помещают в раствор и катализируют с помощью диметилсульфат при 1300 ° C (2372 ° F) с образованием многих различных типов производных триазола.[13] Их очищают спиртом и хроматография. Терконазол не реагирует, за исключением случаев, когда он подвергается воздействию сильных окислителей или сильных оснований из-за азота, присоединенного к триазольному кольцу. Было обнаружено, что он светочувствителен.[14]

Механизм действия

Терконазол связывается с компонентом гемового железа на цитохром P450 фермент ланостерин грибов, также известных как CYP3A4. Ген ERG11 контролирует выработку ланостерина.[15] Ланостерин находится в плазматической мембране дрожжей. Это класс метилстерина. В нормальных дрожжевых клетках ланостерин деметилируется с помощью 14α-деметилирования.[16] Этот процесс создает зимостерин: основной компонент пути биосинтеза эргостерола для создания компонентов клеточной мембраны у дрожжей. Эта структура обеспечивает мембрану текучесть.[17] Это происходит путем превращения ланостерина в 4,4'-диметилхолеста-8,14,24-триен-3-β-ол. Это останавливает дыхание, запрещая уменьшение НАДН в НАД. Это останавливает биосинтез продуктов клеточной мембраны, а также транспорт и катаболизм. В конце концов, текучесть мембран и активность мембраносвязанных ферментов истощаются. Также было показано, что он ингибирует морфологические изменения дрожжей, а также клеточную адгезию и является прямым токсичным для дрожжей. Терконазол нацелен именно на грибки, поскольку люди не используют ланостерин на этом пути. Этот процесс не влияет на все грибы, такие как Pneumocystis jirovecii, в котором отсутствует ланостерин.[18]

Метаболизм

Абсорбция терконазола составляет 5-8% у пациентов, перенесших гистерэктомию, и 12-16% у других пациентов. У пациентов, которым вводили 0,8% терконазол, концентрации препарата в плазме оставались довольно низкими, пиковая концентрация в плазме составляла 0,006 мкг через 6,6 часа. Эти показатели метаболизма показывают аналогичные результаты при кандидозном вульвовагинальном вульвовагините у беременных, кандидозном вульвовагинальном состоянии у небеременных женщин и у здоровых женщин. Период полувыведения терконазола в крови составляет около 6,9 часа в диапазоне от 4 до 11,3 часов). Радиоактивность терконазола плазмы низкая по сравнению с терконазолом - 0,6%. Выведение радиоактивности осуществляется двумя путями: почечным (32–53%) и фекальным (47–52%). Метаболизм обширен и сильно связан с белками (94,9%), причем степень связывания не зависит от концентрации лекарства.[19]

История

В 1940 году появился первый коммерческий противогрибковый препарат, получивший название амфотерицин B, был доступен на рынке, заменив редкие и дорогие препараты. Он был эффективен по своей функции, но был очень токсичным и использовался только при серьезных инфекциях. Лекарство попало в кровоток и могло вызвать повреждение почек и другие побочные эффекты. Первые азольные соединения, заменившие это лечение, были синтезированы в конце 1960-х - начале 1970-х годов и вводились людям под строгим контролем. Эти соединения представляли собой имидазолы, молекулу, содержащую два несмежных атома азота в 5-членном кольце. Первый пероральный антимикотик имидазол, названный кетоконазол, был доступен на рынке в 1981 году. Вскоре после этого появились препараты на основе триазола, которые быстро завоевали популярность благодаря более широкому спектру противогрибкового действия и меньшей токсичности.[20] Терконазол был первым противогрибковым препаратом на основе триазола, синтезированным для использования человеком. Янссен Фармацевтика разработал его в 1983 году.[21] Ранее все препараты на основе триазола были направлены против грибковых инфекций, связанных с растениями из Candida разновидность. С момента создания терконазол был заменен триазолами второго поколения из-за их еще более широкого спектра и более высоких уровней активности против резистентных патогенов, таких как Aspergillus spp.[13] Он по-прежнему используется в качестве лечения в случаях устойчивости к другим лекарствам.

Доступные формы

Терконазол - белый порошок без запаха. Его можно приобрести в следующих формах:

  • Терконазол 0,4% крем 5 г применять интравагинально 1 раз в сутки в течение 7 дней;
  • Терконазол 0,8% крем 5 г интравагинально 1 раз в сутки в течение 3 дней;
  • Терконазол 80 мг вагинальные свечи применяют один раз в сутки в течение 3 дней.[22]

Рекомендации

  1. ^ Толман Е.Л., Исааксон Д.М., Розенталь М.Э., Макгуайр Дж.Л., Ван Катсем Дж., Боргерс М., Ван ден Босше Х. (июнь 1986 г.). «Противокандидозное действие терконазола, антимикотика широкого спектра действия». Противомикробные препараты и химиотерапия. 29 (6): 986–91. Дои:10.1128 / aac.29.6.986. ЧВК  180489. PMID  3729366.
  2. ^ Суд Г., Ньирджеси П., Вейц М. В., Чатвани А. (2000). «Крем с терконазолом от грибкового вагинита, не связанного с Candida albicans: результаты ретроспективного анализа». Инфекционные заболевания в акушерстве и гинекологии. 8 (5–6): 240–3. Дои:10.1155 / S1064744900000351. ЧВК  1784691. PMID  11220485.
  3. ^ Денисон, Хейли Дж .; Уорсвик, Джулия; Бонд, Кристин М .; Гримшоу, Джереми М .; Мэйхью, Ален; Джнани Рамадосс, Шакила; Робертсон, Клэр; Шаафсма, Мэри Эллен; Уотсон, Маргарет С. (24 августа 2020 г.). «Пероральное противогрибковое лечение имидазолом и триазолом внутрь влагалища при неосложненном вульвовагинальном кандидозе (молочнице)». Кокрановская база данных систематических обзоров. 8: CD002845. Дои:10.1002 / 14651858.CD002845.pub3. ISSN  1469-493X. PMID  32845024.
  4. ^ Славин МБ, Бенруби Г.И., Паркер Р., Гриффин С.Р., Маги М.Дж. (октябрь 1992 г.). «Разовая доза перорального флуконазола по сравнению с интравагинальным терконазолом в лечении кандидозного вагинита. Сравнение и пилотное исследование». Журнал Медицинской ассоциации Флориды. 79 (10): 693–6. PMID  1460451.
  5. ^ а б Шмитт К., Собель Дж., Мериуэзер С. (сентябрь 1990 г.). «Сравнение 0,8% и 1,6% крема терконазола при тяжелом кандидозном вульвовагините». Акушерство и гинекология. 76 (3 Pt 1): 414–6. PMID  2381618.
  6. ^ Майбах HI, Farage MA, ред. (2006). «Лечение вульвы: доказательства против свидетельских показаний. Грибковые: кандидоз». Вульва: анатомия, физиология и патология (1-е изд.). 270 Мэдисон-авеню, Нью-Йорк, NY 10016; 2 Park Square, Milton Park, Abingdon, Oxon OX14 4RN, Великобритания: Informa Healthcare USA, Inc., стр. 128–129. ISBN  978-0-8493-3608-9.CS1 maint: location (связь)
  7. ^ Ворковский К.А., Берман С. (17 декабря 2010 г.). «Руководство по лечению заболеваний, передающихся половым путем, 2010. Том 59. № RR-12» (PDF). Центры США по контролю и профилактике заболеваний. Управление по надзору, эпидемиологии и лабораторным службам, Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC), Министерство здравоохранения и социальных служб США, Атланта, штат Джорджия 30333. Получено 10 июля 2015.
  8. ^ Фаро С., Апуццио Дж., Боханнон Н., Эллиотт К., Мартенс М.Г., Моу С.М. и др. (Март 1997 г.). «Рекомендации по лечению вульвовагинального кандидоза». Пациентка. 22 (1): 1–17.
  9. ^ Манкано, Массачусетс, Галлахер Дж. К. (2013). Часто назначаемые лекарства: лекарства, которые вам нужно знать (2-е изд.). 5, Уолл-стрит, Берлингтон, Массачусетс 01803: Джонс и Бартлетт Обучение. п. 312. ISBN  978-1-4496-9884-3.CS1 maint: location (связь)
  10. ^ Мельбурнский центр сексуального здоровья. «Вагинальный молочница». Лучшее здоровье Channer. Правительство штата Виктория. Получено 10 июля 2015.
  11. ^ Грейсон М.Л., Кроу С.М., Маккарти Дж. С., Миллс Дж., Мутон Дж. У., Норрби С. Р., Патерсон Д. Л., Пфаллер М. А., ред. (2010). Кучерса Использование антибиотиков, шестое издание: клинический обзор антибактериальных, противогрибковых, противопаразитарных и противовирусных препаратов (6-е изд.). 6000 Broken Sound Parkway NW, Suite 300, Boca Raton, FL 33487-2742: CRC Press. Группа Тейлор и Фрэнсис. С. 1933–5. ISBN  978-0340927670.CS1 maint: location (связь)
  12. ^ Херес Дж., Хендрикс Р., Ван Катсем Дж. (Апрель 1983 г.). «Антимикотические азолы. 6. Синтез и противогрибковые свойства терконазола, нового триазол кеталя». Журнал медицинской химии. 26 (4): 611–3. Дои:10.1021 / jm00358a032. PMID  6834396.
  13. ^ а б Каувенберг Г., Ванден Босше Х (август 1989 г.). «Терконазол. Фармакология нового антимикотического средства». Журнал репродуктивной медицины. 34 (8 Дополнение): 588–92. PMID  2677363.
  14. ^ Фромтлинг Р.А. (апрель 1988 г.). «Обзор важных с медицинской точки зрения противогрибковых производных азола». Обзоры клинической микробиологии. 1 (2): 187–217. Дои:10.1128 / CMR.1.2.187. ЧВК  358042. PMID  3069196.
  15. ^ Йошида Y (1988). «Цитохром P450 грибов: основная мишень для азольных противогрибковых средств». Актуальные темы медицинской микологии. 2: 388–418. Дои:10.1007/978-1-4612-3730-3_11. ISBN  978-1-4612-8323-2. PMID  3288361.
  16. ^ Isaacson DM, Tolman EL, Tobia AJ, Rosenthale ME, McGuire JL, Vanden Bossche H, Janssen PA (март 1988 г.). «Селективное ингибирование синтеза 14 альфа-десметил стерола в Candida albicans терконазолом, новым триазольным антимикотиком». Журнал антимикробной химиотерапии. 21 (3): 333–43. Дои:10.1093 / jac / 21.3.333. PMID  3129389.
  17. ^ «Активность С-4 метилстеролоксидазы». База данных генома Saccharomyces. Стэнфордский университет, Стэнфорд, Калифорния 94305. Получено 10 июля 2015.
  18. ^ Собель JD (1994). «Мини-обзор. Кандидозный вагинит». Инфекционные болезни в клинической практике. 3 (5): 334–9. Дои:10.1097/00019048-199409000-00002. S2CID  220575082.
  19. ^ Sheehan DJ, Hitchcock CA, Sibley CM (январь 1999 г.). «Текущие и новые азольные противогрибковые агенты». Обзоры клинической микробиологии. 12 (1): 40–79. Дои:10,1128 / см. 12.1.40. ЧВК  88906. PMID  9880474.
  20. ^ Maertens JA (март 2004 г.). «История разработки производных азола». Клиническая микробиология и инфекции. 10 Дополнение 1 (1): 1–10. Дои:10.1111 / j.1470-9465.2004.00841.x. PMID  14748798.
  21. ^ Херес Дж., Хендрикс Р., Ван Катсем Дж. (Апрель 1983 г.). «Антимикотические азолы. 6. Синтез и противогрибковые свойства терконазола, нового триазол кеталя». Журнал медицинской химии. 26 (4): 611–3. Дои:10.1021 / jm00358a032. PMID  6834396.
  22. ^ Мосби (2012). «Терконазол». В белом, K; Watrous, J (ред.). Справочник лекарств Мосби для медицинских работников (3-е изд.). 3251 Riverport Lane, Сент-Луис, Миссури, США: Эльзевир. С. 1558–1559. ISBN  978-0-323-09574-7.CS1 maint: location (связь)

Смотрите также