Невирапин - Nevirapine

Невирапин
Nevirapine.svg
Невирапин 3D шары 1fkp.png
Клинические данные
Торговые наименованияВирамун
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa600035
Данные лицензии
Беременность
категория
  • AU: B3
  • нас: N (еще не классифицировано)
Маршруты
администрация		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Биодоступность93% ± 9%
МетаболизмПечень
Устранение период полураспада45 часов
ЭкскрецияПочка: <6% (исходный препарат)
Желчный проток <5% (исходный препарат)
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
NIAID ChemDB
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.117.250 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC15ЧАС14N4О
Молярная масса266.304 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверять)

Невирапин (NVP), продается под торговой маркой Вирамун среди прочего, это лекарство, используемое для лечения и профилактики ВИЧ / СПИД, конкретно ВИЧ-1.[3] Обычно рекомендуется использовать с другими антиретровирусные препараты.[3] Его можно использовать для предотвращения от матери к ребенку распространяется во время родов но не рекомендуется после других воздействий.[3] Принимается внутрь.[3]

Общие побочные эффекты включают сыпь, головную боль, тошноту, чувство усталости и проблемы с печенью.[3] Проблемы с печенью и кожная сыпь могут быть серьезными, и их следует проверять в течение первых нескольких месяцев лечения.[3][4] Это кажется безопасным для использования во время беременность.[3] Это ненуклеозид ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) и работает, блокируя функцию обратная транскриптаза.[3]

Невирапин был одобрен для медицинского применения в США в 1996 году.[3] Это на Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.[5] Он доступен как дженерик.[3]

Медицинское использование

Невирапин используется у людей в возрасте шести лет и старше, инфицированных ВИЧ-1, в составе комбинированного антиретровирусного лечения (АРТ или АРТ). Монотерапия невирапином не показана из-за быстрого появления резистентности.[1][2]

Было показано, что невирапин в составе тройной комбинированной терапии подавляет вирусная нагрузка эффективно при использовании в качестве начальной антиретровирусной терапии (т.е.у пациентов, ранее не получавших антиретровирусные препараты).[6] Некоторые клинические испытания продемонстрировали сравнимое подавление ВИЧ с помощью схем на основе невирапина, что и при схемах на основе ингибитор протеазы (ЧИСЛО ПИ)[7][8] или же эфавиренц.[9]

Этот препарат обычно следует рассматривать для использования только в том случае, если количество клеток CD4 очень низкое.[1]

Хотя были высказаны опасения по поводу схем на основе невирапина у тех, кто начинает терапию с высокой вирусной нагрузкой или низким числом CD4, некоторые анализы показывают, что невирапин может быть эффективным в этой группе людей.[9]

Невирапин также может быть полезным компонентом схем спасения после вирусологической неудачи, обычно в комбинации с одним или несколькими ИП, а также нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы (НИОТ), особенно у тех, кто ранее не принимал НИОТ.

Дозировка у детей основана на площадь поверхности тела (BSA),[1] однако были выпущены алгоритмы дозирования на основе веса. Эти рекомендации включают алгоритмы дозирования для новорожденных.[10]

Профилактика передачи инфекции от матери ребенку

Одна доза невирапина, назначенная матери и ребенку, снизила скорость передачи ВИЧ почти на 50% по сравнению с очень коротким курсом лечения. зидовудин (AZT) в клинических испытаниях в Уганда.[11] Последующее исследование в Таиланд показали, что профилактика однократной дозой невирапина в дополнение к зидовудину более эффективна, чем только зидовудин.[12] Эти и другие испытания привели к Всемирная организация здоровья одобрить использование однократной дозы невирапина для профилактики во многих странах развивающегося мира в качестве экономичного способа снижения передачи от матери ребенку. Однако в Соединенных Штатах исследование в Уганде было признано ошибочным. [13] и по состоянию на 2006 г. FDA не одобрило такую ​​профилактику невирапином.[14] Однако сторонники эксперимента HIVNET 012 утверждали, что недостатки этого эксперимента были в значительной степени из-за бюрократической некомпетентности, в то время как результаты этого исследования относительно безопасности и эффективности однократной дозы невирапина были научно обоснованными и слишком важными, чтобы их можно было отбросить.[15] Более того, утверждалось, что принуждать африканских исследователей, которые работали в условиях нехватки ресурсов, к тем же моральным и процедурным стандартам, что и их западные коллеги, нереально, и это приведет к дальнейшему маргинализации роли африканских исследователей в научном сообществе и будет препятствовать прогрессу африканской науки.[16] Еще одно клиническое испытание, Использование невирапина для предотвращения передачи ВИЧ от матери к ребенку во время грудного вскармливания, был завершен в сентябре 2013 года.[17]

Основная проблема этого подхода заключается в том, что мутации устойчивости к ННИОТ обычно наблюдаются как у матерей, так и у младенцев после однократного приема невирапина.[18] и может поставить под угрозу ответ на будущие схемы, содержащие ННИОТ.[19] Целевая группа службы общественного здравоохранения США рекомендует короткий курс приема зидовудина / ламивудина для матери для снижения этого риска.[20]

Побочные эффекты

Наиболее частым побочным эффектом невирапина является появление сыпи легкой или средней степени тяжести (13%).[21][22] Тяжелые или опасные для жизни кожные реакции наблюдались у 1,5% пациентов, в том числе Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и гиперчувствительность.[21]

Невирапин может вызывать тяжелую или опасную для жизни токсичность для печени, обычно проявляющуюся в течение первых шести недель лечения.[21][23] В 2000 году США Управление по контролю за продуктами и лекарствами выпустил предупреждение о черном ящике на невирапине, предупреждая, что он может вызвать опасную для жизни токсичность для печени и кожные реакции.[2] Неприемлемо высокий риск серьезных симптомов со стороны печени у определенных групп пациентов (женщины с числом CD4> 250 и мужчины> 400)[9][24] привело к тому, что DHHS США рекомендовал ограничить использование невирапина для лиц с более низким риском, если только польза для пациента явно не перевешивает риск;[23] хотя в исследовании 2NN, которое обнаружило эти пределы CD4, эффект был замечен только у пациентов, набранных из Таиланда. Более поздние исследования использования невирапина у людей с более высоким числом клеток CD4 пришли к следующему выводу: пациенты, имеющие опыт лечения, которые начинают комбинированную терапию на основе невирапина с низким уровнем до АРТ и высоким текущим числом лимфоцитов CD4 и неопределяемой ВН, имеют аналогичная вероятность прекращения терапии невирапином из-за реакций гиперчувствительности (HSR) по сравнению с не получавшими лечения пациентами с низким числом клеток CD4. Это говорит о том, что у таких пациентов можно безопасно начинать комбинированную терапию на основе невирапина. Однако у подобных пациентов с обнаруживаемой ВН разумно продолжать придерживаться текущих пороговых значений количества клеток CD4.[25] Целевая группа службы общественного здравоохранения США выступает за осторожность при использовании невирапина во время беременности из-за проблем с токсичностью, которые могут усугубиться во время беременности.[20]

Случаи синдром восстановления иммунитета и перераспределение жира также наблюдались с этим препаратом.[2]

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США рекомендует прекратить прием невирапина, если человек испытывает:[2]

  • признак и симптомы проблем с печенью, такие как гепатит
  • повысился трансаминазы в дополнение к сыпи или системным симптомам
  • образование сыпи с системными симптомами
  • тяжелые кожные реакции или реакции гиперчувствительности

Кроме того, США FDA рекомендует внимательно следить за вышеуказанными симптомами в течение первых 6 недель терапии, так как в это время существует высокий риск. Рекомендуется постоянное наблюдение в течение первых 18 недель лечения. Если у пациента наблюдается гепатит плюс сыпь или другие системные симптомы, либо наблюдается сильная гиперчувствительность или кожная сыпь, прием невирапина следует возобновлять.[2]

Лекарственные взаимодействия

Невирапин - субстрат для печени CYP3A и CYP2B6 ферменты. Одновременный прием препаратов, которые являются ингибиторами этих ферментов, может значительно повысить уровень невирапина в сыворотке крови. Некоторые примеры этих препаратов включают: ритонавир, фосампренавир, и флуконазол. С другой стороны, лекарства, которые индукторы этих ферментов, таких как рифампицин может снизить уровень невирапина в сыворотке.[26][18]

Кроме того, одновременный прием Зверобой (Hypericum perforatum, который, как было показано, вызывает CYP3A4 и CYP1A2[27]) или продукты, содержащие зверобой, могут значительно снизить уровень невирапина.[26]

Невирапин является индуктором цитохром P450 изоферменты CYP3A4 и CYP2B6. Он может снизить уровни нескольких совместно вводимых лекарств, включая антиретровирусные. эфавиренц, индинавир, лопинавир, нелфинавир и саквинавир, а также кларитромицин, кетоконазол, формы гормональная контрацепция, и метадон.[21]

Механизм действия

Невирапин показан в виде мяча и клюшки.

Невирапин относится к классу антиретровирусных препаратов ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ).[28] И нуклеозидные, и ненуклеозидные ИРО ингибируют одну и ту же мишень, обратная транскриптаза Фермент, важный вирусный фермент, который транскрибирует вирусную РНК в ДНК. В отличие от нуклеозид ИРО, которые связываются с активным сайтом полимеразы, ННИОТ связываются с гидрофобным карманом в субдомене р66, который находится на расстоянии примерно 10 ангстрем от активного сайта (известного как карман ННИОТ). Следовательно, этот NNRTI-связывающий карман будет ингибировать обратную транскрипцию способом, отличным от NRTI.[29]

Невирапин неэффективен против ВИЧ-2, поскольку карман обратной транскриптазы ВИЧ-2 имеет другую структуру, которая придает внутреннюю устойчивость к классу ННИОТ.[30]

Устойчивость к невирапину быстро развивается, если репликация вируса не подавлена ​​полностью.[6] Наиболее частыми мутациями, наблюдаемыми после лечения невирапином, являются Y181C и K103N, которые также наблюдаются при использовании других ННИОТ.[21][31] Поскольку все ННИОТ связываются в одном кармане, вирусные штаммы, устойчивые к невирапину, обычно также устойчивы к другим ННИОТ. эфавиренц и делавирдин. Однако ННИОТ второго поколения, такие как рилпивирин и этравирин эффективны при лечении штаммов ВИЧ, устойчивых к невирапину и другим препаратам первого поколения того же класса.

История

Невирапин был открыт Карлом Д. Харгрейвом и его коллегами из компании Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Boehringer Ingelheim группа компаний. Он покрыт Патент США 5,366,972 и соответствующие зарубежные патенты. Невирапин был первым ННИОТ, одобренным Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Он был утвержден 21 июня 1996 г. для взрослых и 11 сентября 1998 г. для детей. Он также был одобрен в Европе в 1997 году.

Общество и культура

Бывший президент США Джордж Буш с Финансирование ПЕПФАР из 500 миллионов долларов на борьбу с эпидемией СПИДа в Африке включал невирапин, среди других лекарств и программ.

Рекомендации

  1. ^ а б c d «Вирамун-невирапин суспензия Вирамун-невирапин таблетка». DailyMed. 28 октября 2019 г.. Получено 19 ноября 2020.
  2. ^ а б c d е ж «Вирамун-невирапин таблетка пролонгированного действия». DailyMed. 25 октября 2019 г.. Получено 19 ноября 2020.
  3. ^ а б c d е ж грамм час я j «Невирапин». Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. В архиве из оригинала от 20 декабря 2016 г.. Получено 3 декабря 2016.
  4. ^ Гамильтон, Ричарт (2015). Карманная Фармакопея Тараскона 2015 Deluxe Lab-Coat Edition. Джонс и Бартлетт Обучение. п. 63. ISBN  9781284057560.
  5. ^ Всемирная организация здоровья (2019). Типовой список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г.. Женева: Всемирная организация здравоохранения. HDL:10665/325771. WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  6. ^ а б Монтанер Дж.С., Рейсс П., Купер Д. (март 1998 г.). «Рандомизированное двойное слепое испытание, сравнивающее комбинации невирапина, диданозина и зидовудина для ВИЧ-инфицированных пациентов: испытание INCAS. Исследование в Италии, Нидерландах, Канаде и Австралии». JAMA. 279 (12): 930–7. Дои:10.1001 / jama.279.12.930. PMID  9544767.
  7. ^ ван Леувен Р., Катлама С., Мерфи Р.Л. (май 2003 г.). «Рандомизированное испытание по изучению комбинированной терапии первой линии с ингибитором протеазы или без него у ВИЧ-1-инфицированных пациентов». СПИД. 17 (7): 987–99. Дои:10.1097/00002030-200305020-00007. PMID  12700448. S2CID  25420787.
  8. ^ Podzamczer D, Ferrer E, Consiglio E (2002). «Рандомизированное клиническое испытание, сравнивающее нелфинавир или невирапин, ассоциированный с зидовудином / ламивудином, у ВИЧ-инфицированных ранее не инфицированных пациентов (комбинированное исследование)». Противовирусная терапия. 7 (2): 81–90. PMID  12212928.
  9. ^ а б c ван Лет Ф., Эндрюс С., Гринштейн Б. (март 2005 г.). «Влияние исходного количества клеток CD4 и вирусной нагрузки ВИЧ-1 на эффективность и безопасность невирапина или эфавиренца на основе ВААРТ первой линии». СПИД. 19 (5): 463–71. Дои:10.1097 / 01.aids.0000162334.12815.5b. PMID  15764851. S2CID  20933620.
  10. ^ «Панель по антиретровирусной терапии и медицинскому ведению детей, инфицированных ВИЧ: руководство по использованию антиретровирусных препаратов при педиатрической ВИЧ-инфекции». AIDSinfo, Министерство здравоохранения и социальных служб США (HHS). Март 2016 г. В архиве из оригинала от 07.11.2016. Получено 2016-11-05.
  11. ^ Гуай Л.А., Мусоке П., Флеминг Т. (сентябрь 1999 г.). «Сравнение однократной дозы невирапина во время родов и новорожденных с зидовудином для профилактики передачи ВИЧ-1 от матери ребенку в Кампале, Уганда: рандомизированное испытание HIVNET 012». Ланцет. 354 (9181): 795–802. Дои:10.1016 / S0140-6736 (99) 80008-7. PMID  10485720. S2CID  6740488.
  12. ^ Лальмант М., Гонзаг Журден Дж., Софи Ле Кёр С., и другие. (2004) Однодозный перинатальный прием невирапина плюс стандартный зидовудин для предотвращения передачи ВИЧ-1 от матери ребенку в Таиланде. N Engl J Med 351: 217-28 В архиве 2006-06-18 на Wayback Machine
  13. ^ Исследование HIVNET 012 и безопасность и эффективность невирапина в профилактике передачи ВИЧ от матери ребенку, «Архивная копия». Архивировано из оригинал на 2009-02-01. Получено 2009-01-23.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)
  14. ^ Селия Фарбер, "Из-под контроля: СПИД и коррупция науки" «Архивная копия». В архиве из оригинала от 04.05.2009. Получено 2009-06-11.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)
  15. ^ Крейн, Дж. 2010, «Неблагоприятные события и эффекты плацебо: африканские ученые, ВИЧ и этика в науках о глобальном здравоохранении»., Social Studies Of Science, 40, 6, pp. 843-870. http://sss.sagepub.com.ezp.lib.unimelb.edu.au/content/40/6/843.full.pdf+html
  16. ^ Лок, М. и Нгуен, V, 2010 г., Антропология биомедицины, Молден, Вили-Блэквелл.
  17. ^ «Архивная копия». В архиве из оригинала от 05.12.2008. Получено 2009-01-23.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)
  18. ^ Джонсон Дж. А., Ли Дж. Ф., Моррис Л. (июль 2005 г.). «Возникновение лекарственно-устойчивого ВИЧ-1 после введения однократной дозы невирапина во время родов существенно недооценивается». J Infect Dis. 192 (1): 16–23. Дои:10.1086/430741. PMID  15942889.
  19. ^ Jourdain G, Ngo-Giang-Huong N, Le Coeur S (июль 2004 г.). «Воздействие невирапина во время родов и последующие реакции матери на антиретровирусную терапию на основе невирапина». N Engl J Med. 351 (3): 229–40. Дои:10.1056 / NEJMoa041305. PMID  15247339.
  20. ^ а б Панель по лечению ВИЧ-инфицированных беременных женщин и профилактике перинатальной передачи. Рекомендации по применению антиретровирусных препаратов беременным ВИЧ-1-инфицированным женщинам для охраны материнского здоровья и вмешательств по снижению перинатальной передачи ВИЧ в США. «Архивная копия» (PDF). В архиве (PDF) из оригинала от 12.04.2014. Получено 2014-04-11.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь). По состоянию на 16 ноября 2016 г.
  21. ^ а б c d е Вирамун (невирапин) в таблетках; Информация о назначении пероральной суспензии Вирамун (невирапин) В архиве 2006-11-12 на Wayback Machine
  22. ^ "Информационный бюллетень Сети данных по лечению СПИДа". Архивировано из оригинал на 2006-01-13. Получено 2006-01-16.
  23. ^ а б Панель DHHS. Руководство по применению антиретровирусных препаратов у ВИЧ-1-инфицированных взрослых и подростков (4 мая 2006 г.). (Доступно для загрузки с AIDSInfo В архиве 2006-05-06 на Wayback Machine )
  24. ^ Стерн Дж.О., Робинсон П.А., Лав Дж., Лейнс С., Империал М.С., Майерс Д.Л. (2003). «Комплексный анализ безопасности невирапина для печени в различных популяциях ВИЧ-инфицированных пациентов». Синдр иммунодефицита J Acquir. 34 (Приложение 1): S21 – S33. Дои:10.1097/00126334-200309011-00005. PMID  14562855. S2CID  36971857.
  25. ^ Wit FW, Кессельринг AM, Gras L (март 2008 г.). «Прекращение приема невирапина из-за реакций гиперчувствительности у пациентов с предшествующим опытом лечения по сравнению с пациентами, не получавшими лечения: когортное исследование ATHENA». Clin Infect Dis. 46 (6): 933–40. Дои:10.1086/528861. PMID  18271750.
  26. ^ а б «ВИРАМУН® (невирапин) Информация по назначению» (PDF). В архиве (PDF) из оригинала от 08.11.2016.
  27. ^ Венк М., Тодеско Л., Крахенбюль С. (2004). «Влияние зверобоя на активность CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, N-ацетилтрансферазы 2 и ксантиноксидазы у здоровых мужчин и женщин». Br J Clin Pharmacol. 57 (4): 495–499. Дои:10.1111 / j.1365-2125.2003.02049.x. ЧВК  1884478. PMID  15025748.
  28. ^ Патель С.С., Бенфилд П. (октябрь 1996 г.). «Новый профиль препарата: невирапин». Клиническая иммунотерапия. 6 (4): 307–317. Дои:10.1007 / BF03259093.
  29. ^ Schauer, Grant D .; Huber, Kelly D .; Leuba, Sanford H .; Слуис-Кремер, Николас (13 октября 2014 г.). «Механизм аллостерического ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ-1, выявленный с помощью одномолекулярной и ансамблевой флуоресценции». Исследования нуклеиновых кислот. 42 (18): 11687–11696. Дои:10.1093 / нар / gku819. ISSN  0305-1048. ЧВК  4191400. PMID  25232099.
  30. ^ Рен Дж., Бёрд Л. Э., Чемберлен П. П., Стюарт-Джонс Г. Б., Стюарт Д. И., Стэммерс Д. К. (октябрь 2002 г.). «Структура обратной транскриптазы ВИЧ-2 при разрешении 2,35-А и механизм устойчивости к ненуклеозидным ингибиторам». Proc Natl Acad Sci USA. 99 (22): 14410–5. Дои:10.1073 / pnas.222366699. ЧВК  137897. PMID  12386343.
  31. ^ Конвей Б., Вайнберг Массачусетс, зал D (июль 2001 г.). «Развитие лекарственной устойчивости у пациентов, получающих комбинации зидовудина, диданозина и невирапина». СПИД. 15 (10): 1269–74. Дои:10.1097/00002030-200107060-00008. PMID  11426071. S2CID  24944611.

внешняя ссылка

  • «Невирапин». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.