Транспортер монокарбоксилата 8 - Monocarboxylate transporter 8
Транспортер монокарбоксилата 8 (MCT8) является активным транспортером белок что у людей кодируется SLC16A2 ген.[5][6][7][8]
Функция
MCT8 активно транспортирует различные йодо-тиронины в том числе гормоны щитовидной железы Т3 и Т4.[6]
Клиническое значение
Генетическое заболевание (обнаружено в 2003 г.[6] и 2004[9]) вызвана мутацией переносчика гормона щитовидной железы, MCT8, также известного как SLC16A2, считается причиной значительной части недиагностированных неврологических расстройств (обычно приводящих к гипотонический / floppy младенцы с отложенными вехами). Этот генетический дефект был известен как Синдром Аллана-Херндона-Дадли (с 1944 г.), не зная его истинной причины. Было показано, что он мутировал в случаях Х-сцепленного лейкоэнцефалопатия.[10] Вот некоторые из симптомов этого расстройства: от нормального до слегка повышенного. TSH, повышенный T3 и уменьшил T4 (отношение T3/ Т4 примерно вдвое больше нормального значения). Нормальный вид при рождении и в течение первых нескольких лет гипотонический (гибкий), особенно затрудненное удержание головы, возможно, затрудненное развитие, возможно, с отсроченной миелинизацией (если да, то в некоторых случаях сообщается с картиной МРТ, аналогичной Болезнь Пелицея-Мерцбахера, известный как PMD[11]), возможно, со сниженной активностью митохондриальных ферментов, возможно, с колебаниями лактат уровень. У пациентов настороженное лицо, ограниченный IQ, пациенты могут никогда не разговаривать / ходить, 50% нуждаются в питании через зонд, у пациентов нормальная продолжительность жизни. Это заболевание можно исключить с помощью простого определения ТТГ / Т4/ Т3 проверка щитовидной железы.
Модельные организмы
| Характеристика | Фенотип |
|---|---|
| Гомозигота жизнеспособность | Нормальный |
| Плодородие | Нормальный |
| Масса тела | Нормальный |
| Тревога | Нормальный |
| Неврологический осмотр | Нормальный |
| Сила захвата | Нормальный |
| Горячая тарелка | Нормальный |
| Дисморфология | Нормальный |
| Косвенная калориметрия | Нормальный |
| Тест толерантности к глюкозе | Аномальный[12] |
| Слуховой ответ ствола мозга | Нормальный |
| DEXA | Нормальный |
| Рентгенография | Нормальный |
| Температура тела | Нормальный |
| Морфология глаза | Нормальный |
| Клиническая химия | Аномальный[13] |
| Гематология | Нормальный |
| Микроядерный тест | Нормальный |
| Вес сердца | Нормальный |
| Сальмонелла инфекция | Аномальный[14] |
| Citrobacter инфекция | Нормальный[15] |
| Все тесты и анализы от[16][17] |
мышей
Условный нокаутирующая мышь линия, называемая Slc16a2tm1a (КОМП) Wtsi[18][19] был создан как часть Международный консорциум Knockout Mouse Программа - проект мутагенеза с высокой пропускной способностью, направленный на создание и распространение животных моделей болезней среди заинтересованных ученых.[20][21][22]
Самцы и самки животных прошли стандартизованный фенотипический скрининг для определения последствий удаления.[16][23] Было проведено 21 испытание на мутант мышей и три значительных отклонения от нормы.[16] женский гомозигота мутанты имели пониженные уровни циркулирующей глюкозы. мужчина гемизиготный мутанты имели повышенную восприимчивость к бактериальная инфекция. У обоих полов были различные аномальные химические параметры плазмы.[16]
Данио
Нокаут данио линия была создана в 2014 году с использованием нуклеаза цинкового пальца (ZFN) -опосредованная целенаправленная система редактирования генов.[24] Подобно пациентам-людям, то у личинок рыбок данио наблюдались неврологические и поведенческие дефекты. У них снизилась двигательная активность, изменилась миелин -связанные гены и нейрон-специфические недостатки в формировании цепей.[25]
Xenopus
Выражение mct8 был охарактеризован в Xenopus laevis[26] и Xenopus tropicalis.[27]
Смотрите также
использованная литература
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000147100 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000033965 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Лафреньер Р., Каррель Л., Уиллард Х. Ф. (июль 1994 г.). «Новый трансмембранный транспортер, кодируемый геном XPCT в Xq13.2». Молекулярная генетика человека. 3 (7): 1133–9. Дои:10.1093 / hmg / 3.7.1133. PMID 7981683.
- ^ а б c Friesema EC, Ganguly S, Abdalla A, Manning Fox JE, Halestrap AP, Visser TJ (октябрь 2003 г.). «Идентификация переносчика монокарбоксилата 8 как специфического переносчика гормонов щитовидной железы». Журнал биологической химии. 278 (41): 40128–35. Дои:10.1074 / jbc.M300909200. PMID 12871948.
- ^ Schwartz CE, May MM, Carpenter NJ, Rogers RC, Martin J, Bialer MG, Ward J, Sanabria J, Marsa S, Lewis JA, Echeverri R, Lubs HA, Voeller K, Simensen RJ, Stevenson RE (июль 2005 г.). "Синдром Аллана-Херндона-Дадли и ген транспортера монокарбоксилата 8 (MCT8)". Американский журнал генетики человека. 77 (1): 41–53. Дои:10.1086/431313. ЧВК 1226193. PMID 15889350.
- ^ «Ген Entrez: семейство 16 переносчиков растворенных веществ SLC16A2, член 2 (переносчик монокарбоновых кислот 8)».
- ^ Думитреску AM, Ляо XH, Best TB, Brockmann K, Refetoff S (январь 2004 г.). «Новый синдром, сочетающий щитовидную железу и неврологические нарушения, связан с мутациями в гене переносчика монокарбоксилатов». Американский журнал генетики человека. 74 (1): 168–75. Дои:10.1086/380999. ЧВК 1181904. PMID 14661163.
- ^ Цурусаки Й, Осака Х, Хаманоуэ Х, Симбо Х, Цудзи М., Дой Х, Сайцу Х, Мацумото Н., Мияке Н. (сентябрь 2011 г.). «Быстрое обнаружение мутации, вызывающей Х-сцепленную лейкоэнцефалопатию, путем секвенирования экзома». Журнал медицинской генетики. 48 (9): 606–9. Дои:10.1136 / jmg.2010.083535. PMID 21415082.
- ^ Vaurs-Barrière C, Deville M, Sarret C, Giraud G, Des Portes V, Prats-Viñas JM, De Michele G, Dan B, Brady AF, Boespflug-Tanguy O, Touraine R (январь 2009 г.). «Болезнь Пелизея-Мерцбахера у мутировавших в MCT8 субъектов мужского пола». Анналы неврологии. 65 (1): 114–8. Дои:10.1002 / ana.21579. PMID 19194886.
- ^ «Данные теста на толерантность к глюкозе для Slc16a2». Wellcome Trust Институт Сэнгера.
- ^ «Данные клинической химии для Slc16a2». Wellcome Trust Институт Сэнгера.
- ^ "Сальмонелла данные о заражении Slc16a2 ". Wellcome Trust Институт Сэнгера.
- ^ "Citrobacter данные о заражении Slc16a2 ". Wellcome Trust Институт Сэнгера.
- ^ а б c d Гердин А.К. (2010). "Программа генетики Sanger Mouse: характеристика мышей с высокой пропускной способностью". Acta Ophthalmologica. 88: 925–7. Дои:10.1111 / j.1755-3768.2010.4142.x.
- ^ Портал ресурсов мыши, Институт Wellcome Trust Sanger.
- ^ «Международный консорциум нокаут-мышей».
- ^ "Информатика генома мыши".
- ^ Скарнес В.К., Розен Б., Вест А.П., Кутсуракис М., Бушелл В., Айер В., Мухика А.О., Томас М., Харроу Дж., Кокс Т., Джексон Д., Северин Дж., Биггс П., Фу Дж., Нефедов М., де Йонг П.Дж., Стюарт AF, Брэдли А. (июнь 2011 г.). «Ресурс условного нокаута для полногеномного исследования функции генов мыши». Природа. 474 (7351): 337–42. Дои:10.1038 / природа10163. ЧВК 3572410. PMID 21677750.
- ^ Долгин Э (июнь 2011 г.). "Библиотека мыши настроена на нокаут". Природа. 474 (7351): 262–3. Дои:10.1038 / 474262a. PMID 21677718.
- ^ Коллинз Ф.С., Россант Дж., Вурст В. (январь 2007 г.). «Мышь по всем причинам». Ячейка. 128 (1): 9–13. Дои:10.1016 / j.cell.2006.12.018. PMID 17218247.
- ^ ван дер Вейден Л., Уайт Дж. К., Адамс Д. Д., Логан Д. В. (2011). «Набор инструментов генетики мышей: раскрытие функции и механизма». Геномная биология. 12 (6): 224. Дои:10.1186 / gb-2011-12-6-224. ЧВК 3218837. PMID 21722353.
- ^ Зада Д., Товин А., Лерер-Гольдштейн Т., Ватин Г.Д., Аппельбаум Л. (сентябрь 2014 г.). «Измененные поведенческие характеристики и живое изображение нервных дефектов, связанных с цепью, в модели рыбок данио для психомоторной отсталости». PLoS Genetics. 10 (9): e1004615. Дои:10.1371 / journal.pgen.1004615. ЧВК 4177677. PMID 25255244.
- ^ Зада Д., Товин А., Лерер-Гольдштейн Т., Ватин Г.Д., Аппельбаум Л. (сентябрь 2014 г.). «Измененные поведенческие характеристики и живое изображение нервных дефектов, связанных с цепью, в модели рыбок данио для психомоторной отсталости». PLoS Genetics. 10 (9): e1004615. Дои:10.1371 / journal.pgen.1004615. ЧВК 4177677. PMID 25255244.
- ^ Mughal, Bilal B .; Лиманс, Мишель; Лима де Соуза, Элейн К.; Ле Мевель, Себастьян; Спирханзлова, Петра; Visser, Theo J .; Фини, Жан-Батист; Деменеикс, Барбара А. (2017-08-01). «Функциональная характеристика переносчиков тироидных гормонов Xenopus mct8 и oatp1c1». Эндокринология. 158 (8): 2694–2705. Дои:10.1210 / en.2017-00108. ISSN 1945-7170. PMID 28591769.
- ^ Коннорс, Кристин А .; Корте, Джозеф Дж .; Андерсон, Грант У .; Дегитц, Зигмунд Дж. (01.08.2010). «Характеристика экспрессии транспортера тироидных гормонов во время тканеспецифических метаморфических событий у Xenopus tropicalis». Общая и сравнительная эндокринология. 168 (1): 149–159. Дои:10.1016 / j.ygcen.2010.04.015. ISSN 1095-6840. PMID 20417208.
дальнейшее чтение
- Halestrap AP, Мередит Д. (февраль 2004 г.). «Семейство генов SLC16 - от переносчиков монокарбоксилатов (МСТ) до переносчиков ароматических аминокислот и не только». Pflügers Archiv. 447 (5): 619–28. Дои:10.1007 / s00424-003-1067-2. PMID 12739169.
- Friesema EC, Jansen J, Heuer H, Trajkovic M, Bauer K, Visser TJ (сентябрь 2006 г.). «Механизмы заболевания: задержка психомоторного развития и высокие уровни Т3, вызванные мутациями в транспортере монокарбоксилата 8». Природа Клиническая практика Эндокринология и метаболизм. 2 (9): 512–23. Дои:10.1038 / ncpendmet0262. PMID 16957765.
- Грютерс А (2007). «Дефекты транспортера тироидных гормонов». Эндокринное развитие. 10: 118–26. Дои:10.1159/000106823. ISBN 978-3-8055-8296-4. PMID 17684393.
- Андерссон Б., Вентланд М.А., Рикафренте Ю.Ю., Лю В., Гиббс Р.А. (апрель 1996 г.). «Метод« двойного адаптера »для улучшения конструкции библиотеки дробовиков». Аналитическая биохимия. 236 (1): 107–13. Дои:10.1006 / abio.1996.0138. PMID 8619474.
- Ю. В., Андерссон Б., Уорли К. С., Музни Д. М., Дин Й., Лю В., Рикафренте Д. Ю., Вентланд М. А., Леннон Г., Гиббс Р. А. (апрель 1997 г.). «Крупномасштабное конкатенационное секвенирование кДНК». Геномные исследования. 7 (4): 353–8. Дои:10.1101 / гр. 7.4.353. ЧВК 139146. PMID 9110174.
- Прайс Н.Т., Джексон В.Н., Halestrap AP (январь 1998 г.). «Клонирование и секвенирование четырех новых гомологов переносчиков монокарбоксилата (MCT) млекопитающих подтверждает существование семейства переносчиков с древним прошлым». Биохимический журнал. 329 (2): 321–8. Дои:10.1042 / bj3290321. ЧВК 1219047. PMID 9425115.
- Дебранд Э., Херд Э, Авнер П. (март 1998 г.). «Клонирование и локализация мышиного гена Xpct: свидетельство сложных перестроек во время эволюции области вокруг гена Xist». Геномика. 48 (3): 296–303. Дои:10.1006 / geno.1997.5173. PMID 9545634.
- Думитреску AM, Ляо XH, Best TB, Brockmann K, Refetoff S (январь 2004 г.). «Новый синдром, сочетающий щитовидную железу и неврологические нарушения, связан с мутациями в гене переносчика монокарбоксилатов». Американский журнал генетики человека. 74 (1): 168–75. Дои:10.1086/380999. ЧВК 1181904. PMID 14661163.
- Friesema EC, Grueters A, Biebermann H, Krude H, von Moers A, Reeser M, Barrett TG, Mancilla EE, Svensson J, Kester MH, Kuiper GG, Balkassmi S, Uitterlinden AG, Koehrle J, Rodien P, Halestrap AP, Visser TJ (2004). «Связь между мутациями переносчика гормонов щитовидной железы и тяжелой Х-сцепленной психомоторной отсталостью». Ланцет. 364 (9443): 1435–7. Дои:10.1016 / S0140-6736 (04) 17226-7. PMID 15488219.
- Heuer H, Maier MK, Iden S, Mittag J, Friesema EC, Visser TJ, Bauer K (апрель 2005 г.). «Транспортер монокарбоксилата 8, связанный с задержкой психомоторного развития человека, высоко экспрессируется в популяциях нейронов, чувствительных к гормонам щитовидной железы». Эндокринология. 146 (4): 1701–6. Дои:10.1210 / en.2004-1179. PMID 15661862.
- Brockmann K, Dumitrescu AM, Best TT, Hanefeld F, Refetoff S (июнь 2005 г.). «Х-сцепленная пароксизмальная дискинезия и тяжелая глобальная отсталость, вызванная дефектным геном MCT8». Журнал неврологии. 252 (6): 663–6. Дои:10.1007 / s00415-005-0713-3. PMID 15834651.
- Friesema EC, Kuiper GG, Jansen J, Visser TJ, Kester MH (ноябрь 2006 г.). «Транспорт тироидных гормонов человеческим транспортером монокарбоксилата 8 и его лимитирующая роль во внутриклеточном метаболизме». Молекулярная эндокринология. 20 (11): 2761–72. Дои:10.1210 / me.2005-0256. PMID 16887882.
- Олсен Дж. В., Благоев Б., Гнад Ф, Мацек Б., Кумар С., Мортенсен П., Манн М. (ноябрь 2006 г.). «Глобальная, in vivo и сайт-специфическая динамика фосфорилирования в сигнальных сетях». Ячейка. 127 (3): 635–48. Дои:10.1016 / j.cell.2006.09.026. PMID 17081983.
- Jansen J, Friesema EC, Kester MH, Milici C, Reeser M, Grüters A, Barrett TG, Mancilla EE, Svensson J, Wemeau JL, Busi da Silva Canalli MH, Lundgren J, McEntagart ME, Hopper N, Arts WF, Visser TJ (Июнь 2007 г.). «Функциональный анализ мутаций транспортера монокарбоксилата 8, выявленных у пациентов с Х-сцепленной психомоторной отсталостью и повышенным уровнем трийодтиронина в сыворотке». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 92 (6): 2378–81. Дои:10.1210 / jc.2006-2570. PMID 17356046.