Цетуксимаб - Cetuximab

Цетуксимаб
Cetuximab.png
Моноклональные антитела
ТипЦелое антитело
ИсточникХимерный (мышь /человек )
ЦельРецептор EGF
Клинические данные
Торговые наименованияЭрбитукс
AHFS /Drugs.comМонография
Данные лицензии
Беременность
категория
  • Австралия: D
  • НАС: N (еще не классифицировано)
Маршруты
администрация		Внутривенно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Устранение период полураспада114 часов
Идентификаторы
Количество CAS
DrugBank
ChemSpider
  • никто
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC6484ЧАС10042N1732О2023S36
Молярная масса145781.92 г · моль−1
 ☒NпроверятьY (что это?)  (проверить)

Цетуксимаб является рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) препарат-ингибитор, используемый для лечения метастатического колоректальный рак, метастатические немелкоклеточные рак легких и рак головы и шеи. Цетуксимаб - химерный препарат (мышь / человек) моноклональное антитело вводится внутривенной инфузией, которая распространяется под торговым наименованием Эрбитукс в США и Канаде фармацевтической компанией Эли Лилли и Ко. и за пределами этих стран фармацевтической компанией Merck KGaA. В Японии совместное распространение имеют компании Merck KGaA, Bristol-Myers Squibb и Eli Lilly.

В июле 2009 года США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрил цетуксимаб (Эрбитукс) для лечения рака толстой кишки дикого типа. KRAS, поскольку он оказывал незначительное влияние или не оказывал никакого эффекта на колоректальные опухоли, несущие мутацию KRAS (это также относится к антителу EGFR панитумумаб ).[1] Это был первый генетический тест, направленный на лечение рака.[2] В июле 2012 года FDA одобрило режим реального времени. ПЦР сопутствующая диагностика тест на КРАС, экранный КРАС тест.[3]

Цетуксимаб одобрен для К-РАН метастатический колоректальный рак дикого типа в США и Канаде (Эли Лилли ). В Европе и в остальном мире (Merck KGaA ) цетуксимаб одобрен для лечения метастатического колоректального рака дикого типа RAS.

Медицинское использование

Диагностический иммуногистохимический анализ (EGFR PharmDx) может использоваться для обнаружения экспрессии EGFR в опухолевом материале. Примерно 75% пациентов с метастатическим колоректальным раком имеют опухоль, экспрессирующую EGFR, и поэтому считаются подходящими для лечения цетуксимабом или панитумумаб в соответствии с рекомендациями FDA. К сожалению, есть доказательства того, что иммуногистохимическое тестирование рецепторов EGFR не позволяет прогнозировать ответ ни на цетуксимаб, ни на панитумумаб, поэтому это называют «вводящим в заблуждение биомаркером», который, тем не менее, заставляет страховщики и даже системы здравоохранения отказывать в оплате лечения антителами EGFR для пациентов, которые отсутствие положительного гистохимического теста EGFR опухоли.[2]

Рак головы и шеи

Цетуксимаб одобрен FDA в марте 2006 г. для использования в сочетании с радиационная терапия для лечения плоскоклеточная карцинома головы и шеи (SCCHN ) или в качестве единственного агента у пациентов, которые ранее получали терапию на основе платины.[4]

Побочные эффекты

Одним из наиболее серьезных побочных эффектов терапии цетуксимабом является частота угревая сыпь. Эта сыпь редко приводит к снижению дозы или прекращению терапии. Обычно это обратимо.[5]

Дальнейшие тяжелые инфузионные реакции включают, помимо прочего: лихорадку, озноб, суровость, крапивница, зуд, сыпь, гипотония, тошнота, рвота, головная боль, одышка, хрипы, ангионевротический отек, головокружение, анафилаксия, и остановка сердца. Поэтому предварительная обработка дифенгидрамин (30-60) мин до администрации - стандарт лечения. Другие распространенные побочные эффекты включают светочувствительность, гипомагниемия из-за истощения магния и, реже, легочной и сердечной токсичности.[6]

Альфа-гал аллергия

В некоторых географических регионах наблюдается высокий уровень анафилактических реакций на цетуксимаб при первом воздействии препарата. Это необычно, потому что контакт с аллергеном должен произойти до развития аллергии. Отреагировало менее 1% людей на северо-востоке США и более 20% на юго-востоке.[7][8] В альфа-гал аллергия считается результатом укусов клещей. Одинокие звездные клещи являются родными для регионов США, где произошли реакции и были обнаружены в качестве переносчика. Цетуксимаб продуцируется в линии клеток миеломы мыши SP2 / 0 и содержит олигосахарид альфа-гал на Fab-участке тяжелой цепи.

Механизм действия

Цетуксимаб представляет собой химерное (мышиное / человеческое) моноклональное антитело, которое связывается с EGFR и ингибирует его.[8]

KRAS Тестирование

В KRAS Ген кодирует небольшой G-белок на пути EGFR. Цетуксимаб и другие ингибиторы EGFR работают только с опухолями, в которых KRAS не мутирован.[9][10]

Мутационный анализ KRAS коммерчески доступен в ряде лабораторий.

В июле 2009 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) обновило этикетки двух препаратов с моноклональными антителами против EGFR (панитумумаб (Vectibix) и цетуксимаб (Erbitux)), указанные для лечения метастатического колоректального рака, чтобы включать информацию о мутациях KRAS.[1]

Исследования показали, что обнаружение мутаций гена KRAS помогает врачам выявлять пациентов, которые вряд ли ответят на лечение целевыми ингибиторами EGFR, включая цетуксимаб и панитумумаб. Соответственно, генетическое тестирование для подтверждения отсутствия мутаций KRAS (и, следовательно, наличия гена KRAS дикого типа) в настоящее время является клиническим рутинным перед началом лечения ингибиторами EGFR. Было показано, что пациенты с мКРР с опухолями KRAS дикого типа получают пользу от скорости ответа более 60% и снижения риска прогрессирования более чем на 40% при лечении Эрбитуксом в качестве терапии первой линии.[требуется медицинская цитата ] Около 65% пациентов с мКРР имеют ген KRAS дикого типа.[требуется медицинская цитата ]

История

Майкл Села, Эстер Гурвиц и соавторы опубликовали наблюдения за ингибированием EGFR в 1988 году.[11] Yeda Research от имени Институт науки Вейцмана в Израиле,[12] оспорила патент, принадлежащий Авентис,[13] лицензировано Imclone, для использования анти-рецептор эпидермального фактора роста антитела в сочетании с химиотерапией для замедления роста некоторых опухолей, которые были зарегистрированы в 1989 г. Рона-Пуленк-Рорер.[14] Суд постановил, что Yeda является единственным владельцем патента в США, а Yeda и Sanofi-Aventis совместно владеют зарубежными аналогами патента.[15][16][17]

Общество и культура

Производство

  • Эли Лилли и компания отвечает за производство и поставку Эрбитукса в нерасфасованной форме активного фармацевтического ингредиента (API) для клинического и коммерческого использования в США и Канаде.
  • Merck KGaA производит Erbitux для поставок на свою территорию (за пределами США и Канады), а также для Японии.[18]

Распределение

  • Erbitux продается в США и Канаде компанией Eli Lilly.
  • За пределами США и Канады коммерциализацией Erbitux занимается компания Merck KGaA. Eli Lilly получает гонорары от Merck KGaA.
  • Отдельное соглашение предоставляет совместные эксклюзивные права между компаниями Merck, Bristol-Myers Squibb и Eli Lilly в Японии и истекает в 2032 году.[18]

Продажи

Цетуксимаб предоставляется внутривенная терапия и стоит до 30 000 долларов за восемь недель лечения на одного пациента.[19]

В 2012 году у Merck KGaA было продаж Erbitux на 887 миллионов евро (1,15 миллиарда долларов) от рака головы и шеи, а также от рака кишечника, в то время как Bristol-Myers Squibb выручила 702 миллиона долларов от продаж этого препарата.[20]

Эрбитукс стал восьмым по объему продаж лекарством от рака в 2013 году с объемом продаж 1,87 миллиарда долларов.[21]

Биосимиляры

Смотрите также: Биосимиляры

Мировые продажи Erbitux в 2013 году составили 1,9 млрд долларов США, что делает его прибыльной целью для биоаналоги Разработчики. Кроме того, патентная защита Erbitux в Европе истекла в июне 2014 года, а в США и Японии - в 2016 году.[22] Однако создание биоаналогов Эрбитукса не ожидается раньше 2018 года.[23]

По состоянию на 2014 год биоаналоги цетуксимаба находились в разработке несколькими компаниями.[24][25]

Инсайдерская торговля

Основная статья: Пример биржевой торговли ImClone

Цетуксимаб не получил одобрения FDA в 2001 году, что привело к удорожанию акций разработчика. ImClone резко упасть. Перед объявлением несколько руководителей продали акции, и SEC начала расследование инсайдерская торговля. В результате было возбуждено широко разрекламированное уголовное дело, в результате которого знаменитость СМИ получила тюремные сроки. Марта Стюарт, Генеральный директор ImClone Сэмюэл Д. Ваксал и брокер Стюарта в Merrill Lynch, Питер Баканович.

Исследование

Эффективность цетуксимаба изучалась в клинических испытаниях передовых рак желудка опубликовано в 2013 г .; цетуксимаб не показал улучшения выживаемости.[26]

Многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование фазы 3 2020 г., возглавляемое Университетский колледж Лондона показали, что добавление цетуксимаба к периоперационной химиотерапии ухудшало выживаемость пациентов с колоректальным раком с операбельными метастазами в печень. За более чем 5 лет наблюдения средняя общая выживаемость (ОВ) снизилась с 81 месяца для пациентов, получавших только химиотерапию до и после резекции печени, до 55,4 месяцев для тех, кто также получал цетуксимаб.[27]

использованная литература

  1. ^ а б «Изменения в маркировке классов моноклональных антител против EGFR, цетуксимаба (Эрбитукс) и панитумумаба (Вектибикс): мутации KRAS». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 2010-01-11.
  2. ^ а б Messersmith WA, Ahnen DJ (октябрь 2008 г.). «Нацеливание на EGFR при колоректальном раке». N. Engl. J. Med. 359 (17): 1834–36. Дои:10.1056 / NEJMe0806778. PMID  18946069.
  3. ^ «Набор для ПЦР Therascreen KRAS RGQ - P110030». Сертификаты и допуски на устройства. НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 2012-07-06.
  4. ^ «Цетуксимаб, полезный при раке головы и шеи». Cancer.gov Национальный институт рака. Архивировано из оригинал 21 декабря 2010 г.. Получено 2013-04-13.
  5. ^ Нгуен А., Хоанг В., Лакер В., Келли К.М. (декабрь 2009 г.). «Ангиогенез при кожных заболеваниях: часть I» (PDF). Варенье. Акад. Дерматол. 61 (6): 921–42, викторина 943–4. Дои:10.1016 / j.jaad.2009.05.052. PMID  19925924.
  6. ^ 8. Micromedex Healthcare Series [Интернет-база данных]. Гринвуд-Виллидж, Колорадо: Здравоохранение Томсона. Периодически обновляется
  7. ^ Berg, E. A .; Platts-Mills, T. A .; Комминс, С. П. (2013). «Лекарственные аллергены и продукты питания - история цетуксимаба и галактозы-α-1,3-галактозы». Анналы аллергии, астмы и иммунологии. 112 (2): 97–101. Дои:10.1016 / j.anai.2013.11.014. ЧВК  3964477. PMID  24468247.
  8. ^ а б Chung, Christine H .; Мирахур, Белу; Чан, Эмили; Le, Quynh-Thu; Берлин, Иордания; Морс, Майкл; Мерфи, Барбара А .; Satinover, Shama M .; Хозен, Джейкоб; Мауро, Дэвид; Слебос, Робберт Дж .; Чжоу, Циньвэй; Золото, Дайан; Хатли, Тина; Hicklin, Daniel J .; Platts-Mills, Thomas A.E. (13 марта 2008 г.). «Цетуксимаб-индуцированная анафилаксия и IgE, специфичные для галактозы-α-1,3-галактозы». Медицинский журнал Новой Англии. 358 (11): 1109–17. Дои:10.1056 / NEJMoa074943. ISSN  0028-4793. ЧВК  2361129. PMID  18337601.
  9. ^ Van Cutsem E, et al. (Апрель 2009 г.). «Цетуксимаб и химиотерапия как начальное лечение метастатического колоректального рака». N. Engl. J. Med. 360 (14): 1408–17. Дои:10.1056 / NEJMoa0805019. PMID  19339720.
  10. ^ Бокемейер К., Ван Катсем Э., Ружье П., Чиардиелло Ф., Хегер С., Шлихтинг М., Челик I, Кёне СН (июль 2012 г.). «Добавление цетуксимаба к химиотерапии в качестве лечения первой линии для метастатического колоректального рака дикого типа KRAS: объединенный анализ рандомизированных клинических испытаний CRYSTAL и OPUS». Евро. J. Рак. 48 (10): 1466–75. Дои:10.1016 / j.ejca.2012.02.057. PMID  22446022.
  11. ^ Абуд-Пирак Э., Гурвиц Э., Пирак М.Э., Беллот Ф., Шлессингер Дж., Села М. (1988-12-21). «Эффективность антител к рецептору эпидермального фактора роста против карциномы KB in vitro и у мышей nude». J. Natl. Институт рака. 80 (20): 1605–11. Дои:10.1093 / jnci / 80.20.1605. PMID  3193478.
  12. ^ ООО "Исследовательская компания Йеда". Архивировано из оригинал на 2016-12-04. Получено 2013-01-05. Компания по передаче технологий Научного института Вейцмана
  13. ^ Грумбридж Н., Gearing BP (февраль 2008 г.). «Практические уроки из судебного процесса по патенту, созданного для телевидения: судебный процесс Yeda Research & Development Co. Ltd. против ImClone Systems Inc. и Aventis Pharmaceuticals Inc» (PDF). Федеральный юрист: 51–55. Архивировано из оригинал (PDF) на 2009-09-03.
  14. ^ Патент США 6217866, Sela M, Pirak E, Hurwitz E, "Моноклональные антитела, специфичные к рецептору эпидермального фактора роста человека, и терапевтические методы с их использованием", опубликовано 17 апреля 2001 г., передано Yeda Research & Development 
  15. ^ "Решение суда по делу Yeda vs Aventis / Imclone" (PDF). Архивировано из оригинал (PDF) на 2011-09-27. Получено 2012-05-25.
  16. ^ «Архивная копия». Архивировано из оригинал на 2015-11-20. Получено 2015-08-30.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (ссылка на сайт)
  17. ^ «ImClone выступает против патентного спора». USA Today. 2006-09-14.
  18. ^ а б Eli Lilly and Company Форма 10-K Годовой отчет за 2013 год
  19. ^ Шраг Д. (июль 2004 г.). «Ценник на прогресс - химиотерапия колоректального рака». N. Engl. J. Med. 351 (4): 317–19. Дои:10.1056 / NEJMp048143. PMID  15269308.
  20. ^ Erbitux от Merck KGaA превзошел Avastin в испытании рака кишечника, Reuters, 1 июня 2013 г.
  21. ^ 10 самых продаваемых противораковых препаратов 2013 года; 29 мая 2014 г.
  22. ^ Бристол-Майерс Сквибб Компания 2013 Форма 10-К
  23. ^ День инвестора и аналитика Merck Serono 2014 - презентация Белен Гариджо - слайд 41. 18 сентября 2014 г.
  24. ^ Инициатива по дженерикам и биосимилярам (GaBI) - биосимиляры цетуксимаба - 14.08.2014
  25. ^ Torrent Pharma и Reliance Life подписали лицензионное соглашение на биосимиляры
  26. ^ Ли К, Ли Дж (2016). «Современная молекулярно-таргетная терапия запущенного рака желудка: всесторонний обзор терапевтического механизма, клинических испытаний и практического применения». Гастроэнтерол Рес Прак. 2016: 4105615. Дои:10.1155/2016/4105615. ЧВК  4736909. PMID  26880889.
  27. ^ «Системная химиотерапия с цетуксимабом или без него у пациентов с резектабельными колоректальными метастазами в печени (New EPOC): долгосрочные результаты многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования фазы 3». Ланцет. Получено 5 февраля 2020.

внешние ссылки