Акситиниб - Axitinib

Акситиниб
Axitinib2DACS.svg
Клинические данные
Торговые наименованияИнлита, Аксиникс
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa612017
Данные лицензии
Беременность
категория
  • Австралия: D
  • НАС: D (свидетельство риска)
Маршруты
администрация		Устный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Биодоступность58%[1]
Связывание с белками>99%[1]
МетаболизмПеченочный (главным образом CYP3A4 /CYP3A5 -опосредованно, но с некоторым участием CYP1A2, CYP2C19, UGT1A1 )[1]
Устранение период полураспада2,5-6,1 часов[1]
ЭкскрецияФекалии (41%; 12% в неизмененном виде), моча (23%)[1]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Лиганд PDB
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.166.384 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC22ЧАС18N4ОS
Молярная масса386.47 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверятьY (что это?)  (проверить)

Акситиниб (AG013736; торговое наименование Инлита) представляет собой небольшую молекулу ингибитор тирозинкиназы разработан Pfizer. Было показано, что он значительно подавляет рост рака груди у животных (ксенотрансплантат ) модели[2] и показал частичные ответы в клинических испытаниях с карцинома почек (RCC)[3] и несколько других типов опухолей.[4]

Он был одобрен для ПКР Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США после небольшого увеличения выживаемость без прогрессирования,[5] хотя были сообщения о смертельных побочных эффектах.[6]

Допуски и показания

Карцинома почек

Он получил одобрение для использования в качестве лечения почечно-клеточного рака от США FDA (27 января 2012 г.), EMA (13 сентября 2012 г.), UK MHRA (3 сентября 2012 г.) и Австралийский TGA (26 июля 2012 г.).[7][8][9][10]

Клинические испытания

Фаза II клиническое испытание показали хороший ответ на комбинированную химиотерапию с гемцитабин для продвинутых панкреатический рак.[11] Однако 30 января 2009 г. компания Pfizer сообщила, что на этапе III клинические испытания Применение препарата в комбинации с гемцитабином не показало улучшенных показателей выживаемости по сравнению с лечением с использованием одного гемцитабина при распространенном раке поджелудочной железы, и испытание было остановлено.[12]

В 2010 г. было проведено исследование III фазы ранее леченных метастазов. карцинома почек (мПКР) показали значительно более длительную выживаемость без прогрессирования по сравнению с сорафениб.[13] В декабре 2011 г. Консультативный комитет по онкологическим препаратам (ODAC) единогласно проголосовали за то, чтобы рекомендовать США FDA одобрить акситиниб в качестве второй линии лечения пациентов с прогрессирующей почечно-клеточной карциномой (ПКР) на основании результатов исследования фазы III, в котором сравнивали акситиниб и сорафениб.[14]

Он также был изучен в сочетании с Ингибитор ALK1 далантерцепт.[15]

Исследование, опубликованное в 2015 году[16] показали, что акситиниб эффективно ингибирует мутированный ген (BCR-ABL1 [T315I]), что часто встречается в хронические миелоидные лейкозы и острый лимфобластный лейкоз у взрослых которые стали устойчивыми к другим ингибиторы тирозинкиназы любить иматиниб. Это один из первых примеров обнаружения нового показания к существующему лекарству путем скрининга известных лекарств с использованием собственных клеток пациента.

Противопоказания

Единственное противопоказание к акситинибу - повышенная чувствительность к акситинибу.[10]

Предостережения включают:[1]

  • Гипертония
  • Тромбоэмболические (венозные и артериальные) события
  • Геморрагические события (включая кровоизлияние в мозг)
  • Перфорация желудочно-кишечного тракта и свищ
  • Функция щитовидной железы, рекомендуется сначала измерять функцию щитовидной железы, а затем периодически во время лечения акситинибом.
  • Прекратите лечение за 24 часа до операции из-за возможных изменений свертывания крови.
  • Протеинурия, рекомендуется сначала контролировать протеинурию, а затем периодически во время терапии.
  • Сообщается о повышении уровня ферментов печени, рекомендуется регулярно контролировать АСТ, АЛТ и билирубин во время лечения акситинибом.
  • Умеренная печеночная недостаточность требует снижения дозы

Побочные эффекты

Смотрите также: Список побочных эффектов акситиниба

Диарея, гипертония, повышенная утомляемость, снижение аппетита, тошнота, дисфония, синдром ладони-стопы, снижение веса, рвота, астения и запор являются наиболее частыми побочными эффектами, возникающими у более чем 20% пациентов.[17]

Взаимодействия

Совместное администрирование с сильными CYP3A4 /CYP3A5 По возможности следует избегать применения ингибиторов, поскольку они могут снизить плазменный клиренс акситиниба.[1]

Механизм действия

Считается, что его основным механизмом действия является рецептор фактора роста эндотелия сосудов 1-3, c-KIT и PDGFR торможение, это, в свою очередь, позволяет ему подавлять ангиогенез (образование новых кровеносных сосудов опухолями).[18]

Было также предложено, чтобы он мог действовать, побуждая аутофагия, как и некоторые другие ингибиторы тирозинкиназы, такие как сорафениб.[19]

Также было показано[16] связываться (в конформации, отличной от связывания VEGF) с BCR-ABL слитый белок, специфически ингибирующий лекарственно-устойчивую мутантную изоформу T315I.

Влияние акситиниба на тирозинкиназы
ПротеинIC50 (нМ)
VEGFR10.1
VEGFR20.2
VEGFR30.1-0.3
PDGFR1.6
c-KIT1.7

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры акситиниба[1]
БиодоступностьТМаксимумCМаксимумAUCVdСвязывание с белками плазмыФерменты метаболизмат1/2Пути выведения
58%2,5-4,1 часа27,8 нг / мл265 нг • ч / мл160 л>99%Главным образом CYP3A4 и CYP3A5. Меньший вклад от CYP1A2, CYP2C19, UGT1A12,5-6,1 часовФекалии (41%), моча (23%)

Фирменные наименования

В Бангладеш он находится под торговой маркой Axinix.

В Германия, Швейцария и в других странах Европы он доступен под торговой маркой Inlyta.

использованная литература

  1. ^ а б c d е ж г час «Дозирование инлита (акситиниба), показания, взаимодействия, побочные эффекты и многое другое». Ссылка на Medscape. WebMD. Получено 25 января 2014.
  2. ^ Вилмес Л.Дж., Паллавичини М.Г., Флеминг Л.М., Гиббс Дж., Ван Д., Ли К.Л. и др. (Апрель 2007 г.). «AG-013736, новый ингибитор тирозинкиназ рецептора VEGF, подавляет рост рака груди и снижает проницаемость сосудов, что обнаруживается с помощью динамической магнитно-резонансной томографии с контрастированием». Магнитно-резонансная томография. 25 (3): 319–27. Дои:10.1016 / j.mri.2006.09.041. PMID  17371720.
  3. ^ Рини Б., Рикс О., Буковски Р., Майклсон М.Д., Уилдинг Дж., Худес Дж. И др. (Июнь 2005 г.). «AG-013736, многоцелевой ингибитор рецептора тирозинкиназы, демонстрирует противоопухолевую активность в исследовании фазы 2 цитокинорезистентного метастатического почечно-клеточного рака (ПКР)». Журнал клинической онкологии, Материалы ежегодного собрания ASCO. 23 (16S): 4509. Архивировано с оригинал на 2014-01-26.
  4. ^ Руго Х.С., Хербст Р.С., Лю Дж., Парк Дж. В., Кис М.С., Штайнфельдт Х.М. и др. (Август 2005 г.). «Испытание фазы I перорального антиангиогенеза AG-013736 у пациентов с запущенными солидными опухолями: фармакокинетические и клинические результаты». Журнал клинической онкологии. 23 (24): 5474–83. Дои:10.1200 / JCO.2005.04.192. PMID  16027439.
  5. ^ «FDA одобряет Inlyta для лечения прогрессирующей почечно-клеточной карциномы». Drugs.com. 27 января 2012 г.
  6. ^ Фаубер Дж., Чу Е. (27 октября 2014 г.). «Скользкий спуск: является ли суррогатная конечная точка доказательства эффективности?». MedPage сегодня.
  7. ^ «INLYTA (акситиниб) таблетка, покрытая пленкой [Pfizer Laboratories Div Pfizer Inc]». DailyMed. Pfizer Laboratories Div Pfizer Inc. Сентябрь 2013 г.. Получено 25 января 2014.
  8. ^ «Inlyta: EPAR - Информация о продукте» (PDF). Европейское агентство по лекарствам. Pfizer Ltd. 17 декабря 2013 г.. Получено 25 января 2014.
  9. ^ «Inlyta 1 мг, 3 мг, 5 мг и 7 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой - Сводка характеристик продукта (SPC)». электронный сборник лекарств. Pfizer Limited. 5 декабря 2013. Архивировано с оригинал на 2014-02-22. Получено 25 января 2014.
  10. ^ а б «ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКТЕ ИНЛИТА (акситиниб)» (PDF). Услуги электронного бизнеса TGA. Pfizer Australia Pty Ltd. 5 июля 2013 г.. Получено 25 января 2014.
  11. ^ Spano JP, Chodkiewicz C, Maurel J, Wong R, Wasan H, Barone C и др. (Июнь 2008 г.). «Эффективность гемцитабина плюс акситиниба по сравнению с одним гемцитабином у пациентов с распространенным раком поджелудочной железы: открытое рандомизированное исследование фазы II». Ланцет. 371 (9630): 2101–8. Дои:10.1016 / S0140-6736 (08) 60661-3. PMID  18514303. S2CID  11062859.
  12. ^ «Лекарство от рака поджелудочной железы Pfizer не работает, испытания остановлены». Рейтер. 30 января 2009 г.
  13. ^ «Исследование фазы III Pfizer по мПКР дало положительные результаты». 19 ноя 2010.
  14. ^ «ODAC единодушно поддерживает акситиниб при почечно-клеточной карциноме». 7 декабря 2011 г.
  15. ^ Комбинация ALK1 / VEGF активна в Advanced RCC. Янв 2017
  16. ^ а б Пемовска Т., Джонсон Э., Контро М., Репаски Г.А., Чен Дж., Уэллс П. и др. (Март 2015 г.). «Акситиниб эффективно ингибирует BCR-ABL1 (T315I) с четко выраженной конформацией связывания». Природа. 519 (7541): 102–5. Bibcode:2015Натура.519..102П. Дои:10.1038 / природа14119. PMID  25686603. S2CID  4389086.
  17. ^ «Информация, предписывающая FDA» (PDF). 30 января 2012 г.
  18. ^ Эскудье Б, Гор М (2011). «Акситиниб для лечения метастатической почечно-клеточной карциномы». Лекарства в исследованиях и разработках. 11 (2): 113–26. Дои:10.2165/11591240-000000000-00000. ЧВК  3585900. PMID  21679004.
  19. ^ Чжан И, Сюэ Д., Ван Х, Лу М, Гао Б., Цяо Х (январь 2014 г.). «Скрининг ингибиторов киназ, направленных на BRAF, для регулирования аутофагии на основе киназных путей». Отчеты по молекулярной медицине. 9 (1): 83–90. Дои:10.3892 / mmr.2013.1781. PMID  24213221.