Транспортер везикулярных моноаминов - Vesicular monoamine transporter

"VMAT" перенаправляется сюда. Информацию о волюметрической модулированной дуговой терапии см. Лучевая терапия § Терапия с объемной модулированной дугой (VMAT).

В везикулярный переносчик моноаминов (VMAT) - это транспортный белок интегрирован в мембрану синаптические везикулы из пресинаптические нейроны. Он действует для транспортировки моноамин нейротрансмиттеры, такие как дофамин, серотонин, норадреналин, адреналин и гистамин, проникают в везикулы, которые высвобождают нейротрансмиттеры в синапсы как химические сообщения постсинаптическим нейронам. VMATs используют протонный градиент создано В-АТФазы в мембранах везикул для питания импорта моноаминов.

Фармацевтические препараты, нацеленные на VMAT, могут применяться во многих условиях, что привело к множеству биологических исследований. Эти применения включают гипертонию, наркоманию, психические расстройства, болезнь Паркинсона и другие неврологические расстройства. Многие препараты, нацеленные на VMAT, действуют как ингибиторы и изменяют кинетику белка. Многие исследования воздействия измененных VMAT на биологические системы все еще продолжаются.

Изоформы

Два VMAT изоформы находятся:

Моноамины

Моноамины, переносимые VMAT, в основном норадреналин, адреналин, дофамин, серотонин, гистамин, и следы аминов.[1] Экзогенные субстраты включают гуанетидин и MPP +.[2]

Открытие

Исследование VMAT началось в 1958 году с открытия секреторных пузырьков. Нильс-Оке Хилларп. В 1970-х годах такие ученые, как Арвид Карлссон признали необходимость понимания того, как транспортные системы и ионные градиенты работают у разных организмов, чтобы изучить новые варианты лечения, такие как резерпин. Исследователи обнаружили ингибиторы, которые блокируют захват нейротрансмиттеров везикулами, что свидетельствует о существовании VMAT.[3] Десять лет спустя молекулярно-генетические инструменты улучшили методы идентификации белков. Ученые использовали эти инструменты для анализа последовательностей ДНК и аминокислот, обнаружив, что переносчики у бактерий и людей очень похожи. Это открытие продемонстрировало важность и универсальность перевозчиков.[4] Транспортеры были впервые структурно идентифицированы путем клонирования VMAT у крыс.[3] Впервые VMAT был выделен и очищен в гранулах хромаффина крупного рогатого скота как в природном, так и в денатурированный формы.[5]

Место расположения

Есть два типа VMAT, экспрессируемых у человека: VMAT1 и VMAT2.[4] VMAT1 экспрессируется в основном в больших пузырьках с плотным ядром (LDCV) периферической нервной системы. VMAT1 можно найти в нейроэндокринные клетки, особенно хромаффин и энтерохромафин гранулы, которые в основном встречаются в мозговое вещество из надпочечники.

VMAT2 поддерживает выражение в различных моноаминергические клетки из ЦНС такие как мозг, Симпатическая нервная система, тучные клетки, и клетки, содержащие гистамин в кишечнике.[нужна цитата ] Это также распространено в β-клетки поджелудочной железы.[6] Также выражается тромбоциты.[7][8]

VMAT2 также коэкспрессируется в хромаффинных клетках.[6] Экспрессия двух транспортеров во внутренних органах, по-видимому, различается у разных видов: только VMAT1 экспрессируется в клетках мозгового вещества надпочечников крысы, тогда как VMAT2 является основным переносчиком в клетках мозгового вещества надпочечников крупного рогатого скота.[9]

Структура и функции

Атом водорода изнутри везикулы связывается, вызывая конформационные изменения в переносчике
Конформационное изменение, вызванное связыванием атома водорода, делает возможным связывание моноамина с активным транспортным центром.
Второй атом водорода связывается изнутри везикулы с переносчиком, вызывая другое изменение.
Моноамин высвобождается внутри везикулы, а два атома водорода высвобождаются в цитозоль, и процесс транспорта начинается снова.

Обе изоформы VMAT, VMAT1 и VMAT2, являются кислыми. гликопротеины с молекулярной массой примерно 70 кДа.[4][10] Обе изоформы трансмембранные белки с 12 трансмембранные домены (TMD).[4]

Функция VMAT заключается в загрузке нейромедиаторов дофамина, серотонина, гистамина, норэпинефрина и адреналина в транспортные пузырьки.[11] В совокупности эти нейротрансмиттеры называются моноаминами. VMAT использует один и тот же транспортный механизм для всех типов моноаминов.[5] VMAT транспортируют моноамины из цитозоль в пузырьки хранения высокой концентрации.[4] Транспортные пузырьки выпускаются в пространство между нейронами, называемое синаптическая щель, где они передают химическое сообщение следующему нейрону. VMAT также функционируют при сортировке, хранении и высвобождении нейромедиаторов и, как полагают, участвуют в защите этих нейротрансмиттеров от самоокисление.[4] Также известно, что VMAT продолжают биохимическую модификацию после загрузки определенных нейротрансмиттеров.[4]

Упаковка везикул требует большого источника энергии для хранения большого количества нейромедиаторов в небольшом везикулярном пространстве при высоких концентрациях. Транспорт VMAT зависит от pH и электрохимического градиента, создаваемого везикулярный H+-ATPase для этого источника энергии.[4][12] Текущая модель функции VMAT предполагает, что отток двух протонов против H+ градиент сочетается с притоком одного моноамина.[4][12] Первый H+ отток генерирует транспортер конформация связаны с высокоаффинным сайтом связывания амина в цитозольной фазе; второй H+ отток сочетается со вторым большим конформационное изменение что приводит к транспорту амина с цитозольной стороны в везикулу, снижая аффинность связывания аминов.[4]

Исследования показывают, что аминокислотный остаток His419, расположенный в домене между TMD X и XI крысиного VMAT1, играет роль в энергетическом взаимодействии с транспортом амина, способствуя первому протон-зависимому конформационному изменению.[4][13] Было предложено, чтобы Резерпин (RES) ингибирует VMAT, взаимодействуя с этой конформацией.

Анализ последовательности гена VMAT показывает, что 4 остатки аспарагиновой кислоты в средней области TMD I, VI, X и XI и один Лизин остатки в TMDII имеют высококонсервативные генные последовательности, что позволяет предположить, что эти остатки играют критическую роль в структуре и функции транспортера.[4][14] В частности, считается, что остатки Lys 139 и Asp 427 составляют ионную пару, которая способствует высокоаффинному взаимодействию с субстратами и ингибиторами VMAT.[4][14] Остаток Asp431, расположенный в TMD XI, считается критическим для транспорта амина, но не взаимодействует со связыванием RES; считается, что этот остаток завершает цикл транспортировки субстрата.[4][15]

Кинетика

VMAT имеют относительно низкую Vmax, с расчетной скоростью 5–20 / сек в зависимости от подложки.[16] Наполнение пузырьков может ограничивать высвобождение моноаминов из нейронов с высокой скоростью возбуждения.

Специфическая аффинность связывания аминов зависит от изоформы VMAT; исследования показывают, что катехоламины дофамин, норэпинефрин и адреналин имеют в три раза более высокое сродство к связыванию VMAT2, чем к связыванию и захвату VMAT1.[4][12][17] Имидазоламин-гистамин имеет сродство к VMAT2 в тридцать раз выше, чем к VMAT1.[4] и считается, что он связывается с сайтом, отличным от сайта других моноаминов.[12] В отличие от катехоламинов и гистамина, индоламин серотонин (5HT) связывается с VMAT1 и VMAT2 с аналогичным сродством к обеим изоформам транспортера.[4][17]

VMAT1 имеет меньшее число оборотов и более низкое сродство к большинству моноаминовых субстратов, чем VMAT2. Это может быть связано с расположением VMAT2 в центральной нервной системе, которая требует быстрого восстановления после высвобождения нейромедиатора для подготовки к последующему высвобождению. Эффективность поглощения каждого субстрата VMAT можно ранжировать в следующем порядке: серотонин, дофамин, адреналин и норэпинефрин.[4]

Метамфетамины уменьшают Vmax, в то время как кокаин обратимо увеличивает Vmax в мозге крысы.[4]

Торможение

Эффекты ингибирования VMAT были подробно изучены на животных моделях. Мутант гомозиготный Мыши VMAT (- / -) мало двигаются, плохо питаются и умирают в течение нескольких дней после рождения.

Более конкретно, ингибирование VMAT2 может вызывать повышение уровней цитозольных катехоламинов. Это может привести к увеличению оттока катехоламинов через плазматическая мембрана, снижая концентрацию катехоламинов и вызывая повышение окислительный стресс и окислительное повреждение нейрона.

Гетерозиготный Мутанты VMAT проявляют гиперчувствительность к амфетамин, кокаин и MPTP (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин), последний является веществом, причинно связанным с болезнь Паркинсона у грызунов.[7] Это предполагает защитную роль VMAT против окислительного стресса за счет удаления таких веществ из цитозоля.[7]

Ингибиторы VMAT включают:

Связывание структур сайта

Лиганд-связывающее сродство и структуры

Два известных сайта связывания для ингибиторов VMAT включают: Сайт связывания резерпина (RES) и Сайт связывания тетрабеназина (TBZ). Некоторые данные свидетельствуют о том, что эти два сайта могут перекрываться или могут фактически существовать как две отдельные конформации одного и того же сайта связывания.[4][12] Ингибиторы VMAT, как правило, делятся на два класса; те, которые взаимодействуют с сайтом связывания RES, и те, которые взаимодействуют с сайтом связывания TBZ.[12]

Резерпин (RES), метокситетрабеназин (MTBZ) и лекарственное средство Амиодарон связываются с конформацией сайта связывания RES. Тетрабеназин (TBZ, также называемый нитоманом и ксеназином), дигидротетрабеназин (DTBZOH), кетансерин (KET) и лекарственное средство Лобелин связываются с сайтом / конформацией связывания TBZ. Амфетамин, метамфетамин и GZ-7931, как известно, также взаимодействуют с VMAT2.[4][18][19][20]

Сродство к ингибитору варьируется в зависимости от изоформ VMAT. RES и KET обладают более высоким ингибирующим сродством к опосредованному VMAT2 транспорту 5HT, чем к VMAT1; TBZ, по-видимому, ингибирует исключительно VMAT2.[4]

Считается, что остатки аспартат-33 и серины-180, 181 и 182 участвуют в распознавании субстрата; эти остатки взаимодействуют с протонированный аминогруппа и гидроксильная группа на катехол или же индол кольца.[12]

Кокаин и метилфенидат (MPD, также известный как Ritalin и Concerta), как полагают, взаимодействуют с VMAT2 таким образом, что вызывает сдвиг белка VMAT2 «из плазмалеммальной мембранно-ассоциированной фракции к обогащенной везикулами, немембранно-ассоциированной фракции».[21]

Сайт связывания резерпина

В соответствии со сродством связывания катехоламинов, резерпин (RES) имеет сродство к VMAT2 в три раза выше, чем к VMAT1.[12][17] Известно, что сайт связывания RES гидрофобный, и считается, что это способствует сродству связывания лиганда.[4] Метамфетамин связывается с сайтом резерпина на VMAT.[22]

Текущая рабочая модель предполагает, что РЭС и субстрат связываются с одним сайтом в модулированном градиенте pH. конформационный конструкция транспортера. Эта конформация возникает после транспорта одного протона через мембрану в везикулу; Транспорт протонов управляет сайтом узнавания субстрата от просвета к цитоплазматической поверхности везикулы для RES и связывания субстрата.[4][12][23]Метокситетрабеназин (MTBZ) может связываться с сайтом связывания RES, на основании исследований, показывающих, что RES значительно ингибирует связывание MTBZ.[4] Наркотик Амиодарон также считается, что он ингибирует везикулярный захват моноаминов путем связывания с сайтом связывания RES.[4]

Сайт связывания тетрабеназина

Считается, что тетрабеназин (TBZ) и дигидротетрабеназин (DTBZOH) связываются с сайтом связывания, отличным от сайта связывания RES / субстрата, или с другой конформацией сайта связывания RES / субстрата.[4][12][24] Предполагается, что этот сайт находится в N-конец на основе исследований, проведенных на бычьем VMAT2.[12] Тирозин-434 и аспартат-461 идентифицированы как ответственные за высокоаффинное взаимодействие TBZ, серотонина и гистамина в VMAT2.[12] В отличие от метамфетамина, амфетамин связывается с участком TBZ на hVMAT2.[22]

В отличие от ингибирования резерпином, на ингибирование TBZ влияют только очень высокие концентрации моноаминов; однако однократные инъекции резерпина могут ингибировать связывание TBZ.[12] Кетансерин (KET)[4][23] и наркотик Лобелин[4][12] также связываются с конформацией сайта связывания TBZ.

Сайты гликозоляции: N- и C-связанные концы

От трех до четырех сайты гликозоляции существуют в везикулярный матрикс в петле между TMDI и TMDII.[4] В биологии везикула матрица относится к материалу или ткани между клетками, в которые встроены более специализированные структуры. Два сайта гликозилирования, N-связанный конец гликозилирования и C-связанный терминал, расположены в цитозольной части везикулы.[4][25]

Наибольшая степень генетической изменчивости между VMAT1 и VMAT2 существует около N- и C-концов в цитозольной фазе и в гликозилированной петле между трансмембранными доменами I и II.[4]

Цикл торговли людьми C-Terminus и VMAT

Несколько мотивов, участвующих в VMAT цикл торговли как полагают, кодируются на С-конце. Дилейциновый мотив на С-конце необходим для VMAT2. эндоцитоз.[6] Исследования показывают, что кислотные остатки в мотиве дилейцина сортируют VMAT2 от конститутивных секреторных везикул в регулируемые секреторный путь.[6] В гидрофобный Остатки в мотиве дилейцина, как полагают, дополнительно соединяются с кислотными остатками как единая единица, помогая сортировать VMAT2 до больших плотных везикул.[6] Кислые остатки глутамата, расположенные перед мотивом дилейцина, как известно, важны для локализации VMAT2 в больших плотных сердцевинных пузырьках; эти остатки также законсервированы в VMAT1.[6]

Генетическая экспрессия и регуляция транспортера

Хотя и VMAT1, и VMAT2 кодируются двумя разными гены, отдельные генетические последовательности демонстрируют высокую гомологию.Полиморфизмы в VMAT2, которые влияют на регулирование и количественное выражение может представлять генетические факторы риска болезни Паркинсона. Более того, специфический ген VMAT1 (SLC18A1) имеет несколько связанных полиморфизмы которые имеют локус 8p21.3, который был сильно связан с шизофрения восприимчивость.[26]

Чрезмерная экспрессия VMAT2 приводит к повышенной секреции нейромедиатора при стимуляции клеток. Данные свидетельствуют о том, что делеция генов VMAT2 не влияет на размер небольших пузырьков с прозрачным ядром.

VMAT могут регулироваться изменениями в транскрипция, посттранскрипционные модификации, такие как фосфорилирование и мРНК сращивание из экзоны, и инактивация везикулярного транспорта, чему способствует гетеротримерные G-белки. Считается, что хромаффин гранулы обладают этими гетеротримерные G-белки которые, как было показано, регулируют мелкие везикулы с прозрачным ядром.[6][7]

Специфический гетеротримерный G-белок регуляция типа зависит от ткани для VMAT2; не известно, так ли это для VMAT1. Гетеротримерный G-белок Gαo2 уменьшается VMAT1 активность поджелудочной железы и клетки мозгового вещества надпочечников, и активирует гетеротримерные G-белки подавляют активность VMAT2 в головном мозге, независимо от того, локализованы ли они на небольших везикулах с прозрачным или крупномасштабным ядром. Активирован гетеротримерный G-белок Gαq подавляет опосредованный VMAT2 серотонин транспорт в тромбоцитах крови, но не в головном мозге, где Gαq полностью ингибирует активность VMAT2.[7] Хотя точный путь передачи сигналов для опосредованной G-белком регуляции VMAT неизвестен,[7] недавно было описано, что вовлеченные G-белки действуют непосредственно на сами VMAT.[27]

Клиническое значение

Было показано, что VMAT2 способствует развитию многих клинических неврологических расстройств, включая наркоманию, расстройства настроения и стресс,[28] а также болезнь Паркинсона[29] и болезнь Альцгеймера.[30][31]

болезнь Паркинсона

Исследования показывают, что мРНК VMAT2 присутствует во всех группах клеток, поврежденных Болезнь Паркинсона (PD);[32] Эти данные определили, что VMAT2 является мишенью для профилактики болезни Паркинсона. Наличие VMAT2 не защищает нейроны от паркинсонического повреждения независимо; однако было показано, что снижение экспрессии VMAT2 коррелирует с восприимчивостью к болезни Паркинсона.[32] и это может быть связано с соотношением между Переносчик дофамина и VMAT2.[32]

Основываясь на понимании того, что повышенные уровни цитозольного дофамина приводят к гибели дофаминергических клеток при БП, было предложено, чтобы регуляторные полиморфизмы в VMAT2 влияют на количественную экспрессию VMAT2 и могут служить генетическим фактором риска БП. В частности, SLC18A2 промоутер регион для гена VMAT2 была идентифицирована как область, где несколько полиморфизмов образуют дискретные гаплотипы.[4][33]

Расстройства настроения

Исследования с использованием генетической модели на грызунах для понимания клинической депрессии у людей показывают, что генетические или функциональные изменения VMAT2 могут играть роль в депрессии.[34] Пониженные уровни VMAT2 были выявлены в определенных субрегионах полосатое тело вовлечены в клиническую депрессию, включая прилежащее ядро оболочка, но не ядро, вентральная тегментальная область, а черная субстанция pars compacta. Снижение уровней белка VMAT2 не сопровождалось аналогичными уровнями изменений мРНК VMAT2. На основании этих результатов было высказано предположение, что активность VMAT2 не изменяется на уровне генетической экспрессии, а скорее может изменяться на функциональном уровне способами, которые могут коррелировать с клинической депрессией.[4]

Наркотическая зависимость

Много Психостимулятор известно, что препараты взаимодействуют с VMAT, в том числе Амфетамин аналоги, такие как Метамфетамин (METH), Кокаин, и Экстази (МДМА). См. Раздел «Фармакология» этой статьи для получения дополнительной информации о взаимодействии этих препаратов.

Фармакология

Как указано выше, ингибиторы VMAT, как правило, делятся на два класса; те, которые взаимодействуют с сайтом связывания RES, и те, которые взаимодействуют с сайтом связывания TBZ.[12]

Резерпин, метокситетрабеназин и препарат амиодарон привязать к Сайт связывания RES конформация.

Тетрабеназин (фирменные нитоман и ксеназин), дигидротетрабеназин, кетансерин, и наркотик лобелин привязать к Сайт связывания TBZ / конформация.

Замещенные амфетамины, в том числе, но не ограничиваются метамфетамин, а также кокаин, как известно, взаимодействуют с VMAT2. Исследования показывают, что и амфетамины, и кокаин действуют, увеличивая неэкзоцитотическое высвобождение дофамина в определенных областях мозга, напрямую взаимодействуя с функцией VMAT2.[4][18][21]

Метамфетамин

VMAT - основная цель метамфетамин. Исследования показывают, что замещенные амфетамины, включая метамфетамин, взаимодействуют с VMAT2 в сайте / конформации связывания TBZ / DTBZOH.[4][21] Действуя как конкурентный антагонист, метамфетамин блокирует способность пресинаптических клеток использовать VMAT для упаковки пузырьков.

Метамфетамин изменяет субклеточное расположение VMAT2, что влияет на распределение дофамин в камере. Лечение метамфетамином перемещает VMAT2 из везикул -обогащенный дробная часть в место, которое не является продолжением синаптосомных препаратов.[9]

Повторяется амфетамин воздействие может увеличить VMAT2 мРНК в определенных областях мозга с незначительным снижением или без снижения после отмены препарата.[9]

Исследование, проведенное Sonsalla et al. демонстрирует, что лечение метамфетамином снижает связывание DHTBZ и поглощение везикулярного допамина.[4][21] Другое исследование показало, что несколько высоких доз метамфетамина удаляли сайты связывания DTBZ из везикул.[12]

Помимо взаимодействия с сайтом связывания TBZ / DTBZOH, некоторые предполагают, что замещенные амфетамины как и метамфетамин, снижают поглощение дофамина из-за слабых основных свойств замещенных амфетаминов.[21] Эта «гипотеза слабого основания» предполагает, что аналоги амфетамина попадают в клетку посредством транспорта и липофильной диффузии, а затем также диффундируют через везикулярную мембрану, где они накапливаются в синаптических везикулах и компенсируют протонный электрохимический градиент в везикуле, который управляет транспортом моноаминов через VMAT.[21] Таким образом, введение амфетамина могло бы предотвратить поглощение везикулярного DA через VMAT и объяснить открытие, что введение амфетамина коррелирует со сниженным высвобождением дофамина из везикул и нейротоксическим увеличением внутриклеточного дофамина.[4][21]

Кокаин

В отличие от метамфетамина, психостимулятор кокаин взаимодействует с VMAT2 таким образом, что мобилизует везикулы, экспрессирующие VMAT2, вызывая сдвиг белка VMAT2 из плазмалеммы (синаптосомной) мембраны дробная часть к обогащенному везикулами дробная часть который не связан с синаптосомной мембраной и не сохраняется в препаратах синаптосом.[4][12][21] Наркотик метилфенидат (фирменные Ritalin и Concerta), как полагают, взаимодействуют с VMAT2 аналогичным образом.[21]

Было показано, что помимо мобилизации везикул, экспрессирующих VMAT2, кокаин увеличивает VМаксимум VMAT2 для дофамина и для увеличения количества сайтов связывания DTBZ.[12] Также было показано, что кокаин мобилизует синапсин -зависимый резервный пул синаптических везикул, содержащих дофамин, тем самым взаимодействуя с цикл везикулярного обмена для увеличения выброса дофамина.[12]

Кратковременное воздействие кокаин увеличивает плотность VMAT2 в префронтальная кора и полосатое тело мозга млекопитающих. Предполагается, что это защитный механизм против разрушительных эффектов. кокаин есть на цитозольный дофамин за счет увеличения моноамин вместимость склада.[9]Хронический кокаин использование было связано со снижением иммунореактивности VMAT2, а также с уменьшением связывания DTBZOH у людей.

Исследования показывают снижение уровня белка VMAT2 из-за длительного кокаин использование может сыграть важную роль в развитии кокаин индуцированные расстройства настроения.[9]

МДМА

В психостимулятор МДМА (популярен как экстази или XTC), как известно, влияет на серотонинергические нейроны, но было показано, что он ингибирует синаптосомный и везикулярный захват серотонина и дофамина.[4] примерно в такой же степени in vitro.[12] in vivo исследования показывают, что кратковременное воздействие МДМА вызывает кратковременное снижение активности VMAT2, которое полностью исчезает через 24 часа.[12]

Текущее исследование

Клинические исследования

Модели генетических исследований показали, что полиморфизмы в генах SLC18A1 и SLC18A2, которые кодируют белки VMAT1 и 2 соответственно, могут создавать риск некоторых нейропсихиатрических расстройств;[4][33][35] однако до сих пор не было идентифицировано никаких конкретных заболеваний, являющихся прямым результатом генетической мутации в гене SLC18, гене, который кодирует белки VMAT.[35]

Большая часть текущих исследований, связанных с VMAT, исследует генетические основы нейропсихиатрических расстройств, поскольку на них могут влиять мутации семейства SLC18A.

Известно, что дофаминергический нейрон играет центральную роль в наркомании и злоупотреблении наркотиками, а потенциальная роль переносчика дофамина (DAT) в качестве мишени для амфетамина и кокаина хорошо изучена. Текущие исследования рассматривают VMAT2 как цель для таких психостимуляторов. Это обсуждается в разделе «Фармакология» данной статьи. Комбинация визуализационных, нейрохимических, биохимических, клеточно-биологических, генетических и иммуногистохимических данных была собрана, чтобы обеспечить наиболее полное понимание роли VMAT2 в AMPH и злоупотреблении кокаином и зависимости через аминергическую нейротрансмиссию.[1][35]

Поскольку VMAT представляют собой мембранные белки, структурная информация ограничена, и исследователям еще предстоит полностью понять структуру обоих. изоформы. Необходимы дальнейшие исследования для определения структуры и, следовательно, полной функции этих белков. Есть предварительные доказательства того, что ген VMAT1 может быть связан с восприимчивостью к шизофрения, биполярное расстройство, и различные тревожные расстройства.[4] Необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить эти выводы и лучше понять роль VMAT в Центральная нервная система.

Несколько однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) были идентифицированы в кодирующая область VMAT. Эффекты некоторых из них SNP произошли изменения функции, структуры и регулирования VMAT.[36] Дальнейшее исследование этих SNP требуется для того, чтобы определить, могут ли они быть связаны с определенными заболеваниями с подозрением на SNP -мутация происхождение.

α-синуклеин, а цитозольный белок содержится в основном в пресинаптический Было обнаружено, что нервные окончания имеют регуляторные взаимодействия с трафиком VMAT. Более того, мутации с участием α-синуклеина были связаны с семейными Болезнь Паркинсона.[36] Необходимы дальнейшие исследования, чтобы прояснить, в какой степени эти белки модулируют трафик VMAT и могут ли они быть использованы для сбора дополнительной информации о точном механизме того, как такие расстройства, как Болезнь Паркинсона возникают, и, следовательно, как их потенциально можно лечить.

Исследования показали, что на синаптический мембрана, ферменты отвечает за синтез дофамин, тирозингидроксилаза (TH) и ароматическая декарбоксилаза аминокислот (AADC) физически и функционально связаны с VMAT2.[36] Первоначально считалось, что синтез этих веществ и последующая упаковка их в пузырьки были два совершенно разных процесса. Такое открытие может повлиять на подход к методам лечения дофамин -связанные расстройства, такие как шизофрения и Болезнь Паркинсона.

Исследования на животных

Текущие исследования, связанные с VMAT, используют мышей с нокаутом VMAT2 для изучения поведенческой генетики этого переносчика на модели животных. Известно, что нокауты по VMAT2 смертельны для гомозигот, но нокауты гетерозигот не смертельны и используются во многих исследованиях в качестве устойчивой модели на животных.[35] Для более полного обсуждения исследований на животных с помощью VMAT2 см. Обсуждения в следующих обзорных статьях: (Lawal & Krantz, 2013),[9][35]

На мышах с нокаутом и нокаутом исследователи обнаружили, что при некоторых обстоятельствах хорошо иметь избыточную или недостаточную экспрессию генов VMAT.[35] Мышей также используют в исследованиях лекарственных средств, в частности, в исследованиях, связанных с воздействием кокаин и метамфетамин есть на VMAT.[35] Исследования с участием животных побудили ученых работать над разработкой лекарств, которые подавляют или усиливают функцию VMAT. Препараты, ингибирующие VMAT, могут применяться при зависимости, но необходимы дальнейшие исследования.[35] Улучшение функции VMAT также может иметь терапевтическое значение.[35]

Рекомендации

  1. ^ а б Эйден Л. Е., Вэйхэ Э (январь 2011 г.). «VMAT2: динамический регулятор моноаминергической нейрональной функции мозга, взаимодействующий с наркотиками». Анна. Акад. Наука. 1216: 86–98. Дои:10.1111 / j.1749-6632.2010.05906.x. ЧВК  4183197. PMID  21272013. VMAT2 является везикулярным переносчиком ЦНС не только для биогенных аминов DA, ​​NE, EPI, 5-HT и HIS, но, вероятно, также для следовых аминов TYR, PEA и тиронамина (THYR) ... [Следы аминергических] нейронов в ЦНС млекопитающих можно идентифицировать как нейроны, экспрессирующие VMAT2 для хранения, и биосинтетический фермент декарбоксилазу ароматических аминокислот (AADC).
  2. ^ Ранг, Х. П. (2003). Фармакология. Эдинбург: Черчилль Ливингстон. п. 167. ISBN  978-0-443-07145-4.
  3. ^ а б Eiden L .; Schäfer M. H .; и другие. (2004). «Семейство везикулярных переносчиков амина (SLC18) амин / протонных антипортеров, необходимых для везикулярного накопления и регулируемой экзоцитотической секреции моноаминов и ацетилхолина». Pflügers Archiv. 447 (5): 636–640. Дои:10.1007 / s00424-003-1100-5. PMID  12827358.
  4. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s т ты v ш Икс у z аа ab ac объявление ае аф аг ах ай эй ак аль являюсь ан ао ap Вималасена К (2011). «Везикулярные переносчики моноаминов: структура-функция, фармакология и медицинская химия». Med Res Rev. 31 (4): 483–519. Дои:10.1002 / med.20187. ЧВК  3019297. PMID  20135628.
  5. ^ а б Генри Дж. П .; Боттон D .; и другие. (1994). «Биохимия и молекулярная биология везикулярного переносчика моноаминов из хромаффинных гранул». J Exp Biol. 196: 251–62. PMID  7823026.
  6. ^ а б c d е ж грамм Fei H .; Григорук А .; и другие. (2008). «Торговля везикулярными переносчиками нейромедиаторов». Трафик. 9 (9): 1425–36. Дои:10.1111 / j.1600-0854.2008.00771.x. ЧВК  2897747. PMID  18507811.
  7. ^ а б c d е ж Brunk I .; Höltje B .; и другие. (2006). Регуляция везикулярных переносчиков моноаминов и глутамата тримерными G-белками, ассоциированными с везикулами: новые задачи для давно известных молекул сигнальной трансдукции. Справочник по экспериментальной фармакологии. 175. С. 305–25. Дои:10.1007/3-540-29784-7_15. ISBN  978-3-540-29783-3. PMID  16722242.
  8. ^ Höltje M .; Winter S .; и другие. (Май 2003 г.). «Содержание везикулярного моноамина регулирует активность VMAT2 через Galphaq в тромбоцитах мыши. Доказательства ауторегуляции поглощения везикулярного медиатора». Журнал биологической химии. 278 (18): 15850–15858. Дои:10.1074 / jbc.M212816200. PMID  12604601.
  9. ^ а б c d е ж Вималасена К (2010). «Везикулярные переносчики моноаминов: структура-функция, фармакология и медицинская химия». Обзоры медицинских исследований. 31 (4): 483–19. Дои:10.1002 / med.20187. ЧВК  3019297. PMID  20135628.
  10. ^ Лю Ю., Питер Д., Рогахани А., Шульдинер С., Приве Г. Г., Айзенберг Д., Бреча Н., Эдвардс Р. Х. (1992). «КДНК, которая подавляет токсичность MPP1, кодирует везикулярный переносчик амина». Клетка. 70 (4): 539–551. Дои:10.1016 / 0092-8674 (92) 90425-с. PMID  1505023.
  11. ^ Purves, Dale, et al. Неврология. Sinauer Associates. 087893646
  12. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s т ты Чаудри Ф.А., Эдвардс Р.Х., Fonnum F (2007). «Переносчики везикулярных нейромедиаторов как мишени для эндогенных и экзогенных токсических веществ». Анну. Rev. Pharmacol. Токсикол. 48: 277–301. Дои:10.1146 / annurev.pharmtox.46.120604.141146. PMID  17883368.
  13. ^ Ширван А., Ласкар О., Штайнер-Мордох С., Шульдинер С. (1994). «Гистидин-419 играет роль в энергетическом взаимодействии в везикулярном транспортере моноаминов крысы». FEBS Lett ',' 356: 145–150.
  14. ^ а б Мерикель А., Кабак HR, Эдвардс Р. Х. (1997). «Заряженные остатки в трансмембранных доменах II и XI везикулярного переносчика моноаминов образуют пару зарядов, которая способствует распознаванию высокоаффинного субстрата». J. Biol. Chem. 272 (9): 5403–5408. Дои:10.1074 / jbc.272.9.5403. PMID  9038139.
  15. ^ Штайнер-Мордох С., Ширван А., Шульдинер С. (1996). «Модификация профиля pH и тетрабеназиновой чувствительности крысиного VMAT1 путем замены аспартата 404 на глутамат». J. Biol. Chem. 271 (22): 13048–13054. Дои:10.1074 / jbc.271.22.13048. PMID  8662678.
  16. ^ Питер Д; и другие. (1994). «Хромафиновые гранулы и переносчики аминов синаптических везикул различаются по распознаванию субстрата и чувствительности к ингибиторам». J Biol Chem. 269: 7231–7237.
  17. ^ а б c Эриксон Дж. Д., Шафер М.К., Боннер Т.И., Эйден Л.Э., Вейхе Э. (1996). «Отличительные фармакологические свойства и распределение в нейронах и эндокринных клетках двух изоформ везикулярного переносчика моноаминов человека». Proc. Natl. Акад. Sci. Соединенные Штаты Америки. 93 (10): 5166–5171. Дои:10.1073 / пнас.93.10.5166. ЧВК  39426. PMID  8643547.
  18. ^ а б Миллер GW, Гайнетдинов RR, Леви AI, Карон MG (1999). «Переносчики дофамина и повреждение нейронов». Тенденции в фармакологических науках. 20 (10): 424–429. Дои:10.1016 / S0165-6147 (99) 01379-6. PMID  10498956.
  19. ^ Fleckenstein AE, Volz TJ, Hanson GR (2009). «Вызванные психостимулятором изменения в функции везикулярного транспортера моноаминов-2: нейротоксические и терапевтические последствия». Нейрофармакология. 56 (Дополнение 1): 133–138. Дои:10.1016 / j.neuropharm.2008.07.002. ЧВК  2634813. PMID  18662707.
  20. ^ Везикулярный транспортер моноаминов 2 # Сайты связывания и лиганды
  21. ^ а б c d е ж грамм час я Fleckenstein AE, Volz TJ, Riddle EL, Gibb JW, Hanson GR (2007). «Новое понимание механизма действия амфетаминов». Анну Рев Фармакол Токсикол. 47: 681–98. Дои:10.1146 / annurev.pharmtox.47.120505.105140. PMID  17209801.
  22. ^ а б Зульцер Д., Сондерс М.С., Поульсен Н.В., Галли А. (апрель 2005 г.). «Механизмы высвобождения нейротрансмиттеров амфетаминами: обзор». Прог. Нейробиол. 75 (6): 406–433. Дои:10.1016 / j.pneurobio.2005.04.003. PMID  15955613. Они также продемонстрировали конкуренцию за связывание между METH и резерпином, предполагая, что они могут связываться с одним и тем же сайтом на VMAT. Лаборатория Джорджа Уля аналогичным образом сообщила, что AMPH вытеснил блокатор VMAT2 тетрабеназин (Gonzalez et al., 1994). Следует отметить, что считается, что тетрабеназин и резерпин связываются с разными сайтами на VMAT (Schuldiner et al., 1993a).
  23. ^ а б Дарчен Ф., Шерман Д., Генри Дж. П. (1989). «Связывание резерпина с гранулами хромаффина предполагает существование двух конформаций переносчика моноаминов». Биохимия. 28 (4): 1692–1697. Дои:10.1021 / bi00430a040. PMID  2719928.
  24. ^ Лю Ю., Эдвардс Р. Х. (1997). «Роль везикулярных транспортных белков в синаптической передаче и нервной дегенерации». Анну. Преподобный Neurosci. 20: 125–156. Дои:10.1146 / annurev.neuro.20.1.125. PMID  9056710.
  25. ^ Эриксон, Эйден и Хоффман, 1992 г.
  26. ^ Lohoff, Falk W .; Веллер, Эндрю Э .; Блох, Пол Дж .; Буоно, Рассел Дж .; Дойл, Гленн А .; Ферраро, Томас Н .; Берреттини, Уэйд Х. (2008). «Ассоциация между полиморфизмами в гене везикулярного транспортера моноамина 1 (VMAT1 / SLC18A1) на хромосоме 8p и шизофрении». Нейропсихобиология. 57 (1–2): 55–60. Дои:10.1159/000129668. ISSN  0302-282X. PMID  18451639.
  27. ^ Ремин, Р., Шульдинер, С., 2003. Переносчики везикулярных нейротрансмиттеров: фармакология, биохимия и молекулярный анализ. Транспортеры нейротрансмиттеров; Структура, функции и регулирование, стр. 313-354
  28. ^ Тиллинджер А, Соллас А, Серова Л.И., Кветнанский Р., Саббан Е.Л. (2010). «Везикулярные переносчики моноаминов (VMAT) в хромаффинных клетках надпочечников: индуцируемая стрессом индукция VMAT2 и экспрессия в клетках, синтезирующих адреналин». Cell Mol Neurobiol. 30 (8): 1459–1465. Дои:10.1007 / s10571-010-9575-z.
  29. ^ Окамура Н., Виллемань В.Л., Драго Дж., Пейоска С., Дамия Р.К., Маллиган Р.С., Эллис Дж. Р., Акерманн Ю., О'Киф Дж., Джонс Дж., Кунг Х. Ф., Понтекорво М. Дж., Сковронский Д., Роу СС (2010). «Измерение in vivo плотности везикулярного переносчика моноаминов типа 2 при болезни Паркинсона с (18) F-AV-133». J. Nucl. Med. 51 (2): 223–228. Дои:10.2967 / jnumed.109.070094. PMID  20080893.
  30. ^ Villemagne VL, Okamura N, Pejoska S, Drago J, Mulligan RS, Chetelat G, Ackermann U, O'Keefe G, Jones G, Gong S, Tochon-Danguy H, Kung HF, Masters CL, Skovronky DM, Rowe CC (2011 г. ). «Оценка in vivo везикулярного переносчика моноаминов типа 2 при деменции с непристойными тельцами и болезнью Альцгеймера». Arch. Neurol. 68 (7): 905–912. Дои:10.1001 / archneurol.2011.142. PMID  21747030.
  31. ^ Салин А, Савли М, Ланценбергер Р (2011). «Серотонин и молекулярная нейровизуализация у людей с использованием ПЭТ». Аминокислоты. 42 (6): 2039–57. Дои:10.1007 / s00726-011-1078-9. PMID  21947614.
  32. ^ а б c Миллер GW, Гайнетдинов RR, Леви AI, Карон MG (1999). «Переносчики дофамина и повреждение нейронов». Чаевые. 20: 425.
  33. ^ а б Глатт CE, Ванер А.Д., Белый диджей, Руис-Линарес A, Ritz B (2006). «Гаплотипы с повышенной функцией в промоторе везикулярного транспортера моноаминов являются защитными от болезни Паркинсона у женщин». Гм. Мол. Genet. 15 (2): 299–305. Дои:10.1093 / hmg / ddi445. ЧВК  3643966. PMID  16339215.
  34. ^ Шварц К., Ядид Г., Вейцман А., Рехави М. (2003). «Снижение лимбического везикулярного транспортера моноаминов 2 в генетической модели депрессии на крысах». Мозг Res. 965 (1–2): 174–179. Дои:10.1016 / с0006-8993 (02) 04167-7. PMID  12591135.
  35. ^ а б c d е ж грамм час я Лаваль Х.О., Кранц Д.Е. (2013). «SLC18: везикулярные переносчики нейротрансмиттеров для моноаминов и ацетилхолина». Молекулярные аспекты медицины. 34 (2–3): 360–372. Дои:10.1016 / j.mam.2012.07.005. ЧВК  3727660. PMID  23506877.
  36. ^ а б c Сагер, Дж. Дж. И Торрес, Г.Е., 2011. Белки, взаимодействующие с переносчиками моноаминов: текущее состояние и будущие проблемы. Биохимия, [онлайн] Доступно по адресу: <http://pubs.acs.org/doi/ipdf/10.1021/bi200405c > [Доступ 20 апреля 2013 г.]

внешняя ссылка

дальнейшее чтение