Цилиарный нейротрофический фактор - Википедия - Ciliary neurotrophic factor
Цилиарный нейротрофический фактор это белок что у людей кодируется CNTF ген.[4][5][6]
Белок, кодируемый этим геном, представляет собой полипептидный гормон и нейротрофический фактор действия которого в основном изучались в нервной системе, где он способствует нейротрансмиттер синтез и нейрит рост в определенных нейронные популяции включая астроциты. Это гипоталамический нейропептид это мощный фактор выживания для нейроны и олигодендроциты и может иметь значение для уменьшения разрушения тканей во время воспалительные приступы. А мутация в этом гене, который приводит к аберрантному сплайсингу, приводит к дефициту цилиарного нейротрофического фактора, но этот фенотип не причинно относится к неврологическое заболевание. Помимо преобладающих моноцистронный транскрипт, происходящий из этого локуса, ген также котранскрибированный с восходящим потоком ZFP91 ген. Котранскрипция из двух локусов приводит к транскрипции, которая содержит полную кодирующая область для белка цинкового пальца, но не имеет полной кодирующей области для цилиарного нейротрофического фактора.[6]
CNTF также экспрессируется клетки на кость поверхности, а также для снижения активности костеобразующих клеток (остеобласты ).[7]
Терапевтические приложения
Эффекты сытости
В 2001 году сообщалось, что в исследовании на людях, изучающем полезность CNTF для лечения заболевание двигательного нейрона CNTF вызвала неожиданную и существенную потерю веса у испытуемых. Дальнейшее расследование показало, что CNTF может снизить потребление пищи, не вызывая голод или же стресс, что делает его кандидатом для контроля веса в лептин -резистентные субъекты, так как CNTF, как полагают, действует как лептин, но не по пути лептина.[8]
Рекомбинантный человеческий CNTF (Axokine)
А рекомбинантный версия человеческого CNTF (rhCNTF), торговое название Axokine, представляет собой модифицированную версию с 15 аминокислота усечение C-конец и две аминокислотные замены. Он в три-пять раз сильнее, чем CNTF в in vitro и in vivo анализы и имеет улучшенные свойства стабильности.[9] Как и CNTF, это нейротрофический фактор, и может стимулировать нервные клетки к выживанию. Он был протестирован в 1990-х годах как средство от боковой амиотрофический склероз. Это не улучшило мышечный контроль в такой степени, как ожидалось, но участники испытаний сообщили о потере мышечной массы. аппетит.
Фаза III клинических испытаний препарата против ожирение были проведены в 2003 году производителем Axokine, Regeneron Pharmaceuticals, демонстрируя небольшой положительный эффект у некоторых пациентов, но препарат не получил коммерческого распространения. Основная проблема с лечением заключалась в том, что почти у 70% испытуемых антитела против аксокина вырабатывались примерно через три месяца лечения.[10] У меньшинства субъектов, у которых не развились антитела, потеря веса составила в среднем 12,5 фунтов за один год по сравнению с 4,5 фунтами в течение года. плацебо - леченные предметы. Чтобы получить это преимущество, субъекты должны были получать ежедневные подкожные инъекции одного микрограмма аксокина на килограмм веса тела.
Xencor патентная заявка поднимает тревожную идею о том, что субъекты, продуцирующие антитела против аналогов CNTF, в конечном итоге могут страдать побочные эффекты, поскольку эти антитела могут потенциально нарушать нейропротекторные функции эндогенных CNTF.[11] В заявке заявлены способы создания аналогов УНТВ с пониженным иммуногенность чем Axokine на основе анализа сродства каждого модифицированного эпитоп за каждого 52 класса II MHC аллели и предоставляет конкретные примеры таких модификаций. В настоящее время в ассортименте Xencor таких аналогов нет.[12]
NT-501
NT-501 - это продукт, разрабатываемый Neurotech, который состоит из инкапсулированных человеческих клеток, генетически модифицированных для секреции цилиарного нейротрофического фактора (CNTF). В клиническом испытании NT-501 продемонстрировал статистически значимое снижение деградации фоторецепторов у пациентов с пигментный ретинит.[13][14]
Взаимодействия
Было показано, что цилиарный нейротрофический фактор человека взаимодействовать с Рецептор интерлейкина 6.[15][16]
Смотрите также
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000242689 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Лам А., Фуллер Ф., Миллер Дж., Клосс Дж., Манторп М., Варон С., Корделл Б. (сентябрь 1991 г.). «Последовательность и структурная организация гена человека, кодирующего цилиарный нейротрофический фактор». Ген. 102 (2): 271–6. Дои:10.1016 / 0378-1119 (91) 90089-Т. PMID 1840538.
- ^ Базан Дж. Ф. (сентябрь 1991 г.). «Нейропоэтические цитокины кроветворной складки». Нейрон. 7 (2): 197–208. Дои:10.1016/0896-6273(91)90258-2. PMID 1714745. S2CID 24161982.
- ^ а б «Ген Энтреза: цилиарный нейротрофический фактор CNTF».
- ^ МакГрегор Н. Э., Поултон И. Дж., Уокер Е. К., Помполо С., Куинн Дж. М., Мартин Т. Дж., Симс Н. А. (март 2010 г.). «Цилиарный нейротрофический фактор подавляет формирование костей и играет специфичную для пола роль в росте и ремоделировании костей». Calcified Tissue International. 86 (3): 261–70. Дои:10.1007 / s00223-010-9337-4. PMID 20157807. S2CID 23699865.
- ^ Ламберт П.Д., Андерсон К.Д., Слиман М.В., Вонг В., Тан Дж., Хиджарунгуру А., Коркоран Т.Л., Мюррей Д.Д., Табет К.Э., Янкопулос Г.Д., Виганд С.Дж. (2001). «Цилиарный нейротрофический фактор активирует лептиноподобные пути и уменьшает жировые отложения без кахексии или отскока увеличения веса, даже при резистентном к лептину ожирении». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 98 (8): 4652–7. Дои:10.1073 / pnas.061034298. ЧВК 31889. PMID 11259650.
- ^ Петерсон В.М., Ван К., Цекова Р., Виганд С.Дж. (июнь 2000 г.). «Цилиарный нейротрофический фактор и стрессовые стимулы активируют путь Jak-STAT в нейронах сетчатки и глии». J. Neurosci. 20 (11): 4081–90. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.20-11-04081.2000. ЧВК 6772642. PMID 10818143.
- ^ «Аксокин от Regeneron (REGN): неожиданные антитела и умеренная эффективность в исследовании III фазы». Пресс-релиз. Regeneron Pharmaceuticals. 2003-03-31. Получено 2011-08-20.
- ^ Заявка США 2005064555, Marshall S, Barbosa M, "Варианты цилиарного нейротрофического фактора", опубликовано 24 марта 2005 г.
- ^ «Продуктовый конвейер». Xencor. Получено 2011-08-20.
- ^ Талкотт К.Э., Ратнам К., Сандквист С.М., Лусеро А.С., Лухан Б.Дж., Тао В., Порко Т.К., Рорда А., Дункан Д.Л. (апрель 2011 г.). «Продольное исследование фоторецепторов колбочек во время дегенерации сетчатки и в ответ на лечение цилиарным нейротрофическим фактором». Вкладывать деньги. Офтальмол. Vis. Наука. 52 (5): 2219–26. Дои:10.1167 / iovs.10-6479. ЧВК 3080173. PMID 21087953.
- ^ «Имплант NT-501 компании Neurotech демонстрирует статистически значимое сохранение фоторецепторов у пациентов с дегенеративным заболеванием сетчатки». Деловой провод. 2011-04-11. Получено 2011-08-20.
- ^ Шустер Б., Ковалева М., Сан Й., Регенхард П., Мэтьюз В., Гретцингер Дж., Роуз-Джон С., Каллен К. Дж. (Март 2003 г.). «Пересмотр сигнализации цилиарного нейротрофического фактора человека (CNTF). Рецептор интерлейкина-6 может служить альфа-рецептором для CTNF». J. Biol. Chem. 278 (11): 9528–35. Дои:10.1074 / jbc.M210044200. PMID 12643274.
- ^ Schooltink H, Стоян Т., Роб Э., Генрих П.С., Роуз-Джон С. (декабрь 1992 г.). «Цилиарный нейротрофический фактор индуцирует экспрессию белка острой фазы в гепатоцитах». FEBS Lett. 314 (3): 280–4. Дои:10.1016/0014-5793(92)81489-9. PMID 1281789. S2CID 39538295.
дальнейшее чтение
- Сендтнер М., Кэрролл П., Холтманн Б. и др. (1995). «Цилиарный нейротрофический фактор». J. Neurobiol. 25 (11): 1436–53. Дои:10.1002 / neu.480251110. PMID 7852996.
- Слиман М.В., Андерсон К.Д., Ламберт П.Д. и др. (2000). «Цилиарный нейротрофический фактор и его рецептор, CNTFR альфа». Фармацевтика Acta Helvetiae. 74 (2–3): 265–72. Дои:10.1016 / S0031-6865 (99) 00050-3. PMID 10812968.
- Скултинк Х., Стоян Т., Роб Э. и др. (1993). «Цилиарный нейротрофический фактор индуцирует экспрессию белка острой фазы в гепатоцитах». FEBS Lett. 314 (3): 280–4. Дои:10.1016/0014-5793(92)81489-9. PMID 1281789. S2CID 39538295.
- Masiakowski P, Liu HX, Radziejewski C, et al. (1991). «Рекомбинантные цилиарные нейротрофические факторы человека и крысы». J. Neurochem. 57 (3): 1003–12. Дои:10.1111 / j.1471-4159.1991.tb08250.x. PMID 1861138. S2CID 7965554.
- Макдональд Дж. Р., Ко С., Мисмер Д. и др. (1991). «Экспрессия и характеристика рекомбинантного человеческого цилиарного нейротрофического фактора из Escherichia coli». Биохим. Биофиз. Acta. 1090 (1): 70–80. Дои:10.1016 / 0167-4781 (91) 90038-н. PMID 1883844.
- Negro A, Tolosano E, Skaper SD, et al. (1991). «Клонирование и экспрессия цилиарного нейротрофического фактора человека». Евро. J. Biochem. 201 (1): 289–94. Дои:10.1111 / j.1432-1033.1991.tb16286.x. PMID 1915374.
- Lichter P, Tang CJ, Call K и др. (1990). «Картирование хромосомы 11 человека с высоким разрешением путем гибридизации in situ с космидными клонами». Наука. 247 (4938): 64–9. Bibcode:1990Sci ... 247 ... 64L. Дои:10.1126 / science.2294592. PMID 2294592.
- Зимняя CG, Саотоме Y, Левисон С.В., Хирш Д. (1995). «Роль цилиарного нейротрофического фактора как индуктора реактивного глиоза, глиального ответа на повреждение центральной нервной системы». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 92 (13): 5865–9. Bibcode:1995PNAS ... 92,5865 Вт. Дои:10.1073 / пнас.92.13.5865. ЧВК 41602. PMID 7597043.
- Ёкодзи Х., Арияма Т., Такахаши Р. и др. (1995). «Клонирование кДНК и хромосомная локализация гена цилиарного нейротрофического фактора человека». Neurosci. Латыш. 185 (3): 175–8. Дои:10.1016 / 0304-3940 (95) 11254-Т. PMID 7753485. S2CID 26711154.
- Макдональд Н.К., Панайотатос Н., Хендриксон В.А. (1995). «Кристаллическая структура димерного цилиарного нейротрофического фактора человека, определяемая фазированием MAD». EMBO J. 14 (12): 2689–99. Дои:10.1002 / j.1460-2075.1995.tb07269.x. ЧВК 398387. PMID 7796798.
- Saggio I, Paonessa G, Gloaguen I, et al. (1995). «Нерадиоактивный анализ связывания рецепторов цилиарного нейротрофического фактора». Анальный. Биохим. 221 (2): 387–91. Дои:10.1006 / abio.1994.1430. PMID 7810882.
- Такахаши Р., Йокодзи Х., Мисава Х. и др. (1994). «Нулевая мутация в гене CNTF человека не связана причинно с неврологическими заболеваниями». Nat. Genet. 7 (1): 79–84. Дои:10.1038 / ng0594-79. HDL:2433/160721. PMID 8075647. S2CID 5606065.
- Джованнини М., Ромо А.Дж., Эванс Г.А. (1993). «Хромосомная локализация гена цилиарного нейротрофического фактора человека (CNTF) в 11q12 путем флуоресцентной гибридизации in situ». Cytogenet. Cell Genet. 63 (1): 62–3. Дои:10.1159/000133504. PMID 8449041.
- Робледо О., Огюст П., Купи Л. и др. (1996). «Связывающие взаимодействия фактора ингибирования лейкемии и цилиарного нейротрофического фактора с различными субъединицами их рецепторов с высоким сродством». J. Neurochem. 66 (4): 1391–9. Дои:10.1046 / j.1471-4159.1996.66041391.x. PMID 8627290. S2CID 35399535.
- Гутман CR, Strittmatter WJ, Weisgraber KH, Мэтью WD (1997). «Аполипопротеин E связывает и усиливает биологическую активность цилиарного нейротрофического фактора». J. Neurosci. 17 (16): 6114–21. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.17-16-06114.1997. ЧВК 6568355. PMID 9236223.
- Каргилл М., Альтшулер Д., Ирландия Дж. И др. (1999). «Характеристика однонуклеотидных полиморфизмов в кодирующих областях генов человека». Nat. Genet. 22 (3): 231–8. Дои:10.1038/10290. PMID 10391209. S2CID 195213008.
внешняя ссылка
- Цилиарный + нейротрофический + фактор в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB за UniProt: P26441 (Цилиарный нейротрофический фактор) на PDBe-KB.
PDB галерея | |
|---|---|
|
