IGFBP7 - IGFBP7

IGFBP7
Идентификаторы
ПсевдонимыIGFBP7, AGM, FSTL2, IBP-7, IGFBP-7, IGFBP-7v, IGFBPRP1, MAC25, PSF, RAMSVPS, TAF, белок, связывающий инсулиноподобный фактор роста 7
Внешние идентификаторыOMIM: 602867 MGI: 1352480 ГомолоГен: 1193 Генные карты: IGFBP7
Расположение гена (человек)
Хромосома 4 (человек)
Chr.Хромосома 4 (человек)[1]
Хромосома 4 (человек)
Геномное расположение IGFBP7
Геномное расположение IGFBP7
Группа4q12Начните57,030,773 бп[1]
Конец57,110,385 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE IGFBP7 201162 в fs.png

PBB GE IGFBP7 201163 s at fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

3490

29817

Ансамбль

ENSG00000163453

ENSMUSG00000036256

UniProt

Q16270

Q61581

RefSeq (мРНК)

NM_001553
NM_001253835

NM_001159518
NM_008048

RefSeq (белок)

NP_001240764
NP_001544

NP_001152990
NP_032074

Расположение (UCSC)Chr 4: 57.03 - 57.11 МбChr 5: 77.35 - 77.41 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Белок, связывающий инсулиноподобный фактор роста 7 это белок что у людей кодируется IGFBP7 ген.[5][6][7] Основная функция белка - регулирование доступности инсулиноподобные факторы роста (IGF) в ткани, а также в модулировании связывания IGF с его рецепторами. IGFBP7 связывается с IGF с высоким сродством.[8] Это также стимулирует клеточная адгезия. Белок участвует в некоторых видах рака.[9]

Взаимодействия

IGFBP7 показал, что взаимодействовать с участием Инсулиноподобный фактор роста 1[8][10] и VPS24.[11]

Редактирование РНК

Пре-мРНК этого белка подлежит редактированию РНК. Два сайта редактирования были ранее зарегистрированы как однонуклеотидные полиморфизмы в dbSNP.[12]

Тип редактирования

От А до Я Редактирование РНК катализируется семейством аденозиндезаминаз, действующих на РНК (ADAR), которые специфически распознают аденозины в двухцепочечных областях пре-мРНК и дезаминируют их до инозина. Инозины распознаются как гуанозин трансляционным механизмом клетки. Есть три члена семейства ADAR, ADAR 1-3, причем ADAR 1 и ADAR 2 являются единственными ферментативно активными членами. Считается, что ADAR3 играет регулирующую роль в мозге. ADAR1 и ADAR 2 широко экспрессируются в тканях, в то время как ADAR 3 ограничивается мозгом. Двухцепочечные области РНК образуются спариванием оснований между остатками в области, близкой к области редактирующего сайта, с остатками обычно в соседнем интроне, но могут быть экзонной последовательностью. Область, которая образует пары оснований с областью редактирования, известна как редактируемая дополняющая последовательность (ECS). Считается, что пре-мРНК IGFBP7 является субстратом для ADAR1 на основе спектра экспрессии редактирующего фермента.[13]

Редактирование сайтов

Пре-мРНК этого белка редактируется в двух положениях. Эти сайты редактирования находятся в домене фактора роста инсулина.

R / G сайт

В аминокислотном положении 78 конечного белка имеется замена аргинина (R) на глицин (G).

К / Р сайт

В положении 95 аминокислоты имеется замена K на R.

Редактирующая комплементарная последовательность (ECS) расположена в области внутри кодирующей последовательности примерно на 200 пар оснований выше сайтов редактирования. ECS образует дуплексную структуру размером 140 п.н.[12]Расхождения от A до G для этих двух сайтов редактирования были экспериментально подтверждены как редактирование РНК путем анализа согласованных последовательностей кДНК и геномной ДНК из одного и того же образца ткани.[9] Интересно, что те РНК, которым не нужна интронная последовательность для спаривания, теоретически могут продолжать редактироваться как зрелая мРНК. Третий сайт редактирования кандидата не показал доказательств редактирования РНК при анализе последовательности, что может указывать на то, что либо процесс редактирования РНК тканеспецифичен, либо редактирование происходит с низкой частотой. Еще одно возможное объяснение состоит в том, что эти правки связаны с определенными геномными полиморфизмами.[9] Сайт редактирования также перекрывается с антисмысловым транскриптом, который также может образовывать двухцепочечную структуру РНК, создавая подходящий субстрат для ADAR.[12]

Правила редактирования

Редактирование наблюдается в широком диапазоне тканей. Редактирование сайта K / R в позиции 95 аминокислоты в человеческом мозге очень велико.[9]

Последствия

Структурные

Отредактированные сайты находятся в домене связывания фактора роста инсулина IGFBP7, а также Гепарин связывающий домен. Эта область также является сайтом протеолитического расщепления. Структурный анализ отредактированных сайтов показал, что две аминокислоты, которые соответствуют отредактированным сайтам, не участвуют напрямую в связывании с IGF-1, но обнаруживаются в областях, фланкирующих их.[14] В положении 78 в неотредактированной версии транскрипта находится аргинин, близкий к остатку валин-49. Этот валин важен для гидрофобного взаимодействия фенилаланина с IGF-1. Считается, что замена глицина в этом положении привносит дополнительную гибкость, приводя к изменению конформации петли, тем самым нарушая гидрофобное взаимодействие, которое стабилизирует комплекс. В положении 98 аминокислоты неотредактированный транскрипт содержит лизин. Этот остаток осуществляет некоторые неспецифические взаимодействия через алифатическую часть боковой цепи с Glu-38 IGF-1. В отредактированной версии позиция - аргинин. Считается, что длинная боковая цепочка может поддерживать эти слабые взаимодействия.[12]

Функция

Отредактированная область содержит предполагаемый сайт связывания гепарина, а также является частью последовательности распознавания для протеолитического расщепления. Связывание гепарина подавляет функции белка по связыванию клеток и клеточной адгезии.[15] Расщепление, которое происходит в положении 97 аминокислоты, снижает связывание гепарина, но модулирует стимулирующую рост активность белка.[10] Поскольку сайт редактирования находится в пределах этой предложенной области связывания гепарина, эффекты редактирования могут иметь последствия для связывания гепарина и протеолитического расщепления и, следовательно, иметь другие последствия ниже по течению. Поскольку белок участвует в этих процессах, считается, что редактирование может влиять на апоптоз, регуляцию роста клеток и ангиогенез.[9]

Функции обучения и памяти

Исследование Европейского института нейробиологии в Геттингене (Германия) показало, что исчезновение страха вызвано IGF2 Передача сигналов / IGFBP7 способствует выживанию нейронов гиппокампа новорожденных в возрасте от 17 до 19 дней. Это предполагает, что терапевтические стратегии, которые усиливают передачу сигналов IGF2, и взрослые нейрогенез может быть подходящим для лечения заболеваний, связанных с чрезмерной памятью о страхе, таких как Посттравматическое стрессовое расстройство.[16] Та же группа обнаружила, что уровни IGFBP7 увеличиваются в Болезнь Альцгеймера и регулируется через Метилирование ДНК. Повышение уровня IGFBP7 у мышей дикого типа вызывает нарушение памяти. Блокирование функции IGFBP7 у мышей, у которых развивается нарушение памяти, подобное болезни Альцгеймера, восстанавливает функцию памяти. Эти данные предполагают, что IGFBP7 является критическим регулятором консолидации памяти и может использоваться в качестве биомаркера болезни Альцгеймера. Нацеленность на IGFBP7 может стать новым терапевтическим средством лечения пациентов с болезнью Альцгеймера.[17]

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000163453 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000036256 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Мерфи М., Пайкетт М.Дж., Харниш П., Занг К.Д., Джордж Д.Л. (декабрь 1993 г.). «Идентификация и характеристика генов, дифференциально экспрессируемых в менингиомах». Рост клеток отличается. 4 (9): 715–22. PMID  7694637.
  6. ^ Ямаути Т., Умеда Ф., Масакадо М., Исаджи М., Мидзусима С., Навата Х. (ноябрь 1994 г.). «Очистка и молекулярное клонирование простациклин-стимулирующего фактора из бессывороточной кондиционированной среды клеток диплоидных фибробластов человека». Biochem J. 303 (2): 591–8. Дои:10.1042 / bj3030591. ЧВК  1137368. PMID  7980422.
  7. ^ «Ген Entrez: белок 7, связывающий инсулиноподобный фактор роста IGFBP7».
  8. ^ а б О Й, Нагалла С. Р., Яманака Ю., Ким Х. С., Уилсон Е., Розенфельд Р. Г. (ноябрь 1996 г.). «Синтез и характеристика белка, связывающего инсулиноподобный фактор роста (IGFBP) -7. Рекомбинантный белок mac25 человека специфически связывает IGF-I и -II». J. Biol. Chem. 271 (48): 30322–5. Дои:10.1074 / jbc.271.48.30322. PMID  8939990.
  9. ^ а б c d е Гомманс В. М., Таталиас Н. Э., Си С. П., Дюпюи Д., Вендетти Н., Смит Л., Каушал Р., Маас С. (октябрь 2008 г.). «Скрининг базы данных человеческих SNP выявляет сайты перекодирования для редактирования РНК A-to-I». РНК. 14 (10): 2074–85. Дои:10.1261 / rna.816908. ЧВК  2553741. PMID  18772245.
  10. ^ а б Ахмед С., Ямамото К., Сато И, Огава Т., Херрманн А., Хигаши С., Миядзаки К. (октябрь 2003 г.). «Протеолитический процессинг IGFBP-родственного белка-1 (TAF / ангиомодулин / mac25) модулирует его биологическую активность». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 310 (2): 612–8. Дои:10.1016 / j.bbrc.2003.09.058. PMID  14521955.
  11. ^ Уилсон Э.М., О Й, Хва В., Розенфельд Р. Г. (сентябрь 2001 г.). «Взаимодействие IGF-связывающего белка, родственного белку 1, с новым белком, фактором нейроэндокринной дифференцировки, приводит к нейроэндокринной дифференцировке клеток рака простаты». J. Clin. Эндокринол. Метаб. 86 (9): 4504–11. Дои:10.1210 / jc.86.9.4504. PMID  11549700.
  12. ^ а б c d Леванон Е.Ю., Халлеггер М., Кинар Ю., Шемеш Р., Джинович-Каруго К., Речави Г., Янч М.Ф., Айзенберг Э. (2005). «Эволюционно консервативные человеческие мишени от аденозина до редактирования инозиновой РНК». Нуклеиновые кислоты Res. 33 (4): 1162–8. arXiv:q-bio / 0502045. Bibcode:2005q.bio ..... 2045L. Дои:10.1093 / нар / gki239. ЧВК  549564. PMID  15731336.
  13. ^ Hartner JC, Schmittwolf C, Kispert A, Müller AM, Higuchi M, Seeburg PH (февраль 2004 г.). «Распад печени у эмбриона мыши, вызванный дефицитом РНК-редактирующего фермента ADAR1». J. Biol. Chem. 279 (6): 4894–902. Дои:10.1074 / jbc.M311347200. PMID  14615479.
  14. ^ Куанг З., Яо С., Кейзер Д. В., Ван СС, Бах Л. А., Forbes BE, Уоллес Дж. С., Нортон Р.С. (декабрь 2006 г.). «Структура, динамика и связывание гепарина C-концевого домена белка-2, связывающего инсулиноподобный фактор роста (IGFBP-2)». J. Mol. Биол. 364 (4): 690–704. Дои:10.1016 / j.jmb.2006.09.006. PMID  17020769.
  15. ^ Кисибе Дж., Ямада С., Окада Й., Сато Дж., Ито А., Миядзаки К., Сугахара К. (май 2000 г.). «Структурные требования гепарансульфата для связывания с опухолевым фактором адгезии / ангиомодулином, который индуцирует пуповинные структуры с клетками карциномы человека ECV-304». J. Biol. Chem. 275 (20): 15321–9. Дои:10.1074 / jbc.275.20.15321. PMID  10809767.
  16. ^ Агис-Бальбоа Р.К., Аркос-Диас Д., Виттнам Дж., Говиндараджан Н., Блом К., Буркхард С., Халадыняк Ю., Агбеменях Г. Ю., Зовойлис А., Салинас-Ристер Г., Опиц Л., Сананбенези Ф, Фишер А. (август 2011 г.). «Путь инсулина-фактора роста 2 в гиппокампе регулирует угасание воспоминаний о страхе». EMBO J. 30 (19): 4071–83. Дои:10.1038 / emboj.2011.293. ЧВК  3209781. PMID  21873981.
  17. ^ Agbemenyah HY, Agis-Balboa RC, Burkhardt S, Delalle I, Fischer A (2013). «Белок, связывающий фактор роста инсулина 7, представляет собой новую мишень для лечения деменции». Нейробиол Дис. 62: 135–43. Дои:10.1016 / j.nbd.2013.09.011. PMID  24075854. S2CID  38244657.

дальнейшее чтение