Интерлейкин 21 - Interleukin 21

IL21
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыIL21, CVID11, IL-21, Za11, интерлейкин 21
Внешние идентификаторыOMIM: 605384 MGI: 1890474 ГомолоГен: 11032 Генные карты: IL21
Расположение гена (человек)
Хромосома 4 (человек)
Chr.Хромосома 4 (человек)[1]
Хромосома 4 (человек)
Genomic location for IL21
Genomic location for IL21
Группа4q27Начинать122,610,108 бп[1]
Конец122,621,066 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE IL21 221271 at fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

59067

60505

Ансамбль

ENSG00000138684

ENSMUSG00000027718

UniProt

Q9HBE4

Q9ES17

RefSeq (мРНК)

NM_021803
NM_001207006

NM_021782
NM_001291041

RefSeq (белок)

NP_001193935
NP_068575

NP_001277970
NP_068554

Расположение (UCSC)Chr 4: 122,61 - 122,62 МбChr 3: 37.22 - 37.23 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Интерлейкин 21 (Ил-21) это белок что у людей кодируется IL21 ген.[5][6][7]

Интерлейкин-21 - это цитокин который оказывает сильное регулирующее воздействие на клетки иммунная система, включая естественный убийца (NK) клетки и цитотоксические Т-клетки которые могут уничтожить инфицированные вирусом или раковые клетки.[5][8] Этот цитокин вызывает деление клеток /распространение в своих клетках-мишенях.

Ген

Ген человеческого IL-21 имеет длину около 8,43 т.п.н., сопоставлен с хромосомой 4 и 180 т.п.н. от гена IL-2, а длина мРНК составляет 616 нуклеотидов.[5][7]

Распределение тканей и клеток

IL-21 экспрессируется в активированных человеческих CD4+ Т-клетки но не в большинстве других тканей.[5] Кроме того, экспрессия IL-21 повышается в Тчас2 и Тчас17 подмножества Т-хелперные клетки, а также Т-фолликулярные клетки.[9][10][11] Фактически, было показано, что IL-21 можно использовать для идентификации периферических Т-фолликулярных хелперных клеток.[12] Кроме того, IL-21 экспрессируется в NK Т-клетки регулируя функцию этих клеток.[13]

Интерлейкин-21 также производится Лимфома Ходжкина (HL) раковые клетки (что удивительно, поскольку считалось, что IL-21 продуцируется только в Т-клетки ). Это наблюдение может объяснить большую часть поведения классической лимфомы Ходжкина, включая кластеры других иммунных клеток, собранные вокруг клеток HL в культурах. Нацеливание на IL-21 может быть потенциальным лечением или, возможно, тестом на HL.[14]

Рецептор

Рецептор ИЛ-21 (Ил-21Р ) экспрессируется на поверхности Т-, В- и NK-клеток. IL-21r аналогичен по структуре рецепторам других цитокинов I типа, таких как Ил-2Р[15] или IL-15 и требует димеризации с общая гамма-цепь (γc) для связывания IL-21.[16][17]При связывании с IL-21 рецептор IL-21 действует через путь Jak / STAT, используя Jak1 и Jak3 и гомодимер STAT3 для активации своих генов-мишеней.[17]

Клиническая значимость

Роль в аллергии

Было показано, что мыши с нокаутом IL-21R после воздействия антигена экспрессируют более высокие уровни IgE и более низкие уровни IgG1, чем нормальные мыши. Уровни IgE снизились после того, как мышам вводили IL-21. Это имеет значение для роли IL-21 в контроле аллергических реакций из-за роли IgE в реакциях гиперчувствительности 1 типа.[18] IL-21 был опробован в качестве терапии для облегчения аллергических реакций. Было показано, что он успешно снижает провоспалительные цитокины, продуцируемые Т-клетками, в дополнение к снижению уровней IgE на мышиной модели ринита (воспаление носовых ходов).[19] Исследование с участием мышей с аллергией на арахис показало, что системное лечение IL-21 было эффективным средством смягчения аллергической реакции.[20] Это имеет большое значение для фармакологической разработки IL-21 для контроля как локальных, так и системных аллергий.

Роль в иммунотерапии рака

Роль IL-21 в модулировании программирования дифференцировки Т-клеток человека впервые была описана Li et al., Где было показано, что он обогащает популяцию ЦТЛ центрального типа памяти с уникальным фенотипом CD28 + CD127hi CD45RO + с помощью IL-2. производственная мощность. Реактивные по отношению к опухоли антигенспецифические CTL, полученные при праймировании в присутствии IL-21, приводили к стабильному, «независимому от помощника» фенотипу.[21] Также отмечено, что IL-21 обладает противоопухолевым действием за счет продолжающегося и увеличенного ответа клеток CD8 + для достижения стойкого опухолевого иммунитета.[22]

IL-21 был одобрен для клинических испытаний фазы 1 при метастазах. меланома (ММ) и карцинома почек (ПКР) пациентов. Было показано, что он безопасен для применения с симптомами гриппа в качестве побочных эффектов. Ограничивающая дозу токсичность включала низкий уровень лимфоцитов, нейтрофил, и тромбоцит считать, а также гепатотоксичность. Согласно критериям оценки ответа на солидные опухоли (RECIST ) по шкале ответа 2 из 47 пациентов с ММ и 4 из 19 пациентов с ПКР показали полный и частичный ответ, соответственно. Кроме того, увеличилось перфорин, гранзим B, IFN-γ, и CXCR3 мРНК в периферических NK-клетки и CD8+ Т-клетки. Это предполагает, что IL-21 усиливает CD8.+ эффекторные функции, что приводит к противоопухолевому ответу. ИЛ-21 перешел на Фазу 2 клинических испытаний, где его вводили отдельно или в сочетании с лекарствами как сорафиниб и ритуксимаб.[23]

Роль в вирусных инфекциях

IL-21 может быть критическим фактором в борьбе с хроническими вирусными инфекциями. Мыши с нокаутом по IL-21 (или IL-21R), инфицированные хроническим LCMV (вирус лимфоцитарного хориоменингита) не смогли побороть хроническую инфекцию по сравнению с нормальными мышами. Кроме того, у этих мышей с нарушенной передачей сигналов IL-21 было более сильное истощение специфических для LCMV. CD8 + Т-клетки, предполагая, что IL-21, продуцируемый CD4 + Т-клетки необходимы для устойчивой эффекторной активности CD8 + Т-клеток, а затем для поддержания иммунитета для устранения стойкой вирусной инфекции.[24] Таким образом, IL-21 может вносить вклад в механизм, с помощью которого CD4 + Т-хелперные клетки организуют ответ иммунной системы на вирусные инфекции.

Сообщалось, что у ВИЧ-инфицированных субъектов ИЛ-21 существенно улучшает ВИЧ-специфические цитотоксические Т-клеточные ответы.[25][26] и NK функции клеток.[27] Также было показано, что ВИЧ-специфические CD4 Т-клетки из «Контролеры ВИЧ »(Редкие люди, которые не заболевают СПИДом, контролируя репликацию вируса без лечения), способны производить значительно больше IL-21, чем у прогрессоров.[26] Кроме того, продуцирующие IL-21 вирусспецифические CD8 Т-клетки также предпочтительно обнаруживались в контролерах ВИЧ.[28] Эти данные и тот факт, что IL-21 стимулированные CD8 или NK-клетки способны ингибировать репликацию вируса ВИЧ. in vitro,[26][27] показывают, что этот цитокин потенциально может быть полезен для терапевтических средств против ВИЧ.

Разработка лекарств

Антитела к IL-21 разрабатываются для лечения множественных воспалительных состояний (Записи на Clinicaltrials.gov ).

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000138684 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000027718 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б c d Пэрриш-Новак Дж., Диллон С.Р., Нельсон А., Хаммонд А., Спречер С., Гросс Дж. Конклин Д., Преснелл С.Р., Берри Дж., Шиота Ф., Борт С., Хэмбли К., Мудри С., Клегг С., Мур М, Грант Ф.Дж., Лофтон-Дэй С., Гилберт Т., Районд Ф., Чинг А., Яо Л., Смит Д., Вебстер П., Уитмор Т., Маурер М., Каушанский К., Холли Р.Д., Фостер Д. (ноябрь 2000 г.). «Интерлейкин 21 и его рецептор участвуют в разрастании NK-клеток и регуляции функции лимфоцитов». Природа. 408 (6808): 57–63. Bibcode:2000Натура 408 ... 57П. Дои:10.1038/35040504. PMID  11081504. S2CID  4428126.
  6. ^ Kuchen S, Robbins R, Sims GP, Sheng C, Phillips TM, Lipsky PE, Ettinger R (ноябрь 2007 г.). «Важная роль IL-21 в активации, размножении и генерации плазматических клеток во время сотрудничества CD4 + Т-клетки-В-клетки». Журнал иммунологии. 179 (9): 5886–96. Дои:10.4049 / jimmunol.179.9.5886. PMID  17947662.
  7. ^ а б "Энтрез Ген: интерлейкин 21 IL21".
  8. ^ Пэрриш-Новак Дж., Фостер, округ Колумбия, Холли Р.Д., Клегг СН (ноябрь 2002 г.) «Интерлейкин-21 и рецептор IL-21: новые эффекторы NK- и Т-клеточного ответа». Журнал биологии лейкоцитов. 72 (5): 856–63. PMID  12429707. Архивировано из оригинал на 2009-01-08. Получено 2008-02-20.
  9. ^ Чтанова Т., Танье С.Г., Ньютон Р., Фрэнк Н., Ходж М.Р., Рольф М.С., Маккей С.Р. (июль 2004 г.). «Т-фолликулярные хелперные клетки выражают отличительный транскрипционный профиль, отражающий их роль как эффекторных клеток, не относящихся к Th1 / Th2, которые помогают В-клеткам». Журнал иммунологии. 173 (1): 68–78. Дои:10.4049 / jimmunol.173.1.68. PMID  15210760.
  10. ^ Вэй Л., Лоуренс А., Элиас К. М., О'Ши Дж. Дж. (Ноябрь 2007 г.). «IL-21 продуцируется клетками Th17 и управляет выработкой IL-17 в зависимости от STAT3». Журнал биологической химии. 282 (48): 34605–10. Дои:10.1074 / jbc.M705100200. ЧВК  2323680. PMID  17884812.
  11. ^ Вурстер А.Л., Роджерс В.Л., Сатоскар А.Р., Уиттерс М.Дж., Янг Д.А., Коллинз М., Грусби М.Дж. (октябрь 2002 г.). «Интерлейкин 21 представляет собой цитокин Т-хелперных (Th) клеток 2, который специфически ингибирует дифференцировку наивных Th-клеток в Th1-продуцирующие интерферон гамма-клетки». Журнал экспериментальной медицины. 196 (7): 969–77. Дои:10.1084 / jem.20020620. ЧВК  2194031. PMID  12370258.
  12. ^ Шульц Б.Т., Тейглер Дж. Э., Писсани Ф., Остер А.Ф., Краниас Дж., Альтер Дж., Марович М., Эллер М.А., Диттмер Ю., Робб М.Л., Ким Дж. Х., Майкл Н. Л., Болтон Д., Стрик Х (январь 2016). «Циркулирующие ВИЧ-специфические интерлейкин-21 (+) CD4 (+) Т-клетки представляют собой периферические клетки Tfh с антиген-зависимыми вспомогательными функциями». Иммунитет. 44 (1): 167–178. Дои:10.1016 / j.immuni.2015.12.011. PMID  26795249.
  13. ^ Coquet JM, Kyparissoudis K, Pellicci DG, Besra G, Berzins SP, Smyth MJ, Godfrey DI (март 2007 г.). «IL-21 продуцируется NKT-клетками и модулирует активацию NKT-клеток и продукцию цитокинов». Журнал иммунологии. 178 (5): 2827–34. Дои:10.4049 / jimmunol.178.5.2827. PMID  17312126.
  14. ^ Lamprecht B, Kreher S, Anagnostopoulos I, Jöhrens K, Monteleone G, Jundt F, Stein H, Janz M, Dörken B, Mathas S (октябрь 2008 г.). «Аберрантная экспрессия цитокина IL-21 Th2 в клетках лимфомы Ходжкина регулирует передачу сигналов STAT3 и привлекает Treg-клетки посредством регуляции MIP-3alpha». Кровь. 112 (8): 3339–47. Дои:10.1182 / кровь-2008-01-134783. PMID  18684866.
  15. ^ Одзаки К., Кикли К., Михалович Д., Молодой PR, Леонард В.Дж. (октябрь 2000 г.). «Клонирование рецептора цитокина типа I, наиболее связанного с бета-цепью рецептора IL-2». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 97 (21): 11439–44. Дои:10.1073 / pnas.200360997. ЧВК  17218. PMID  11016959.
  16. ^ Асао Х., Окуяма С., Кумаки С., Исии Н., Цучия С., Фостер Д., Сугамура К. (июль 2001 г.). «Передний край: общая гамма-цепь является незаменимой субъединицей рецепторного комплекса IL-21». Журнал иммунологии. 167 (1): 1–5. Дои:10.4049 / jimmunol.167.1.1. PMID  11418623.
  17. ^ а б Хабиб Т., Сенадира С., Вайнберг К., Каушанский К. (июль 2002 г.). «Общая гамма-цепь (гамма c) является необходимым сигнальным компонентом рецептора IL-21 и поддерживает индуцированную IL-21 пролиферацию клеток через JAK3». Биохимия. 41 (27): 8725–31. Дои:10.1021 / bi0202023. PMID  12093291.
  18. ^ Одзаки К., Спольски Р., Фенг К.Г., Ци К.Ф., Ченг Дж., Шер А., Морс Х.С., Лю С., Шварцберг П.Л., Леонард В.Дж. (ноябрь 2002 г.). «Критическая роль IL-21 в регулировании выработки иммуноглобулинов». Наука. 298 (5598): 1630–4. Bibcode:2002Наука ... 298.1630O. Дои:10.1126 / science.1077002. PMID  12446913. S2CID  6210513.
  19. ^ Хиромура Ю., Кишида Т., Накано Х., Хама Т., Иманиши Дж., Хиса Ю., Мазда О (ноябрь 2007 г.). «Введение IL-21 в ноздрю облегчает мышечный аллергический ринит». Журнал иммунологии. 179 (10): 7157–65. Дои:10.4049 / jimmunol.179.10.7157. PMID  17982108.
  20. ^ Кишида Т., Хиромура Й, Шин-Я М., Асада Х, Курияма Х, Сугай М, Симидзу А., Йокота Й, Хама Т, Иманиши Дж, Хиса Й, Мазда О (декабрь 2007 г.). «IL-21 индуцирует ингибитор дифференцировки 2 и приводит к полному прекращению анафилаксии у мышей». Журнал иммунологии. 179 (12): 8554–61. Дои:10.4049 / jimmunol.179.12.8554. PMID  18056403.
  21. ^ Ли Й, Бликли М., Йи С. (август 2005 г.). «IL-21 влияет на частоту, фенотип и сродство антиген-специфического ответа Т-лимфоцитов CD8». Журнал иммунологии. 175 (4): 2261–9. Дои:10.4049 / jimmunol.175.4.2261. PMID  16081794.
  22. ^ Мороз А., Эпполито С., Ли К., Тао Дж., Клегг С.Х., Шрикант П.А. (июль 2004 г.). «IL-21 усиливает и поддерживает ответы CD8 + Т-клеток для достижения стойкого опухолевого иммунитета: сравнительная оценка IL-2, IL-15 и IL-21». Журнал иммунологии. 173 (2): 900–9. Дои:10.4049 / jimmunol.173.2.900. PMID  15240677.
  23. ^ Сёндергаард Х., Скак К. (декабрь 2009 г.). «IL-21: роль в иммунопатологии и терапии рака». Тканевые антигены. 74 (6): 467–79. Дои:10.1111 / j.1399-0039.2009.01382.x. PMID  19845910.
  24. ^ Johnson LD, Jameson SC (июнь 2009 г.). «Иммунология. Хроническая потребность в ИЛ-21». Наука. 324 (5934): 1525–6. Дои:10.1126 / science.1176487. PMID  19541985. S2CID  5345355.
  25. ^ Белый Л., Кришнан С., Стрбо Н., Лю Х., Кольбер М.А., Лихтенхельд М.Г., Пахва Р.Н., Пахва С. (май 2007 г.). «Дифференциальные эффекты IL-21 и IL-15 на экспрессию перфорина, лизосомальную дегрануляцию и пролиферацию в CD8 Т-клетках пациентов с вирусом иммунодефицита человека-1 (ВИЧ)». Кровь. 109 (9): 3873–80. Дои:10.1182 / кровь-2006-09-045278. ЧВК  1874576. PMID  17192392.
  26. ^ а б c Chevalier MF, Jülg B, Pyo A, Flanders M, Ranasinghe S, Soghoian DZ, Kwon DS, Rychert J, Lian J, Muller MI, Cutler S, McAndrew E, Jessen H, Pereyra F, Rosenberg ES, Altfeld M, Walker BD , Стрик Х (январь 2011 г.). «ВИЧ-1-специфический интерлейкин-21 + CD4 + Т-клеточные ответы вносят вклад в устойчивый вирусный контроль за счет модуляции ВИЧ-специфической функции CD8 + Т-клеток». Журнал вирусологии. 85 (2): 733–41. Дои:10.1128 / JVI.02030-10. ЧВК  3020027. PMID  21047960.
  27. ^ а б Iannello A, Boulassel MR, Samarani S, Tremblay C, Toma E, Routy JP, Ahmad A (май 2010 г.). «IL-21 увеличивает функции NK-клеток и выживаемость у здоровых и ВИЧ-инфицированных пациентов с минимальной стимуляцией репликации вируса». Журнал биологии лейкоцитов. 87 (5): 857–67. Дои:10.1189 / jlb.1009701. PMID  20103765. S2CID  21961522.
  28. ^ Williams LD, Bansal A, Sabbaj S, Heath SL, Song W, Tang J, Zajac AJ, Goepfert PA (март 2011 г.). «Продуцирующие интерлейкин-21 ВИЧ-1-специфические CD8 Т-клетки предпочтительно обнаруживаются у элитных контролеров». Журнал вирусологии. 85 (5): 2316–24. Дои:10.1128 / JVI.01476-10. ЧВК  3067790. PMID  21159862.

дальнейшее чтение