Двойная оксидаза 1 - Dual oxidase 1

DUOX1
Идентификаторы
ПсевдонимыDUOX1, LNOX1, NOXEF1, THOX1, двойная оксидаза 1
Внешние идентификаторыOMIM: 606758 MGI: 2139422 ГомолоГен: 68136 Генные карты: DUOX1
Расположение гена (человек)
Хромосома 15 (человек)
Chr.Хромосома 15 (человек)[1]
Хромосома 15 (человек)
Геномное расположение DUOX1
Геномное расположение DUOX1
Группа15q21.1Начните45,129,933 бп[1]
Конец45,165,576 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE DUOX1 219597 s в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

53905

99439

Ансамбль

ENSG00000137857

ENSMUSG00000033268

UniProt

Q9NRD9

A2AQ92

RefSeq (мРНК)

NM_017434
NM_175940

NM_001099297

RefSeq (белок)

NP_059130
NP_787954

NP_001092767

Расположение (UCSC)Chr 15: 45.13 - 45.17 МбChr 2: 122,32 - 122,35 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Двойная оксидаза 1, также известен как DUOX1 или ThOX1 (для щитовидная железа оксидаза ), является фермент который у человека кодируется DUOX1 ген.[5] DUOX1 был впервые обнаружен в щитовидной железе млекопитающих.[6] У человека обнаружены две изоформы; hDUOX1 и hDUOX2. Белок DUOX человека локализован не только в ткани щитовидной железы; hDUOX1 присутствует в эпителиальных клетках дыхательных путей, а hDUOX2 - в слюнных железах и желудочно-кишечном тракте.[7][8]

Функция

Исследования активных форм кислорода (ROS ) в биологических системах до недавнего времени были сосредоточены на характеристике фагоцитарный клеточные процессы. В настоящее время хорошо известно, что продукция таких видов не ограничивается фагоцитарными клетками и может происходить в эукариотических, нефагоцитарных типах клеток через НАДФН оксидаза (NOX) или двойная оксидаза (DUOX).[9][10] Это новое семейство белков, называемое семейством NOX / DUOX или семейством NOX НАДФН-оксидаз, состоит из гомологов каталитического фрагмента фагоцитарной НАДФН-оксидазы, gp91.фокс. Члены семейства NOX / DUOX были обнаружены у всех видов эукариот, включая беспозвоночных, насекомых, нематод, грибов, амеб, водорослей и растений (не обнаруженных у прокариот). Эти ферменты четко демонстрируют регулируемое производство АФК как свою единственную функцию. Генетический анализ показал участие АФК, полученных из NOX / DUOX, в биологических функциях и патологических состояниях, включая гипертензию (NOX1),[11] врожденный иммунитет (NOX2 / DUOX),[12] отокония образование во внутреннем ухе (NOX3),[13] и биосинтез гормона щитовидной железы (DUOX1 / 2).[14] В настоящее время в семье семь человек, в том числе NOX1, NOX2 (ранее известный как gp91фокс), NOX3, NOX4, NOX5, DUOX1 (этот фермент) и DUOX2.

Текущая модель для генерации ROS от C. elegans DUOX1 (CeDUOX1) предполагает, что супероксид образуется за счет восстановления кислорода двумя электронами, извлеченными в результате окисления NADPH в C-концевом домене NADPH-оксидазы. Этот нестабильный супероксид, образующийся на внеклеточной поверхности, может быстро превращаться в перекись водорода и использоваться N-концевым доменом пероксидазы для облегчения перекрестного связывания тирозина. Эта модель активности CeDUOX1 была недавно подтверждена исследованием двух точечных мутаций, локализованных в пероксидазном домене CeDUOX1; G246D и D392N.[15][16] Обе мутации приводят к фенотипу образования пузырей на кутикуле в результате потери активности перекрестного связывания тирозина. Ни один из мутантов не демонстрирует значительного снижения продукции ROS. Эти результаты предполагают, что эта пероксидазоподобная область непосредственно участвует в ферментативном перекрестном связывании тирозина, но не отвечает за продукцию ROS.

Структура

Двойные оксидазы характеризуются определяющим N-концевой внеклеточный домен, демонстрирующий значительную идентичность последовательности с млекопитающим пероксидазы, трансмембранный (TM) сегмент, присоединенный к EF-рука кальций-связывающая цитозольная область и структура, гомологичная NOX2 (шесть TM, привязанных к NADPH-оксидазе). Топологические исследования помещают этот пероксидазный домен на противоположную сторону мембраны от НАДФН-оксидазного домена.

hDUOX1 и hDUOX2 на 83% гомологичны, имеют размер ~ 190 кДа (после обширного гликозилирования, вносящего ~ 30 кДа по массе), и требуют факторов созревания (DUOXA1 и DUOXA2) для достижения гетерологичной экспрессии в полноразмерной активной форме. Зрелые ферменты DUOX продуцируют H2О2; эта активность регулируется Ca2+ концентрация через инициированную диссоциацию NOXA1 и, возможно, других, еще не идентифицированных взаимодействующих белков.[17] Когда выравнивание последовательностей выполнялось против других пероксидаз млекопитающих, остатки гистидина, ответственные за координацию гема, не сохранялись.[18] Из-за этого критического несоответствия много спекуляций окружали функцию домена (ов) пероксидазы DUOX. Предлагаемые функциональные возможности включают: активность супероксиддисмутазы вместо активности пероксидазы; новый пероксидазный механизм; белок-протеин или Са2+ индуцированное конформационное изменение, которое впоследствии позволяет гему связываться с пероксидазной активностью; или просто бездействие, как рудиментарная область.

Недавние in vitro исследования способности домена DUOX1 действовать как пероксидаза показали, что клеточный лизат от экспрессии пероксидазы в C. elegans и Кишечная палочка было тирозин сшивающая активность. В дальнейшем in vitro исследования человеческого DUOX1 (hDUOX11-593) и C. elegans DUOX1 (CeDUOX11-589) стали возможными благодаря экспрессии и очистке с помощью бакуловирусной системы. Оценка этих белков показала, что выделенный hDUOX11-593 не связывает гем и не обладает внутренней пероксидазной активностью. Напротив, CeDUOX11-589 связывает гем ковалентно и проявляет умеренную пероксидазную активность, но не окисляет бромид-ион. Удивительно, но гем имеет две ковалентные связи с C. elegans белок, несмотря на отсутствие второй консервативной карбоксильной группы в активном центре.[19]

Для этого гена описаны два альтернативно сплайсированных варианта транскрипта, кодирующие один и тот же белок.[20]

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000137857 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000033268 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Де Декен X, Ван Д., Многие MC, Costagliola S, Libert F, Vassart G, Dumont JE, Miot F (июль 2000 г.). двух кДНК щитовидной железы человека, кодирующих новых членов семейства НАДФН-оксидаз.pdf «Клонирование двух кДНК щитовидной железы человека, кодирующих новых членов семейства НАДФН-оксидаз» Проверьте | url = ценность (Помогите) (PDF). J. Biol. Chem. 275 (30): 23227–33. Дои:10.1074 / jbc.M000916200. PMID  10806195.
  6. ^ Harper RW, Xu C, Eiserich JP, Chen Y, Kao CY, Thai P, Setiadi H, Wu R (август 2005 г.). «Дифференциальная регуляция двойных НАДФН-оксидаз / пероксидаз, Duox1 и Duox2, цитокинами Th1 и Th2 в эпителии дыхательных путей». FEBS Lett. 579 (21): 4911–7. Дои:10.1016 / j.febslet.2005.08.002. PMID  16111680.
  7. ^ Гейзт М., Витта Дж., Баффи Дж., Лекстром К., Лето Т.Л. (август 2003 г.). «Двойные оксидазы представляют собой новые источники перекиси водорода, поддерживающие защиту хозяина на поверхности слизистой оболочки». FASEB J. 17 (11): 1502–4. Дои:10.1096 / fj.02-1104fje. PMID  12824283.
  8. ^ Эль-Хассани Р.А., Бенфарес Н., Кайю Б., Талбот М., Сабурин Дж. К., Белотт В., Моран С., Гнидехоу С., Агнанджи Д., Охайон Р., Каневски Дж., Ноэль-Хадсон М. С., Бидарт Дж. (Май 2005 г.). «Двойная оксидаза-2 экспрессируется по всему пищеварительному тракту». Am. J. Physiol. Гастроинтест. Физиология печени. 288 (5): G933–42. CiteSeerX  10.1.1.334.1785. Дои:10.1152 / ajpgi.00198.2004. PMID  15591162.
  9. ^ Cross AR, Jones OT (май 1991 г.). «Ферментные механизмы образования супероксида». Биохим. Биофиз. Acta. 1057 (3): 281–98. Дои:10.1016 / S0005-2728 (05) 80140-9. PMID  1851438.
  10. ^ Донко А., Петерфи З., Сум А., Лето Т., Гейст М. (декабрь 2005 г.). «Двойные оксидазы». Филос. Пер. R. Soc. Лондон. B Biol. Наука. 360 (1464): 2301–8. Дои:10.1098 / rstb.2005.1767. ЧВК  1569583. PMID  16321800.
  11. ^ Мацуно К., Ямада Х., Ивата К., Джин Д., Кацуяма М., Мацуки М., Такай С., Яманиси К., Миядзаки М., Мацубара Х., Ябэ-Нисимура С. (октябрь 2005 г.). «Nox1 участвует в опосредованной ангиотензином II гипертензии: исследование на мышах с дефицитом Nox1». Тираж. 112 (17): 2677–85. Дои:10.1161 / CIRCULATIONAHA.105.573709. PMID  16246966.
  12. ^ Ха Э.М., О CT, Бэ Ю.С., Ли В.Дж. (ноябрь 2005 г.). «Прямая роль двойной оксидазы в кишечном иммунитете дрозофилы». Наука. 310 (5749): 847–50. Bibcode:2005Наука ... 310..847H. Дои:10.1126 / science.1117311. PMID  16272120.
  13. ^ Kiss PJ, Knisz J, Zhang Y, Baltrusaitis J, Sigmund CD, Thalmann R, Smith RJ, Verpy E, Bánfi B (январь 2006 г.). «Инактивация организатора НАДФН-оксидазы 1 приводит к серьезному дисбалансу». Curr. Биол. 16 (2): 208–13. Дои:10.1016 / j.cub.2005.12.025. PMID  16431374.
  14. ^ Морено Дж. К., Биккер Х., Кемперс М. Дж., Ван Троценбург А. С., Баас Ф., де Вейлдер Дж. Дж., Вулсма Т., Рис-Сталперс С. (июль 2002 г.). «Инактивирующие мутации в гене тироидоксидазы 2 (THOX2) и врожденный гипотиреоз». N. Engl. J. Med. 347 (2): 95–102. Дои:10.1056 / NEJMoa012752. PMID  12110737.
  15. ^ Чавес В., Мохри-Шиоми А., Гарсин Д.А. (ноябрь 2009 г.). «Ce-Duox1 / BLI-3 генерирует активные формы кислорода как защитный механизм врожденного иммунитета у Caenorhabditis elegans». Заразить. Иммунная. 77 (11): 4983–9. Дои:10.1128 / IAI.00627-09. ЧВК  2772517. PMID  19687201.
  16. ^ Meitzler JL, Brandman, R, Ortiz de Montellano, Нарушение связывания гема отвечает за фенотип образования пузырей, связанный с мутациями в пероксидазном домене двойной оксидазы 1 (DUOX1) Caenorhabditis elegans J. Biol. Chem. 2010, 285, 40991-41000.
  17. ^ Pacquelet S, Lehmann M, Luxen S, Regazzoni K, Frausto M, Noack D, Knaus UG (сентябрь 2008 г.). «Ингибирующее действие NoxA1 на двойную оксидазную активность в клетках дыхательных путей». J. Biol. Chem. 283 (36): 24649–58. Дои:10.1074 / jbc.M709108200. ЧВК  2529001. PMID  18606821.
  18. ^ Иденс В.А., Шарлинг Л., Ченг Дж., Шапира Р., Кинкейд Дж. М., Ли Т., Иденс Н.А., Тан X, Саллардс К., Флаэрти Д. Б., Бениан Г. М., Ламбет Дж. Д. (август 2001 г.). «Сшивание тирозином внеклеточного матрикса катализируется Duox, мультидоменной оксидазой / пероксидазой, гомологичной субъединице фагоцитарной оксидазы gp91phox». J. Cell Biol. 154 (4): 879–91. Дои:10.1083 / jcb.200103132. ЧВК  2196470. PMID  11514595.
  19. ^ Мейтцлер Дж. Л., Ортис де Монтельяно, PR (июль 2009 г.). "Caenorhabditis elegans и" пероксидазные "домены двойной оксидазы человека 1 (DUOX1): понимание связывания гема и каталитической активности". J. Biol. Chem. 284 (28): 18634–43. Дои:10.1074 / jbc.M109.013581. ЧВК  2707201. PMID  19460756.
  20. ^ «Энтрез Ген: двойная оксидаза DUOX1 1».

дальнейшее чтение