Реналаза - Renalase

RNLS
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыRNLS, C10orf59, RENALASE, реналаза, FAD-зависимая аминоксидаза, renalase, FAD-зависимая аминоксидаза
Внешние идентификаторыOMIM: 609360 MGI: 1915045 ГомолоГен: 41254 Генные карты: RNLS
Расположение гена (человек)
Хромосома 10 (человек)
Chr.Хромосома 10 (человек)[1]
Хромосома 10 (человек)
Геномное расположение RNLS
Геномное расположение RNLS
Группа10q23.31Начинать88,273,864 бп[1]
Конец88,584,530 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez
Ансамбль
UniProt
RefSeq (мРНК)

NM_001031709
NM_018363

NM_001146342
NM_001368833

RefSeq (белок)

NP_001026879
NP_060833

NP_001355762

Расположение (UCSC)Chr 10: 88,27 - 88,58 МбChr 19: 33.14 - 33.39 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Реналаза, FAD-зависимая аминоксидаза является фермент что у человека кодируется RNLS ген. Реналаза - это флавинадениндинуклеотид-зависимая аминоксидаза, которая секретируется в кровь из почек.[5]

Структура

Ген

Ген, кодирующий этот белок, называется RNLS (также известный как C10orf59 или же FLJ11218).[5] Ген реналазы имеет 9 экзоны охватывает примерно 311 000 б.п. и находится на хромосома 10 на q23.33.[6]

Протеин

Белок реналазы состоит из предполагаемого секреторный сигнальный пептид (Оценка SignalP 0,4), a флавинаденин динуклеотид (FAD) -связывающая область и оксидаза домен. По крайней мере четыре альтернативное сращивание изоформы были идентифицированы у людей (от hRenalase1 до hRenalase4). В образцах крови человека обнаруживается только hRenalase1, что означает, что функции hRenalase2-4, вероятно, отличаются от функций hRenalase1.[7]

Анализ первичная структура реналазы показывает, что это FAD -зависимый оксидаза. В Рентгеновская кристаллическая структура hRenalase1 обнаруживает структурное сходство между реналазой и п-гидроксибензоат гидроксилаза.[8]

Функция

Утверждается, что Renalase разлагается катехоламины подобно адреналин (адреналин) и норадреналин (норэпинефрин) в Циркуляция крови.[7]Лаборатория доктора Гэри Дезира в Йельская школа медицины открыл и назвал реналазу в 2005 году[6] предположить, что человек почка выпускает этот белок в кровоток для регулирования артериальное давление (в дополнение к другим возможным, пока не обнаруженным функциям).[7]

Действительно ли реналаза окисляет субстраты катехоламинов, широко обсуждается.[9][10] Основным доказательством окисления катехоламинов является обнаружение H2О2, однако катехоламины выделяют H2О2 в присутствии O2 в естественной реакции разложения. В 2013 году было заявлено, что реналаза окисляет α-НАДН (нормальная форма НАДН является β-аномером) в β-НАД+, с сопутствующим снижением O2 (дикислород ) в H2О2 (пероксид водорода ).[11] Эта реакция была предложена для восстановления аберрантных НАДН и НАДФН формы, которые не принимаются как кофакторы большинством никотинамид-зависимых оксидоредуктаза ферменты.

Выяснилось, что молекулы α-НАД (Ф) Н не являются субстратами для реналазы; вместо этого в качестве субстрата был идентифицирован 6-дигидроНАД (6DHNAD), молекула с очень похожими спектрофотометрическими характеристиками и равновесными концентрациями, как указано для α-НАД (Ф) Н.[12] 6DHNAD представляет собой изомерную форму β-NADH, которая несет гидрид в 6-м положении никотинамидного основания в противоположность метаболически активному 4-положению. Эта форма НАД является одним из трех продуктов, которые образуются в результате неферментативного восстановления β-НАД.+ в дополнение к 4-дигидроНАД (β-НАДН), 2-дигидроНАД (2DHNAD). Было показано, что как 2DHNAD, так и 6DHNAD являются субстратами для реналазы. Эти молекулы быстро реагируют, уменьшая кофактор флавина фермента, образуя β-НАД.+. Затем флавин реналазы доставляет собранные электроны к O2 (дикислород ) образуя H2О2 (пероксид водорода ), завершая каталитический цикл. Было показано, что как 6DHNAD, так и 2DHNAD являются ингибиторами с прочным связыванием специфических дегидрогеназ первичного метаболизма, тем самым определяя четкую метаболическую функцию реналазы в облегчении этого ингибирования.

Внеклеточная реналаза функционирует как выживание и фактор роста, независимо от его ферментативной активности.[13] Либо естественно свернутая реналаза, либо пептид реналазы из 20 аминокислот может активировать фосфоинозитид-3-киназа (PI3K) и митоген-активированная протеинкиназа (MAPK) пути таким образом, чтобы защитить клетки от апоптоз.

Катализ

Реналаза превращает либо 6-дигидро-НАД (Ф) Н (слева), либо 2-дигидро-НАД (Ф) Н (справа) в НАД (Ф) +.

Реналаза, выделенная в нативной форме, то есть без стадий рефолдинга, катализирует окисление 6DHNAD (P) или 2DHNAD (P), изомерных форм β-NAD (P) H.[11] В отличие от очевидных доказательств катализа этой активности, нативная реналаза, использованная в этих экспериментах, не катализирует превращение катехоламина. адреналин к адренохром.[11]

Реналаза секретируется в плазму и действует как антиапоптотический фактор выживания. В Плазменная мембрана Ca2 + АТФаза PMCA4b является предполагаемым рецептором внеклеточной реналазы.[14] Связывание реналазы с PMCA4b стимулирует отток кальция с последующей активацией путей PI3K и MAPK, повышая экспрессию антиапоптотического фактора. Bcl-2, и снижение опосредованного каспазой 3 апоптоз. Введение рекомбинантной реналазы защищает от острая травма почек (AKI) и против сердечного ишемия в моделях на животных.

Клиническое значение

Уровни реналазы заметно снижаются у пациентов с тяжелым хроническая болезнь почек (терминальная стадия почечной недостаточности, ESRD). С гормоны подобно эритропоэтин секретируются меньше при ESRD, реналаза также может быть гормоном почек, хотя она также экспрессируется в сердечная мышца, скелетные мышцы и клетки печени в людях и в мышь яички.[7][15]

Renalase было спорно предложено деградирует катехоламины, гормоны, участвующие в остром стрессе (бой или полет ) отклик. Введение реналазы грызунам временно снижает кровяное давление, частота сердцебиения, сердечная мышца сократимость, и сопротивление кровеносных сосудов.[6] В нормальных условиях реналаза присутствует, но неактивна в кровотоке. Однако, когда катехоламины попадают в кровоток, активность реналазы увеличивается примерно в десять раз в течение 30 секунд и остается высокой в ​​течение часа или дольше. Активация циркулирующей реналазы, вероятно, отвечает за раннюю активацию, тогда как секреция в кровоток происходит через 15 минут.[16]

полиморфизмы в гене реналазы является фактором риска эссенциальная гипертензия.[17]

Полиморфизм одиночных нуклеотидов в гене реналазы связан с диабет 1 типа. Полногеномное ассоциативное исследование и метаанализ показали, что примерно 42 локуса влияют на риск диабета.[18] Данные подтвердили связь с большинством из 24 ранее идентифицированных локусов и идентифицировали 27 новых локусов. Наиболее убедительные доказательства ассоциации между этими новыми областями были получены для гена реналазы.

Исследования на животных

У мышей сердца, подверженные нехватке кислорода (ишемия ), при введении реналазы размер инфаркта миокарда уменьшился, а функция сердца лучше сохранилась.[19] Мыши с нокаутом почек также более чувствительны к повреждению сердечной мышцы.[7] Экспрессия реналазы в сердце также снижена в модели терминальной стадии почечной недостаточности на крысах. Ученые, открывшие реналазу, считают, что она может объяснить некоторую предрасположенность к сердечным заболеваниям у пациентов с хроническим заболеванием почек.[7]

С помощью малые ингибирующие РНК или же нокаутировать на мышах последствия потери функции реналазы были изучены. К ним относятся повышенное артериальное давление (гипертония ), учащение пульса (тахикардия ), повышенное сопротивление кровеносных сосудов (вазоконстрикция ) и повышенный ответ катехоламинов.[20][21]

В модели хронического заболевания почек на крысах (при которой 85% почечной ткани удаляется хирургическим путем) дефицит почечной кислоты и дефектная активация почек развиваются через 2–3 недели после операции.[16]

Взаимодействия

Было показано, что Renalase взаимодействовать с PMCA4b.[22]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000184719 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000071573 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б «Ген Entrez: Реналаза, FAD-зависимая аминоксидаза».
  6. ^ а б c Сюй Дж., Ли Дж., Ван П., Веласкес Х, Яо Х, Ли И, Ву И, Пейшото А., Кроули С., Дезир Г. В. (май 2005 г.). «Реналаза - это новая растворимая моноаминоксидаза, которая, как сообщается, регулирует сердечную функцию и артериальное давление». Журнал клинических исследований. 115 (5): 1275–80. Дои:10.1172 / JCI24066. ЧВК  1074681. PMID  15841207.
  7. ^ а б c d е ж Desir GV (август 2009 г.). «Регулирование артериального давления и сердечно-сосудистой функции с помощью реналазы». Kidney International. 76 (4): 366–70. Дои:10.1038 / ки.2009.169. PMID  19471322.
  8. ^ Милани М., Сириелло Ф., Барони С., Пандини В., Каневари Г., Болоньези М., Аливерти А. (август 2011 г.). «Сайт связывания FAD и реактивность NADP в реналазе человека: новый фермент, участвующий в регуляции артериального давления». Журнал молекулярной биологии. 411 (2): 463–473. Дои:10.1016 / j.jmb.2011.06.010. PMID  21699903.
  9. ^ Бумсма Ф, Типтон К.Ф. (2007). "Реналаза, фермент, метаболизирующий катехоламины?". Журнал нейронной передачи. 114 (6): 775–6. Дои:10.1007 / s00702-007-0672-1. ЧВК  2793395. PMID  17385068.
  10. ^ Барони С., Милани М., Пандини В., Павеси Г., Хорнер Д., Аливерти А. (2013). «Является ли реналаза новым игроком в передаче катехоламинергических сигналов? Тайна каталитической активности интригующего нового флавоэнзима» (PDF). Текущий фармацевтический дизайн. 19 (14): 2540–2551. Дои:10.2174/1381612811319140005. HDL:2434/219511. PMID  23116393.
  11. ^ а б c Бопре Б.А., Кармайкл Б.Р., Хоаг М.Р., Шах Д.Д., Моран Г.Р. (сентябрь 2013 г.). «Реналаза представляет собой α-NAD (P) H оксидаза / аномераза». Журнал Американского химического общества. 135 (37): 13980–13987. Дои:10.1021 / ja407384h. PMID  23964689.
  12. ^ Бопре Б.А., Хоаг М.Р., Роман Дж., Фёрстерлинг Ф.Х., Моран Г.Р. (январь 2015 г.). «Метаболическая функция реналазы человека: окисление изомерных форм β-NAD (P) H, которые ингибируют первичный метаболизм». Биохимия. 54 (3): 795–806. Дои:10.1021 / bi5013436. PMID  25531177.
  13. ^ Ван Л., Веласкес Х., Мекель Дж., Чанг Дж., Хэм А., Ли Х. Т., Сафирштейн Р., Дезир Г. В. (июнь 2014 г.). «Реналаза предотвращает ОПП независимо от активности аминоксидазы». Журнал Американского общества нефрологов. 25 (6): 1226–1235. Дои:10.1681 / ASN.2013060665. ЧВК  4033373. PMID  24511138.
  14. ^ Desir GV, Wang L, Velazquez H, Chang J, Safirstein R (2014). «Идентификация рецептора внеклеточной реналазы». J Am Soc Nephrol. 25: 384A. PMID  25906147.
  15. ^ Ван Дж, Ци С., Ченг В., Ли Л., Ван Ф., Ли Ю.З., Чжан С.П. (декабрь 2008 г.). «Идентификация, экспрессия и тканевое распределение гомолога реналазы мыши». Отчеты по молекулярной биологии. 35 (4): 613–20. Дои:10.1007 / s11033-007-9131-1. PMID  17846919. S2CID  1614202.
  16. ^ а б Ли Дж., Сюй Дж., Ван П., Веласкес Х, Ли Й, Ву Й, Дезир Г. В. (март 2008 г.). «Катехоламины регулируют активность, секрецию и синтез реналазы». Тираж. 117 (10): 1277–82. Дои:10.1161 / CIRCULATIONAHA.107.732032. PMID  18299506.
  17. ^ Чжао Кью, Фан З, Хэ Дж, Чен С., Ли Х, Чжан П., Ван Л., Ху Д., Хуан Дж, Цян Б., Гу Д. (август 2007 г.). «Ген Renalase - новый ген предрасположенности к эссенциальной гипертензии: двухэтапное исследование ассоциации в северной части китайского населения Хань». Журнал молекулярной медицины. 85 (8): 877–85. Дои:10.1007 / s00109-006-0151-4. PMID  17216203. S2CID  1389100.
  18. ^ Барретт Дж. К., Клейтон Д. Г., Конканнон П., Аколкар Б., Купер Дж. Д., Эрлих Г. А., Джульер С., Морахан Дж., Неруп Дж., Ниеррас С., Планьол V, Посио Ф, Шуйленбург Х., Смит Д. Дж., Стивенс Х, Тодд Дж. А., Уокер Н. М. , Рич СС (2009). «Полногеномное ассоциативное исследование и метаанализ показывают, что более 40 локусов влияют на риск диабета 1 типа». Nat. Genet. 41 (6): 703–7. Дои:10,1038 / нг.381. ЧВК  2889014. PMID  19430480.
  19. ^ Дезир Г.В., Ли И, Лю Д. (2007). «Снижение экспрессии сердечной реналазы при ХБП и защитный эффект реналазы при остром коронарном синдроме». J Am Soc Nephrol. 18: 149А.
  20. ^ Ghosh SS, Gehr TW, Sica DA, Masilamani S, Ghosh S, Wang R, McGuire E (2006). «Влияние ингибирования реналазы на артериальное давление». J Am Soc Nephrology. 17: 208А.
  21. ^ Desir GV, Wu Y, Wang P и др. (2008). «Дефицит почки повышает симпатический тонус и вызывает гипертонию». J Am Soc Nephrol. Архивировано из оригинал 24 апреля 2009 г.
  22. ^ Ван Л., Веласкес Х, Чанг Дж, Сафирштейн Р., Дезир Г. В. (2015). «Идентификация рецептора внеклеточной реналазы». PLOS ONE. 10 (4): e0122932. Дои:10.1371 / journal.pone.0122932. ЧВК  4407985. PMID  25906147.