Гепарин-связывающий EGF-подобный фактор роста - Heparin-binding EGF-like growth factor

HBEGF
Белок HBEGF PDB 1xdt.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыHBEGF, DTR, DTS, DTSF, HEGFL, гепарин-связывающий EGF-подобный фактор роста
Внешние идентификаторыOMIM: 126150 MGI: 96070 ГомолоГен: 1466 Генные карты: HBEGF
Расположение гена (человек)
Хромосома 5 (человек)
Chr.Хромосома 5 (человек)[1]
Хромосома 5 (человек)
Геномное расположение HBEGF
Геномное расположение HBEGF
Группа5q31.3Начинать140,332,843 бп[1]
Конец140,346,603 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE HBEGF 203821 в формате fs.png

PBB GE HBEGF 38037 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

1839

15200

Ансамбль

ENSG00000113070

ENSMUSG00000024486

UniProt

Q99075

Q06186

RefSeq (мРНК)

NM_001945

NM_010415

RefSeq (белок)

NP_001936

NP_034545

Расположение (UCSC)Chr 5: 140.33 - 140.35 МбChr 18: 36,5 - 36,52 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Гепарин-связывающий EGF-подобный фактор роста (HB-EGF) является членом Семья EGF белков, которые у человека кодируются HBEGF ген.

HB-EGF-подобный фактор роста синтезируется как закрепленный на мембране митогенный и хемотаксический гликопротеин. Фактор роста эпидермиса, продуцируемый моноцитами и макрофагами из-за сродства к гепарин называется HB-EGF. Было показано, что он играет роль в лечение раны, сердечная гипертрофия, и развитие сердца и функция.[5] HB-EGF, впервые идентифицированный в кондиционированной среде человеческих макрофагоподобных клеток, представляет собой гликопротеин из 87 аминокислот, который демонстрирует высоко регулируемую экспрессию генов.[6] Шеддинг эктодомена приводит к образованию растворимой зрелой формы HB-EGF, которая влияет на митогенность и хемотаксические факторы гладкомышечных клеток и фибробластов. Трансмембранная форма HB-EGF является уникальным рецептором для дифтерия токсин и функции в передаче сигналов юкстакрина в клетках. Обе формы HB-EGF участвуют в нормальных физиологических процессах и патологических процессах, включая прогрессирование опухоли и метастазирование органа. гиперплазия, и атеросклеротическое заболевание.[7] HB-EGF может связывать два места на поверхности клеток: гепарансульфат-протеогликаны и EGF-рецептор, влияющий на межклеточные взаимодействия.[8]

Взаимодействия

Было показано, что гепарин-связывающий EGF-подобный фактор роста взаимодействовать с NRD1,[9] Цинковый палец и белок, содержащий домен BTB 16[10][11] и BAG1.[12]

Биологические активности HB-EGF в отношении этих генов влияют на развитие клеточного цикла, регуляцию молекулярных шаперонов, выживаемость клеток, клеточные функции, адгезию и опосредование миграции клеток. Ген NRD1 кодирует белок нардилизин, модулятор HB-EGF.[13] Цинковый палец и белок 16, содержащий домен BTB, и регулятор молекулярных шаперонов семейства BAG действуют как ко-шаперонные белки в процессах, в которых участвует HB-EGF.

Роль в раке

Недавние исследования указывают на значительное повышение экспрессии гена HB-EGF при ряде раковых заболеваний человека, а также в клеточных линиях, происходящих от рака. Данные показывают, что HB-EGF играет важную роль в развитии злокачественных фенотипов, способствующих метастатическому и инвазивному поведению опухолей.[14] Пролиферативные и хемотаксические эффекты HB-EGF являются результатом целевого воздействия на определенные клетки, включая фибробласты, клетки гладкой мускулатуры и кератиноциты. Для многих типов клеток, таких как опухолевые клетки молочной железы и яичников, эпителиальные клетки человека и кератиноциты, HB-EGF является мощным митогеном, приводящим к подтвержденной активации HB-EGF в таких образцах.[15] Исследования образования опухолей в линиях клеток, происходящих от рака, как in vivo, так и in vitro, показывают, что экспрессия HB-EGF важна для развития опухоли. В результате исследования, реализующие использование специфических ингибиторов HB-EGF и моноклональные антитела против HB-EGF показывают потенциал для разработки новых методов лечения рака путем нацеливания на экспрессию HB-EGF.[16]

Роль в развитии сердца и сосудистой сети

Связывание HB-EGF и активация рецепторов EGF играет решающую роль в развитии ткани сердечного клапана и поддержании нормальной функции сердца у взрослых. Во время развития клапанной ткани взаимодействие HB-EGF с рецепторами EGF и протеогликанами гепарансульфата имеет важное значение для предотвращения пороков развития клапанов из-за их увеличения.[17] В областях с нарушенным кровотоком в сосудистой системе наблюдается повышенная регуляция HB-EGF с развитием сосудистых поражений, атерогенез, гиперплазия интимы в сосудах. Ремоделирование нарушения кровотока в сосудистых тканях из-за экспрессии HB-EGF способствует заболеванию аортального клапана, заболеванию периферических сосудов и стенозу кондуита.[18]

Роль в заживлении ран

HB-EGF является преобладающим фактором роста эпителизации, необходимой для заживления кожных ран. Митогенные и миграционные эффекты HB-EGF на кератиноциты и фибробласты способствуют восстановлению кожи и ангиогенез необходим для заживления ран и является основным компонентом раневых жидкостей.[19] HB-EGF проявляет специфичность к клеткам-мишеням на ранних стадиях заживления ран, высвобождаясь макрофагами, моноцитами и кератиноктиками. Связывание поверхности клеток HB-EGF с гепарансульфат-протеогликанами усиливает способность стимулировать митоген, увеличивая скорость заживления кожных ран, сокращая время заживления трансплантата кожи человека, и способствует быстрому заживлению язв, ожогов и ран с расщеплением эпидермиса.[20]

Роль в других физиологических процессах

HB-EGF признан важным компонентом модуляции клеточной активности в различных биологических взаимодействиях. HB-EGF, широко распространенный в нейронах головного мозга и нейроглии, индуцированный гипоксией и / или ишемией мозга, впоследствии стимулирует нейрогенез.[6] Взаимодействие между HB-EGF матки и рецепторами эпидермального фактора роста бластоцисты влияют на эмбрио-маточные взаимодействия и имплантацию.[21] Исследования показывают, что HB-EGF защищает стволовые клетки кишечника и клетки кишечного эпителия в некротический энтероколит, заболевание, поражающее недоношенных новорожденных. Связанный с нарушением барьерной функции кишечника, некротический энтероколит может быть опосредован действием HB-EGF на слизистую оболочку кишечника.[22] HB-EGF, экспрессируемый во время сокращения скелетных мышц, способствует удалению периферической глюкозы, толерантности к глюкозе и ее усвоению. Повышение уровня HB-EGF с помощью упражнений может объяснить молекулярную основу уменьшения метаболических нарушений, таких как ожирение и диабет 2 типа при регулярных упражнениях.[23]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000113070 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000024486 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Нанба Д., Хигасияма С. (февраль 2004 г.). «Двойная внутриклеточная передача сигналов посредством протеолитического расщепления заякоренного в мембране гепарин-связывающего EGF-подобного фактора роста». Фактор роста цитокинов Rev. 15 (1): 13–9. Дои:10.1016 / j.cytogfr.2003.10.002. PMID  14746810.
  6. ^ а б Цзинь К., Мао ХО, Сунь И, Се Л., Цзинь Л., Ниши Э, Клагсбрун М., Гринберг Д.А. (июль 2002 г.). «Гепарин-связывающий эпидермальный фактор роста, подобный фактору роста: индуцируемая гипоксией экспрессия in vitro и стимуляция нейрогенеза in vitro и in vivo». J. Neurosci. 22 (13): 5365–73. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.22-13-05365.2002. ЧВК  6758221. PMID  12097488.
  7. ^ Рааб Г., Клагсбрун М. (декабрь 1997 г.). «Гепарин-связывающий EGF-подобный фактор роста». Биохим. Биофиз. Acta. 1333 (3): F179–99. Дои:10.1016 / S0304-419X (97) 00024-3. PMID  9426203.
  8. ^ Das SK, Wang XN, Paria BC, Damm D, Abraham JA, Klagsbrun M, Andrews GK, Dey SK (май 1994). «Ген гепарин-связывающего EGF-подобного фактора роста индуцируется в матке мыши временно бластоцистой только в месте его приложения: возможный лиганд для взаимодействия с EGF-рецептором бластоцисты при имплантации». Разработка. 120 (5): 1071–83. PMID  8026321.
  9. ^ Ниши Э., Прат А., Госпиталь V, Элениус К., Клагсбрун М. (июль 2001 г.). «Двухосновная конвертаза N-аргинина представляет собой специфический рецептор гепарин-связывающего EGF-подобного фактора роста, который опосредует миграцию клеток». EMBO J. 20 (13): 3342–50. Дои:10.1093 / emboj / 20.13.3342. ЧВК  125525. PMID  11432822.
  10. ^ Нанба Д., Маммото А., Хашимото К., Хигасияма С. (ноябрь 2003 г.). «Протеолитическое высвобождение карбокси-концевого фрагмента proHB-EGF вызывает ядерный экспорт PLZF». J. Cell Biol. 163 (3): 489–502. Дои:10.1083 / jcb.200303017. ЧВК  2173632. PMID  14597771.
  11. ^ Нанба Д., Токи Ф., Хигасияма С. (июль 2004 г.). «Роли заряженных аминокислотных остатков в цитоплазматическом домене proHB-EGF». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 320 (2): 376–82. Дои:10.1016 / j.bbrc.2004.05.176. PMID  15219838.
  12. ^ Лин Дж., Хатчинсон Л., Гастон С. М., Рааб Г., Фриман М. Р. (август 2001 г.). «BAG-1 является новым цитоплазматическим связывающим партнером мембранной формы гепарин-связывающего EGF-подобного фактора роста: уникальная роль proHB-EGF в регуляции выживаемости клеток». J. Biol. Chem. 276 (32): 30127–32. Дои:10.1074 / jbc.M010237200. PMID  11340068.
  13. ^ Больница V, Прат А (октябрь 2004 г.). «Нардилизин, металлопептидаза, специфичная к основным остаткам, которая опосредует миграцию и пролиферацию клеток». Protein Pept. Латыш. 11 (5): 501–8. Дои:10.2174/0929866043406508. PMID  15544571.
  14. ^ Миямото С., Яги Х., Ёцумото Ф., Каварабаяси Т., Мекада Э. (май 2006 г.). «Гепарин-связывающий эпидермальный фактор роста, подобный фактору роста, как новая нацеливающая молекула для лечения рака». Рак Науки. 97 (5): 341–7. Дои:10.1111 / j.1349-7006.2006.00188.x. PMID  16630129. S2CID  32160328.
  15. ^ Nolan TM, Di Girolamo N, Coroneo MT, Wakefield D (январь 2004 г.). «Пролиферативные эффекты гепарин-связывающего эпидермального фактора роста, подобного фактору роста, на эпителиальные клетки и фибробласты птеригиума». Вкладывать деньги. Офтальмол. Vis. Наука. 45 (1): 110–3. Дои:10.1167 / iovs.03-0046. PMID  14691161.
  16. ^ Миязоно К. (январь 2012 г.). «Эктодомен отторжения HB-EGF: потенциальная мишень для лечения рака». J. Biochem. 151 (1): 1–3. Дои:10.1093 / jb / mvr120. PMID  21976708.
  17. ^ Ивамото Р., Мекада Э. (2006). «Передача сигналов ErbB и HB-EGF в развитии и функционировании сердца». Сотовая структура. Funct. 31 (1): 1–14. Дои:10.1247 / csf.31.1. PMID  16508205.
  18. ^ Zhang H, Sunnarborg SW, McNaughton KK, Johns TG, Lee DC, Faber JE (май 2008 г.). «Гепарин-связывающий эпидермальный фактор роста, подобный фактору роста, при ремоделировании артерий, вызванном кровотоком». Circ. Res. 102 (10): 1275–85. Дои:10.1161 / CIRCRESAHA.108.171728. ЧВК  2752633. PMID  18436796.
  19. ^ Шираката Й, Кимура Р., Нанба Д., Ивамото Р., Токумару С., Моримото С., Йокота К., Накамура М., Саяма К., Мекада Е., Хигасияма С., Хашимото К. (июнь 2005 г.). «Гепарин-связывающий EGF-подобный фактор роста ускоряет миграцию кератиноцитов и заживление кожных ран». J. Cell Sci. 118 (Pt 11): 2363–70. Дои:10.1242 / jcs.02346. PMID  15923649.
  20. ^ Мариковский М., Бреуинг К., Лю П.Й., Эрикссон Э., Хигашияма С., Фарбер П., Абрахам Дж., Клагсбрун М. (май 1993 г.). «Появление гепарин-связывающего EGF-подобного фактора роста в раневой жидкости в ответ на травму». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 90 (9): 3889–93. Дои:10.1073 / пнас.90.9.3889. ЧВК  46411. PMID  8483908.
  21. ^ Leach RE, Khalifa R, Armant DR, Brudney A, Das SK, Dey SK, Fazleabas AT (сентябрь 2001 г.). «Модуляция гепарин-связывающего EGF-подобного фактора роста антипрогестином и CG у бабуина (Papio anubis)». J. Clin. Эндокринол. Метаб. 86 (9): 4520–8. Дои:10.1210 / jc.86.9.4520. PMID  11549702.
  22. ^ Chen CL, Yu X, James IO, Zhang HY, Yang J, Radulescu A, Zhou Y, Besner GE (март 2012 г.). «Гепарин-связывающий EGF-подобный фактор роста защищает стволовые клетки кишечника от повреждений на крысиной модели некротического энтероколита». Лаборатория. Вкладывать деньги. 92 (3): 331–44. Дои:10.1038 / labinvest.2011.167. ЧВК  3289750. PMID  22157721.
  23. ^ Фукацу Й, Ногути Т, Хосука Т, Огура Т, Котани К., Абе Т, Шибакуса Т, Иноуэ К., Сакаи М, Тобимацу К., Инагаки К., Йошиока Т, Мацуо М, Накаэ Дж, Мацуки Й, Хирамацу Р., Каку К. , Окамура Х, Фушики Т, Касуга М (июнь 2009 г.). «Мышечная сверхэкспрессия гепарин-связывающего эпидермального фактора роста, подобного фактору роста, увеличивает периферическое удаление глюкозы и чувствительность к инсулину». Эндокринология. 150 (6): 2683–91. Дои:10.1210 / en.2008-1647. PMID  19264873.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка