Острый лимфобластный лейкоз - Acute lymphoblastic leukemia

Острый лимфобластный лейкоз
Другие именаОстрый лимфолейкоз, острый лимфолейкоз
Острый лейкоз-ALL.jpg
Мазок аспирата костного мозга от человека с предшественником B-клеточного ОЛЛ. Большие фиолетовые клетки - лимфобласты.
СпециальностьГематология, онкология
СимптомыЧувство усталости, бледности, лихорадки, легкого кровотечения или синяков, боли в костях, увеличенные лимфатические узлы[1]
ОсложненияИнфекционное заболевание, синдром лизиса опухоли[2][3]
Обычное начало2–5 лет[4]
ТипыB-клетка ВСЕ, Т-клетки ВСЕ[2]
ПричиныОбычно неизвестно[5]
Факторы рискаИдентичные близнецы со всем, Синдром Дауна, Анемия Фанкони, атаксия, телеангиэктазия, Синдром Клайнфельтера, высокий вес при рождении, существенный радиация контакт[6][5][1]
Диагностический методАнализы крови и исследование костного мозга[3]
Дифференциальная диагностикаИнфекционный мононуклеоз, острый миелоидный лейкоз, лимфобластная лимфома, апластическая анемия[3]
УходХимиотерапия, трансплантация стволовых клеток, радиационная терапия, таргетная терапия[1]
ПрогнозДети: 90% пятилетняя выживаемость[2]
взрослые люди: 35% пятилетняя выживаемость[7]
Частота1 из 1750 детей[4][8]
Летальные исходы111,000 (2015)[9]

Острый лимфобластный лейкоз (ВСЕ) это рак из лимфоидная линия из кровяные клетки характеризуется развитием большого количества незрелые лимфоциты.[1] Симптомы могут включать чувство усталости, бледность кожи, высокая температура, легкое кровотечение или синяк, увеличенные лимфатические узлы или боль в костях.[1] Как острый лейкоз, ВСЕ быстро прогрессирует и, если не лечить, обычно приводит к летальному исходу в течение недель или месяцев.[10]

В большинстве случаев причина неизвестна.[2] Генетические факторы риска могут включать: Синдром Дауна, Синдром Ли-Фраумени, или же нейрофиброматоз 1 типа.[1] Факторы экологического риска могут включать значительные облучение или ранее химиотерапия.[1] Свидетельства относительно электромагнитные поля или же пестициды неясно.[4][6] Некоторые предполагают, что аномальный иммунный ответ на обычный инфекционное заболевание может быть спусковым крючком.[4] Базовый механизм включает несколько генетические мутации что приводит к быстрому деление клеток.[2] Избыточные незрелые лимфоциты в Костный мозг мешают производству новых красные кровяные тельца, белые кровяные клетки, и тромбоциты.[1] Диагноз обычно основывается на анализы крови и исследование костного мозга.[3]

ВСЕ обычно сначала лечатся химиотерапия направленный на достижение ремиссия.[2] Затем следует дополнительная химиотерапия, обычно в течение нескольких лет.[2] Дополнительные методы лечения могут включать: интратекальная химиотерапия или же радиационная терапия если распространить на мозг произошло.[2] Трансплантация стволовых клеток может использоваться, если после стандартного лечения заболевание рецидивирует.[2] Дополнительные методы лечения, такие как иммунотерапия изучаются.[2]

ВСЕ затронуло около 876 000 человек во всем мире в 2015 году и привело к смерти около 111 000 человек.[11][9] Чаще всего встречается у детей, особенно в возрасте от двух до пяти лет.[12][4] В Соединенных Штатах это самая частая причина рака и смерти от рака среди детей.[2] ALL отличается тем, что является первым диссеминированный рак быть вылеченным.[13] Выживаемость детей увеличилась с менее 10% в 1960-х годах до 90% в 2015 году.[2] Показатели выживаемости младенцев остаются ниже (50%).[14] и взрослые (35%).[7]

Признаки и симптомы

Исходный симптомы может быть неспецифическим, особенно у детей. Более 50% детей, больных лейкемией, имели одну или несколько из пяти особенностей: печень чувствуется (64%), селезенка можно почувствовать (61%) бледный цвет лица (54%), жар (53%) и синяки (52%).[15] Кроме того, рецидивирующие инфекции, чувство усталости, боль в руках или ногах и увеличенные лимфатические узлы могут быть характерными чертами. В B симптомы, такие как лихорадка, ночная потливость и потеря веса, также часто присутствуют.[нужна цитата ]

Симптомы центральной нервной системы (ЦНС), такие как черепные невропатии из-за инфильтрации менингеальной оболочки, выявляются менее чем у 10% взрослых и менее чем у 5% детей, особенно у зрелых В-клеточных ОЛЛ (лейкоз Беркитта) при поступлении.[16]

Признаки и симптомы ОЛЛ различны и включают:[17]

  • Общая слабость и чувство усталости
  • Анемия
  • Головокружение
  • Головная боль, рвота, вялость, скованность в шее,[18] или паралич черепных нервов[19] (Вовлечение ЦНС)
  • Частые или необъяснимые высокая температура и инфекционное заболевание
  • Потеря веса и / или потеря аппетита
  • Обильные и необъяснимые синяки
  • Боль в костях, боль в суставах (вызванная распространением «бластных» клеток на поверхность кости или в сустав из полости костного мозга)
  • Одышка
  • Увеличенные лимфатические узлы, печень и / или селезенка
  • Точечный отек (припухлость) нижних конечностей и / или живота
  • Петехии, которые представляют собой крошечные красные точки или линии на коже из-за низкого тромбоцит уровни
  • Увеличение яичек
  • Новообразование средостения

Причина

При ОЛЛ развитие лимфоидных клеток останавливается на лимфобластах (стрелка), которые также перепроизводятся.

Раковой клеткой при ОЛЛ является лимфобласт. Нормальные лимфобласты развиваются в зрелые, борющиеся с инфекцией В-клетки или Т-клетки, также называемые лимфоциты. Сигналы в организме контролируют количество лимфоцитов, поэтому не образуется ни слишком мало, ни слишком много. При ОЛЛ нарушается как нормальное развитие некоторых лимфоцитов, так и контроль количества лимфоидных клеток.[4][20]

ВСЕ возникает, когда один лимфобласт получает много мутации к гены это влияет кровяная клетка развитие и распространение. В детском ОЛЛ этот процесс начинается при зачатии с наследования некоторых из этих генов. Эти гены, в свою очередь, увеличивают риск появления новых мутаций в развивающихся лимфоидных клетках. Определенные генетические синдромы, например Синдром Дауна, имеют тот же эффект. Факторы риска окружающей среды также необходимы для создания достаточного количества генетических мутаций, вызывающих болезнь. Доказательства роли окружающей среды наблюдаются в ОЛЛ в детстве среди близнецов, где только 10–15% обоих генетически идентичные близнецы получить все. Поскольку у них одни и те же гены, разные воздействия окружающей среды объясняют, почему один из близнецов получает ВСЕ, а другой - нет.[4]

Младенческий ОЛЛ - это редкий вариант, который встречается у детей в возрасте до одного года. KMT2A (ранее MLL) генные перестройки являются наиболее распространенными и происходят у эмбриона или плода до рождения.[4] Эти перестройки приводят к увеличению экспрессии генов развития клеток крови за счет стимуляции транскрипции генов и эпигенетический изменения.[21][22] В отличие от ОЛЛ в детстве, факторы окружающей среды не играют значительной роли. Помимо KMT2A при перестройке обычно обнаруживается только одна дополнительная мутация.[4] Воздействие окружающей среды не требуется, чтобы способствовать возникновению новых мутаций.

Факторы риска

Генетика

Общие наследственные факторы риска включают мутации в ARID5B, CDKN2A /2B, CEBPE, IKZF1, GATA3, PIP4K2A и, реже, TP53. Эти гены играют важную роль в клеточном развитии, пролиферации и дифференцировке.[6][4][2] По отдельности, большинство этих мутаций несут низкий риск для ОЛЛ. Значительный риск заболевания возникает, когда человек наследует вместе несколько из этих мутаций.[4]

Неравномерное распределение генетических факторов риска может помочь объяснить различия в уровне заболеваемости среди этнических групп. Например, ARID5B мутация реже встречается в этнических африканских популяциях.[4]

Некоторые генетические синдромы также несут повышенный риск ОЛЛ. К ним относятся: Синдром Дауна, Анемия Фанкони, Синдром Блума, Х-сцепленная агаммаглобулинемия, тяжелый комбинированный иммунодефицит, Синдром Швахмана-Даймонда, Синдром Костмана, нейрофиброматоз 1 типа, атаксия-телеангиэктазия, пароксизмальная ночная гемоглобинурия, и Синдром Ли-Фраумени.[13] Менее 5% случаев связаны с известным генетическим синдромом.[7]

Редкие мутации в ETV6 и PAX5 связаны с семейной формой ОЛЛ с аутосомный доминирующий модели наследование.[2]

Относящийся к окружающей среде

Воздействие окружающей среды, которое способствует возникновению ОЛЛ, является предметом споров и постоянных дебатов.[6][4]

Высокий уровень радиационного облучения в результате ядерных осадков - известный фактор риска развития лейкемии.[23] Доказательства того, меньше ли радиация, как от рентгеновское изображение во время беременности увеличивается риск заболевания, остается безрезультатным.[6] Исследования, которые выявили связь между рентгеновскими снимками во время беременности и ОЛЛ, обнаружили лишь незначительное повышение риска.[4] Воздействие сильного электромагнитного излучения от линий электропередачи также было связано с несколько повышенным риском ОЛЛ. Этот результат подвергается сомнению, поскольку неизвестен причинный механизм, связывающий электромагнитное излучение с раком.[6][4]

Высокий вес при рождении (более 4000 г или 8,8 фунта) также связан с небольшим повышенным риском. Механизм, связывающий высокий вес при рождении со ВСЕМ, также не известен.[6]

Данные свидетельствуют о том, что вторичный лейкоз может развиться у людей, получавших определенные виды химиотерапии, такие как эпиподофиллотоксины и циклофосфамид.[6][24]

Инфекции

Есть некоторые свидетельства того, что распространенная инфекция, такая как грипп, может косвенно способствовать возникновению ВСЕ.[6][4] Гипотеза отсроченной инфекции утверждает, что ВСЕ является результатом аномального иммунного ответа на инфекцию у человека с генетическими факторами риска. Задержка развития иммунной системы из-за ограниченного воздействия болезни может привести к чрезмерному производству лимфоцитов и увеличению частоты мутаций во время болезни. Несколько исследований выявили более низкие показатели ОЛЛ среди детей, более подверженных заболеванию в раннем возрасте. У очень маленьких детей, посещающих детские сады, показатели ВСЕ более низкие. Данные многих других исследований, посвященных воздействию болезней и ОЛЛ, неубедительны.[6] Некоторые исследователи связывают гипотеза гигиены.[25]

Механизм

Несколько характерных генетических изменений приводят к образованию лейкозного лимфобласта. Эти изменения включают хромосомные транслокации, внутрихромосомные перестройки, изменение количества хромосом в лейкозных клетках и дополнительные мутации в отдельных генах.[2] Хромосомные транслокации включают перемещение большой области ДНК с одной хромосомы на другую. Этот ход может привести к размещению ген из одной хромосомы, которая способствует деление клеток к более активному записано область на другой хромосоме. В результате клетка делится чаще. Примером этого является перемещение C-MYC, ген, кодирующий фактор транскрипции что приводит к увеличению деления клеток, рядом с иммуноглобулин тяжелый - или же легкая цепь ген усилители, что привело к увеличению C-MYC экспрессия и повышенное деление клеток.[2] Другие большие изменения в структуре хромосом могут привести к размещению двух генов непосредственно рядом друг с другом. Результатом является сочетание двух обычно отдельных белков в новый гибридный белок. Этот белок может иметь новую функцию, которая способствует развитию рака. Примеры этого включают ETV6 -RUNX1 ген слияния, который сочетает в себе два фактора, которые способствуют развитию клеток крови и BCR -ABL1 ген слияния Филадельфийская хромосома. BCR-ABL1 кодирует всегда активированный тирозинкиназа что вызывает частое деление клеток. Эти мутации производят клетку, которая делится чаще, даже при отсутствии факторы роста.[4][2]

Другие генетические изменения В-клеточного ОЛЛ включают изменения количества хромосом в лейкозных клетках. Чаще происходит получение по крайней мере пяти дополнительных хромосом, называемое высокой гипердиплоидией. Реже теряются хромосомы, называемые гиподиплоидия, что связано с худшим прогнозом. Дополнительные общие генетические изменения В-клеточного ОЛЛ включают ненаследственные мутации PAX5 и IKZF1.[2] В Т-клеточном ВСЕ, LYL1, TAL1, TLX1, и TLX3 могут произойти перестановки.[4]

ВСЕ результаты, когда достаточное количество этих генетических изменений присутствует в одном лимфобласте. В детском ОЛЛ, например, транслокация одного слитного гена часто обнаруживается вместе с шестью-восемью другими генетическими изменениями, связанными с ОЛЛ.[4] Первоначальный лейкозный лимфобласт копирует себя в чрезмерное количество новых лимфобластов, ни один из которых не может развиться в функционирующие лимфоциты. Эти лимфобласты накапливаются в костном мозге и могут распространяться на другие участки тела, такие как лимфатический узел, то средостение, то селезенка, то яички, а мозг, приводящие к общим симптомам болезни.[2]

Диагностика

Диагностика ВСЕ начинается с тщательного изучения истории болезни, физический осмотр, полный анализ крови, и мазки крови. Хотя многие симптомы ОЛЛ можно найти при обычных заболеваниях, стойкие или необъяснимые симптомы вызывают подозрение на рак. Поскольку многие особенности истории болезни и осмотра не относятся к ВСЕМ, часто требуется дальнейшее тестирование. Большое количество лейкоцитов и лимфобластов в циркулирующей крови может вызывать подозрение на ОЛЛ, поскольку они указывают на быстрое производство лимфоидных клеток в костном мозге. Чем выше эти цифры, тем хуже прогноз.[26] Хотя количество лейкоцитов при первоначальном представлении может значительно варьироваться, циркулирующие лимфобластные клетки видны на периферических участках. мазки крови в большинстве случаев.[5]

А биопсия костного мозга обеспечивает убедительное доказательство наличия ОЛЛ, обычно более 20% всех клеток составляют лейкозные лимфобласты.[27] А поясничная пункция (также известный как спинномозговая пункция) может определить, действительно ли позвоночный столб и мозг были захвачены. Поражение головного мозга и спинного мозга может быть диагностировано либо путем подтверждения наличия лейкозных клеток при люмбальной пункции, либо с помощью клинических признаков лейкемии ЦНС, как описано выше. Лабораторные тесты, которые могут показать отклонения, включают анализ крови, функцию почек, электролиты и ферментные тесты печени.[17]

Патологический экспертиза цитогенетика (в частности наличие Филадельфийская хромосома ), и иммунофенотипирование установить, являются ли лейкемические клетки миелобластный (нейтрофилы, эозинофилы или базофилы) или лимфобластные (В-лимфоциты или же Т-лимфоциты ). Цитогенетическое тестирование образцов костного мозга может помочь классифицировать болезнь и предсказать, насколько агрессивным будет течение болезни. Различные мутации были связаны с более коротким или более длительным выживанием. Иммуногистохимический тестирование может выявить TdT или же КАЛЛА антигены на поверхности лейкозных клеток. TdT - это белок, экспрессирующийся на ранней стадии развития пре-Т- и пре-В-клеток, тогда как КАЛЛА является антигеном, обнаруживаемым в 80% ВСЕХ случаев, а также при «бластном кризисе» CML.

Медицинская визуализация (Такие как УЗИ или же КТ сканирование ) может найти вторжение других органы обычно легкое, печень, селезенка, лимфатические узлы, мозг, почки и репродуктивные органы.[28]

  • острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), периферическая кровь ребенка, окраска по Паппенгейму, увеличение x100

  • мазок костного мозга (большое увеличение) от человека с острым лимфобластным лейкозом

  • мазок из костного мозга человека с острым лимфобластным лейкозом

Иммунофенотипирование

Помимо морфологии и цитогенетики клеток, иммунофенотипирование лабораторный метод, используемый для идентификации белков, которые экспрессируются на их клеточной поверхности, является ключевым компонентом диагностики ОЛЛ. Предпочтительный метод иммунофенотипирования - через проточной цитометрии. В злокачественных лимфобластах ОЛЛ экспрессия терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза (TdT) на поверхности клетки может помочь дифференцировать злокачественные лимфоциты от реактивные лимфоциты, лейкоциты, которые нормально реагируют на инфекцию в организме. С другой стороны, миелопероксидаза (MPO), маркер для миелоидный происхождение, как правило, не выражено. Поскольку B-клетки-предшественники и T-клетки-предшественники выглядят одинаково, иммунофенотипирование может помочь дифференцировать подтип ALL и уровень зрелости злокачественных лейкоцитов. Подтипы ALL по иммунофенотипу и по стадиям созревания.[5]

В-клеточная линияТ-клеточная линия
pre-pre-B ALL (про-B-ALL)предшественник T- ALL
общий ВСЕзрелые Т-клетки ALL
pre-B ВСЕ
зрелые В-клеточные ОЛЛ (лейкоз Беркитта - FAB L3)

Обширная панель моноклональных антител к маркерам клеточной поверхности, в частности CD или кластеру маркеров дифференцировки, используется для классификации клеток по клонам. Ниже приведены иммунологические маркеры, связанные с В-клетками и Т-клетками ALL.[29]

Иммунологические маркерыВ-клеточная линияТ-клеточная линия
В-клеточная линия
CD19, CD22, CD79a+-
CD10- или + (общий ВСЕ)
цитоплазматический Ig- или + (до B ALL)
поверхность Ig- или + (зрелые В-клетки ALL)
TdT++
Т-клеточная линия
CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8-+
TdT++

Цитогенетика

Цитогенетический анализ показал различные пропорции и частоты генетических аномалий в случаях ОЛЛ в разных возрастных группах. Эта информация особенно важна для классификации и может частично объяснить различные прогнозы этих групп. Что касается генетического анализа, случаи могут быть разделены на следующие категории: плоидность, количество наборов хромосом в клетке и специфические генетические аномалии, такие как транслокации. Гипердиплоидные клетки определяются как клетки с более чем 50 хромосомами, в то время как гиподиплоидные клетки определяются как клетки с менее чем 44 хромосомами. Гипердиплоидные случаи, как правило, имеют хороший прогноз, а гиподиплоидные - нет.[29] Например, наиболее частым специфическим отклонением в детском B-ОЛЛ является t (12; 21) ETV6 -RUNX1 транслокация, в которой RUNX1 ген, кодирующий белок, участвующий в контроле транскрипции кроветворение, был перемещен и подавлен ETV6-RUNX1 гибридный белок.[30]

Ниже представлена ​​таблица с частотами некоторых цитогенетических транслокации и молекулярно-генетические аномалии при ОЛЛ.

Цитогенетическая транслокацияМолекулярно-генетическая аномалия%
загадочный t (12; 21)ТЕЛ –AML1 слияние[31]25.4%[32]
т (1; 19) (q23; p13)E2A –АТС (АТС1 ) слияние[33]4.8%[32]
т (9; 22) (q34; q11)BCR-ABL слияние (P185)[34]1.6%[32]
т (4; 11) (q21; q23)MLL –AF4 слияние[35]1.6%[32]
т (8; 14) (q24; q32)IGH -МОЙ С слияние[36]
т (11; 14) (п13; q11)TCR –RBTN2 слияние[37]

Классификация

Французско-Американско-Британский

Исторически до 2008 года ОЛЛ была классифицирована морфологически с использованием французско-американо-британской системы (FAB), которая во многом полагалась на морфологическую оценку. Система FAB учитывает информацию о размерах, цитоплазма, ядрышки, базофилия (цвет цитоплазмы), и вакуолизация (свойства пузырьков).[38][39]

Подтип FABТип ячейкиХарактеристикиКомментарии
ВСЕ - L1Т-клетки или пре-В-клеткиМелкие и однородные (однородные) клетки
ВСЕ - L2Т-клетки или пре-В-клеткиКрупные и неоднородные (разнообразные) клетки
ВСЕ - L3В клеткаБольшие и разнообразные клетки с вакуолямиЗрелый В-клеточный ОЛЛ также называют лейкемией Беркитта. Обычно плохой прогноз при стандартной терапии

Хотя некоторые врачи все еще используют схему FAB для описания внешнего вида опухолевых клеток, большая часть этой классификации была оставлена ​​из-за ограниченного влияния на выбор лечения и прогностическую ценность.[40]:491

Всемирная организация здоровья

В 2008 году Всемирная организация здравоохранения разработала классификацию острого лимфобластного лейкоза в попытке создать систему классификации, которая была бы более клинически актуальной и могла бы давать значимые прогнозы и решения о лечении. Эта система распознала генетические различия, иммунофенотип, молекулярные и морфологические особенности, обнаруженные через цитогенетический и молекулярная диагностика тесты.[41]:1531–1535[29] Этот подтип помогает определить прогноз и наиболее подходящее лечение для каждого конкретного случая ОЛЛ.

Подтипы ВОЗ, относящиеся ко ВСЕМ:[42]

  • В-лимфобластный лейкоз / лимфома
    • Не указано иное (БДУ)
    • с повторяющимися генетическими аномалиями
    • с t (9; 22) (q34.1; q11.2);BCR-ABL1
    • с t (v; 11q23.3);KMT2A переставил
    • с t (12; 21) (p13.2; q22.1);ETV6-RUNX1
    • с t (5; 14) (q31.1; q32.3)IL3-IGH
    • с t (1; 19) (q23; p13.3);TCF3-PBX1
    • с гипердиплоидией
    • с гиподиплоидией
  • Т-лимфобластный лейкоз / лимфома
  • Острые лейкозы неоднозначного происхождения

Уход

Две девушки со ВСЕМИ демонстрируют внутривенный доступ за химиотерапия

Цель лечения - вызвать длительное ремиссия, определяемый как отсутствие обнаруживаемых раковых клеток в организме (обычно менее 5% бластных клеток в костном мозге).

За последние несколько десятилетий были предприняты шаги по повышению эффективности схем лечения, что привело к увеличению показателей выживаемости. Возможные методы лечения острого лейкоза включают: химиотерапия, стероиды, радиационная терапия, интенсивные комбинированные процедуры (в т.ч. Костный мозг или же стволовая клетка трансплантаты) и / или факторы роста.[43]

Химиотерапия

Химиотерапия является первым методом выбора, и большинство людей с ОЛЛ получают комбинацию лекарств. Вариантов хирургического вмешательства нет из-за того, что злокачественные клетки. Как правило, цитотоксическая химиотерапия для ОЛЛ сочетает в себе несколько противолейкозных препаратов, адаптированных для каждого человека. Химиотерапия при ОЛЛ состоит из трех фаз: индукция ремиссии, интенсификация и поддерживающая терапия.

ФазаОписание[44][45]Агенты[44][45]
Индукция ремиссииЦель:
  • Быстро убивает большинство опухолевых клеток
  • Уменьшение лейкозных бластов в костном мозге до <5% и удаление опухолевых клеток из крови
  • Вызвать отсутствие других признаков и симптомов болезни.

Необходимо внимательно следить за синдром лизиса опухоли после начала терапии

Мониторинг первоначального ответа на лечение важен, поскольку неспособность показать клиренс крови или бластов костного мозга в течение первых 2 недель терапии ассоциируется с более высоким риском рецидива.

  • Может потребоваться усиление лечения, если ремиссия не индуцирована

Начать профилактику ЦНС и назначить интратекальная химиотерапия через Водохранилище Оммая или множественные люмбальные проколы

Комбинация:

Профилактика центральной нервной системы может быть достигнута с помощью:[46]

В Филадельфийская хромосома -положительный ОЛЛ, интенсивность начального индукционного лечения может быть меньше, чем обычно.[47][48]

Консолидация / интенсификацияИспользуйте высокие дозы химиотерапии для дальнейшего уменьшения опухолевой нагрузки.В типичных протоколах используются следующие блоки (от 1 до 3 блоков в зависимости от категории риска человека) в различных комбинациях нескольких препаратов:

Рецидив центральной нервной системы лечится интратекальным введением гидрокортизон, метотрексат и цитарабин.

Поддерживающая терапияУбейте все остаточные клетки, которые не были убиты схемами индукции и усиления ремиссии
  • Иногда может начинаться сразу после индукции ремиссии и прерываться импульсами консолидационной / интенсифицирующей терапии.
  • Хотя таких остаточных клеток немного, они вызовут рецидив, если не будут устранены.
  • Продолжительность поддерживающей терапии составляет 3 года для мальчиков, 2 года для девочек и взрослых.
Типичный протокол будет включать:
  • ежедневный оральный меркаптопурин
  • еженедельный устный метотрексат
  • ежемесячный 5-дневный курс внутривенного введения винкристина и пероральных кортикостероидов

Из-за наличия поражения ЦНС у 10–40% взрослых с ОЛЛ на момент постановки диагноза большинство поставщиков начинают Центральная нервная система (ЦНС) профилактика и лечение во время фазы индукции и продолжение ее в период консолидации / интенсификации.

Схемы химиотерапии для взрослых имитируют схемы химиотерапии для детей при ОЛЛ; однако связаны с более высоким риском рецидива заболевания при применении только химиотерапии. Следует знать, что два подтипа ОЛЛ (В-клеточный ОЛЛ и Т-клеточный ОЛЛ) требуют особого внимания при выборе подходящей схемы лечения для взрослых с ОЛЛ. B-клеточный ОЛЛ часто связан с цитогенетическими аномалиями (в частности, t (8; 14), t (2; 8) и t (8; 22)), которые требуют агрессивной терапии, состоящей из кратких высокоинтенсивных режимов. Т-клеточный ALL больше всего реагирует на агенты, содержащие циклофосфамид.[45]

Поскольку схемы химиотерапии может быть интенсивным и длительным, у многих людей внутривенный катетер, введенный в крупную вену (называемый центральный венозный катетер или Линия Хикмана ) или Portacath, как правило, размещается рядом с ключицей, что снижает риск инфицирования и обеспечивает долгосрочную жизнеспособность устройства. Мужчины обычно переносят более длительный курс лечения, чем женщины, поскольку яички могут выступать в качестве резервуара для рака.[нужна цитата ]

Радиационная терапия

Лучевая терапия (или лучевая терапия) используется на болезненных участках костей, при тяжелом бремени болезни или как часть подготовки к пересадка костного мозга (общее облучение тела). В прошлом врачи обычно использовали радиацию в форме облучения всего мозга для профилактики центральной нервной системы, чтобы предотвратить возникновение и / или рецидив лейкемии в головном мозге. Недавние исследования показали, что химиотерапия ЦНС дает такие же благоприятные результаты, но с меньшими побочными эффектами со стороны развития. В результате использование излучения всего мозга стало более ограниченным. Большинство специалистов по лейкемии взрослых отказались от лучевой терапии для профилактики ЦНС, вместо этого применяя интратекальную химиотерапию.[49][7]

Биологическая терапия

Выбор биологических мишеней на основе их комбинаторных эффектов на лейкозные лимфобласты может привести к клиническим испытаниям для улучшения эффектов лечения ALL.[50] Ингибиторы тирозинкиназы (TKI), например иматиниб, часто включаются в план лечения людей с Bcr-Abl1 + (Ph +) ВСЕ. Однако этот подтип ОЛЛ часто устойчив к комбинации химиотерапии и ИТК, и при рецидивах часто рекомендуется трансплантация аллогенных стволовых клеток.[49]

Блинатумомаб, биспецифическое моноклональное мышиное антитело CD19-CD3, в настоящее время является перспективным в качестве новой фармакотерапии. Взаимодействуя с Т-клеткой CD3 с рецептором CD19 на В-клетках, он запускает реакцию, вызывающую высвобождение воспалительных цитокинов, цитотоксических белков и пролиферацию Т-клеток, чтобы убить В-клетки CD19.[7][45]

Иммунотерапия

Химерные антигенные рецепторы (CAR) были разработаны как многообещающие иммунотерапия для всех. В этой технологии используется одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv), предназначенный для распознавания маркера клеточной поверхности CD19 как метод лечения ВСЕХ.

CD19 - это молекула, обнаруженная во всех B-клетках, и ее можно использовать как средство для распознавания потенциально злокачественной популяции B-клеток. В этой терапии мышей иммунизируют антигеном CD19 и вырабатывают антитела к CD19. Гибридомы полученные из клеток селезенки мыши, слитых с линией клеток миеломы, могут быть разработаны в качестве источника кДНК, кодирующей специфическое антитело к CD19.[51] КДНК секвенируют, и последовательности, кодирующие вариабельные тяжелые и вариабельные легкие цепи этих антител, клонируют вместе с использованием небольшого пептид компоновщик. Эта результирующая последовательность кодирует scFv. Это можно клонировать в трансген, кодируя то, что станет эндодоменом CAR.Различное расположение субъединиц служит эндодоменом, но обычно они состоят из шарнирной области, которая прикрепляется к scFv, трансмембранной области, внутриклеточной области костимулирующей молекулы, такой как CD28, а внутриклеточный домен CD3 -зета, содержащий ITAM повторяется. Часто включаются и другие последовательности: 4-1bb и OX40.[52] Конечная последовательность трансгена, содержащая последовательности scFv и эндодомена, затем вставляется в иммунные эффекторные клетки, полученные от человека и расширенные. in vitro. В испытаниях это был тип Т-клетка способен цитотоксичность.[53]

Вставка ДНК в эффекторную клетку может осуществляться несколькими способами. Чаще всего это делается с помощью лентивирус кодирует трансген. Псевдотипные, самоинактивирующиеся лентивирусы являются эффективным методом стабильной вставки желаемого трансгена в клетку-мишень.[54] Другие методы включают электропорация и трансфекция, но их эффективность ограничена, поскольку экспрессия трансгена со временем снижается.

Затем модифицированные геном эффекторные клетки трансплантируются обратно человеку. Обычно этот процесс проводится в сочетании с режимом кондиционирования, таким как циклофосфамид, который, как было показано, усиливает действие введенных Т-клеток. Этот эффект был приписан созданию иммунологического пространства, в котором заселяются клетки.[52] Результатом всего процесса является эффекторная клетка, как правило, Т-клетка, которая может распознавать опухолевую клетку. антиген способом, не зависящим от главный комплекс гистосовместимости и которые могут инициировать цитотоксический ответ.

В 2017 г. tisagenlecleucel был одобрен FDA как CAR-T терапия для людей с острым B-клеточным лимфобластным лейкозом, которые не ответили должным образом на другие методы лечения или у которых возник рецидив.[55] За 22 дня «препарат» подбирается индивидуально для каждого человека. Т-клетки, очищенные от каждого человека, модифицируются вирусом, который вставляет в их ДНК гены, кодирующие химерный антигенный рецептор, который распознает лейкозные клетки.[56]

Рецидив ВСЕ

Как правило, у людей, у которых после начального лечения наблюдается рецидив ОЛЛ, прогноз хуже, чем у тех, кто остается в полной ремиссии после индукционной терапии. Маловероятно, что рецидивирующий лейкоз положительно отреагирует на стандартный режим химиотерапии, который применялся изначально, и вместо этого этих людей следует испытать на повторной химиотерапии с последующей аллогенная трансплантация костного мозга. Эти люди в рецидиве также могут получить блинатумомаб, как было показано, увеличивает частоту ремиссии и общую выживаемость без увеличения токсических эффектов.[57]

Малая доза паллиативный Облучение также может помочь уменьшить бремя опухоли внутри или за пределами центральной нервной системы и облегчить некоторые симптомы.

Недавно также были получены свидетельства и одобрение использования дазатиниб, ингибитор тирозинкиназы. Он показал эффективность у людей с Ph1-положительным и иматиниб -резистентный ОЛЛ, но необходимо провести дополнительные исследования долгосрочной выживаемости и времени до рецидива.[45]

Побочные эффекты

Химиотерапия или трансплантация стволовых клеток могут потребовать переливания тромбоцитов для предотвращения кровотечения.[58][59] Более того, у пациентов, перенесших трансплантацию стволовых клеток, может развиться болезнь трансплантат против хозяина (РТПХ). Было оценено, можно ли использовать мезенхимальные стромальные клетки для предотвращения GvHD. Данные о терапевтическом эффекте мезенхимальных стромальных клеток для лечения заболеваний «трансплантат против хозяина» после трансплантации стволовых клеток на общую смертность и полное исчезновение хронических острых заболеваний «трансплантат против хозяина» весьма неопределенны. Мезенхимные стромальные клетки могут практически не приводить к разнице в общей смертности, рецидивах злокачественных заболеваний и частоте острых и хронических заболеваний «трансплантат против хозяина», если они используются в профилактических целях.[60]

Поддерживающая терапия

Добавление физических упражнений к стандартному лечению взрослых пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, такими как ОЛЛ, может практически не привести к разнице в смертности, качестве жизни и физическом функционировании. Эти упражнения могут немного уменьшить депрессию. Кроме того, аэробные упражнения, вероятно, уменьшают утомляемость. Доказательства очень неопределенны в отношении воздействия на тревожность и серьезных побочных эффектов.[61]   

Прогноз

До разработки схем химиотерапии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток средняя продолжительность жизни детей составляла 3 месяца, в основном из-за инфекции или кровотечения. С появлением химиотерапии прогноз лейкемии у детей значительно улучшился, и, по оценкам, у детей с ОЛЛ вероятность достижения успешной ремиссии через 4 недели после начала лечения составляет 95%. Пятилетняя выживаемость людей с ОЛЛ, получающих педиатрическую помощь в развитых странах, превышает 80%. Подсчитано, что 60–80% взрослых, проходящих индукционную химиотерапию, достигают полной ремиссии через 4 недели, а у людей старше 70 лет показатель излечения составляет 5%.[44]Хаттер Дж. Дж. (Июнь 2010 г.). «Детский лейкоз». Педиатрия в обзоре. 31 (6): 234–41. Дои:10.1542 / пир.31-6-234. PMID  20516235.</ref>

Графики общей выживаемости через 5 лет и 10 лет у людей, находящихся в педиатрической помощи, и взрослых с ОЛЛ

Тем не менее, существуют разные прогнозы для ОЛЛ среди людей в зависимости от множества факторов:

  • Пол: женщины, как правило, живут лучше, чем мужчины.
  • Этническая принадлежность: Кавказцы чаще развивают острый лейкоз, чем Афро-американцы, Азиаты, или же Латиноамериканцы. Однако у них также, как правило, лучший прогноз, чем у не-кавказцев.
  • Возраст на момент постановки диагноза: дети в возрасте от 1 до 10 лет с наибольшей вероятностью разовьются ОЛЛ и будут излечены от него. Заболевания у пожилых людей чаще возникают в результате хромосомных аномалий (например, филадельфийской хромосомы), которые затрудняют лечение и ухудшают прогноз. У пожилых людей также могут быть сопутствующие заболевания, которые еще больше затрудняют переносимость лечения ALL.
  • Количество лейкоцитов при диагнозе более 30 000 (B-ALL) или 100 000 (T-ALL) связано с худшими исходами
  • Рак распространяется в Центральная нервная система (мозг или же спинной мозг ) имеет худшие результаты.
  • Морфологические, иммунологические и генетические подтипы
  • Реакция человека на начальное лечение и более длительный период времени (более 4 недель), необходимый для достижения полной ремиссии
  • Ранний рецидив ВСЕГО
  • Минимальная остаточная болезнь
  • Генетические нарушения, Такие как Синдром Дауна, и другие хромосомные аномалии (аневоплоидия и транслокации)[62]
У детей[63][64][65]
ФакторНеблагоприятныйБлагоприятный
Возраст<2 или> 10 лет3–5 лет
СексМужскойженский
РасаЧернитьКавказский
ОрганомегалияПодарокОтсутствующий
Новообразование средостенияПодарокОтсутствующий
Участие CVSПодарокОтсутствующий
Количество лейкоцитовB-ALL> 30,000 мм3 T-ALL> 100000 мм3Низкий
Концентрация гемогблобина> 10 г / дл<10 г / дл
Тип ячейкиНе лимфоидныйЛимфоидный
Клеточная линияPre B клетка +

Т-ОЛЛ (дети)

Ранняя Pre B клетка
КариотипПеремещениеГипердиплоидия
Ответ на лечениеМедленный

> 1 недели на очистку бластов от крови

Стремительный

<1 недели для очистки бластов от крови

Время до ремиссии> 4 недель<4 недель
Минимальная остаточная болезньПоложительный в 3-6 месяцевОтрицательный в 1 месяц (дети) или 3 месяца (взрослые)

Цитогенетика, изучение характерных больших изменений хромосомы из раковые клетки, является важным предиктором результата.[66] Некоторые цитогенетические подтипы имеют худший прогноз, чем другие. К ним относятся:[17]

  • Лицо с t (9,22) положительным ОЛЛ (30% взрослых случаев ОЛЛ) и др. Bcr-abl-перестроенные лейкозы с большей вероятностью будут иметь плохой прогноз, но показатели выживаемости могут повыситься при лечении, состоящем из химиотерапии и BCR-ABL Ингибиторы тирозинкиназы.[45]
  • Транслокация между хромосомами 4 и 11 происходит примерно в 4% случаев и чаще всего встречается у детей младше 12 месяцев.
Цитогенетическое изменениеКатегория риска
Филадельфийская хромосомаНеблагоприятный прогноз
т (4; 11) (q21; q23)Неблагоприятный прогноз
т (8; 14) (q24.1; q32)Неблагоприятный прогноз
Сложный кариотип (более четырех аномалий)Неблагоприятный прогноз
Низкий гиподиплоидия или рядом триплоидияНеблагоприятный прогноз
Делеция хромосомы 7Неблагоприятный прогноз
Трисомия 8Неблагоприятный прогноз
Высоко гипердиплоидия (трисомия 4, 10, 17)Хороший прогноз
дель (9п)Хороший прогноз
  • Гипердиплоидия (> 50 хромосом) и t (12; 21) являются хорошими прогностическими факторами и также составляют 50% случаев ОЛЛ у детей.
На основе цитогенетики костного мозга
ПрогнозЦитогенетические данные
БлагоприятныйГипердиплоидия> 50; т (12; 21)
СреднийГипердиплоидия 47–50; Нормальный (диплоидия); дель (6q); Перестройки 8q24
НеблагоприятныйГиподиплоидия - близкая гаплоидия; Рядом с тетраплоидией; дель (17п); т (9; 22); т (11q23)

Считается, что неклассифицированный ОЛЛ имеет промежуточный риск прогноза,[67] где-то посередине между хорошими и плохими категориями риска.

Эпидемиология

ВСЕ затронули около 876000 человек и привели к 111000 смертей во всем мире в 2015 году.[11][9] Это происходит как у детей, так и у взрослых, причем самые высокие показатели наблюдаются в возрасте от трех до семи лет. Около 75% случаев возникают в возрасте до 6 лет с вторичным повышением после 40 лет.[44] По оценкам, им страдает 1 ребенок из 1500.[8]

Учитывая широкий возрастной состав пострадавших, ВСЕ новые случаи встречаются примерно у 1,7 на 100 000 человек в год.[5] ОЛЛ представляет собой примерно 20% лейкозов взрослых и 80% лейкозов у ​​детей, что делает его наиболее распространенным видом рака у детей.[5] Хотя от 80 до 90% детей будут иметь длительный полный ответ на лечение,[41]:1527 он остается главной причиной смертности детей от рака.[68] 85% случаев относятся к линии B-клеток и имеют равное количество случаев как у мужчин, так и у женщин. Остальные 15% клонов Т-клеток имеют преобладание мужчин.

В глобальном масштабе ALL обычно чаще встречается у кавказцев, выходцев из Латинской Америки и Латинской Америки, чем у африканцев.[69]:1617[70] В США ОЛЛ чаще встречается у детей кавказского (36 случаев / миллион) и латиноамериканского происхождения (41 случай / миллион) по сравнению с детьми африканского (15 случаев / миллион) происхождения.[71]

Беременность

Лейкемия редко бывает связана с беременностью, поражая лишь 1 из 10 000 беременных.[72] Лечение лейкемии у беременных зависит в первую очередь от типа лейкемии. Острые лейкозы обычно требуют быстрого и агрессивного лечения, несмотря на значительный риск потеря беременности и врожденные дефекты, особенно если химиотерапия проводится во время чувствительных к развитию первый триместр.[72]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час «Лечение острого лимфобластного лейкоза в детстве». Национальный институт рака. 8 декабря 2017 г.. Получено 20 декабря 2017.
  2. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s Голод SP, Маллиган CG (октябрь 2015 г.). «Острый лимфобластный лейкоз у детей». Медицинский журнал Новой Англии. 373 (16): 1541–52. Дои:10.1056 / nejmra1400972. PMID  26465987. S2CID  609394.
  3. ^ а б c d Ферри, Фред Ф. (2017). Электронная книга Ferri's Clinical Advisor 2018: 5 книг в 1. Elsevier Health Sciences. п. 743. ISBN  9780323529570.
  4. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s Инаба Х., Гривз М., Маллиган К.Г. (июнь 2013 г.). «Острый лимфобластный лейкоз». Ланцет. 381 (9881): 1943–55. Дои:10.1016 / S0140-6736 (12) 62187-4. ЧВК  3816716. PMID  23523389.
  5. ^ а б c d е ж Бальевич М., Джаббур Э., О'Брайен С., Кантарджиан Х.М. (2016). «Острый лимфобластный лейкоз». В Kantarjian HM, Wolff RA (ред.). Руководство по медицинской онкологии доктора медицины Андерсона (3-е изд.). Нью-Йорк: образование McGraw-Hill. Получено 22 ноября 2017.
  6. ^ а б c d е ж грамм час я j Острый лимфобластный лейкоз в детском возрасте. Вора, Аджай (редактор). Чам, Швейцария: Springer International Publishing. 2017. С. 1–44, 61–86. ISBN  9783319397078. OCLC  984342596.CS1 maint: другие (связь)
  7. ^ а б c d е Пол С., Кантарджиан Х., Джаббур Э.Д. (ноябрь 2016 г.). «Острый лимфобластный лейкоз у взрослых». Труды клиники Мэйо. 91 (11): 1645–1666. Дои:10.1016 / j.mayocp.2016.09.010. PMID  27814839.
  8. ^ а б Бур Дж. М., ден Бур М. Л. (сентябрь 2017 г.). «Острый лимфобластный лейкоз, подобный BCR-ABL1: от скамьи к постели». Европейский журнал рака. 82: 203–218. Дои:10.1016 / j.ejca.2017.06.012. PMID  28709134.
  9. ^ а б c Ван, Хайдун; Нагави, Мохсен; Аллен, Кристина; Барбер, Райан М .; Bhutta, Zulfiqar A .; Картер, Остин; Кейси, Дэниел С.; Чарлсон, Фиона Дж .; Чен, Алан Зиан; Коутс, Мэтью М .; Коггесхолл, Меган; Дандона, Лалит; Дикер, Дэниел Дж .; Эрскин, Холли Э .; Феррари, Ализе Дж .; Фитцморис, Кристина; Форман, Кайл; Forouzanfar, Mohammad H .; Fraser, Maya S .; Фуллман, Нэнси; Гетинг, Питер В .; Goldberg, Ellen M .; Грец, Николас; Haagsma, Juanita A .; Hay, Simon I .; Huynh, Chantal; Джонсон, Кэтрин О .; Kassebaum, Николас Дж .; Кинфу, Йоханнес; и другие. (Октябрь 2016 г.). «Ожидаемая продолжительность жизни на глобальном, региональном и национальном уровнях, смертность от всех причин и смертность от конкретных причин для 249 причин смерти, 1980–2015 годы: систематический анализ для исследования глобального бремени болезней 2015 года». Ланцет. 388 (10053): 1459–1544. Дои:10.1016 / с0140-6736 (16) 31012-1. ЧВК  5388903. PMID  27733281.
  10. ^ Марино Б.С., Файн К.С. (2013). Чертежи Педиатрии. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 205. ISBN  9781451116045.
  11. ^ а б Вос, Тео; Аллен, Кристина; Арора, Мегха; Барбер, Райан М .; Bhutta, Zulfiqar A .; Браун, Александрия; Картер, Остин; Кейси, Дэниел С.; Чарлсон, Фиона Дж .; Чен, Алан З .; Коггесхолл, Меган; Корнаби, Лесли; Дандона, Лалит; Дикер, Дэниел Дж .; Дилегге, Тина; Эрскин, Холли Э .; Феррари, Ализе Дж .; Фицморис, Кристина; Флеминг, Том; Forouzanfar, Mohammad H .; Фуллман, Нэнси; Гетинг, Питер В .; Goldberg, Ellen M .; Грец, Николас; Haagsma, Juanita A .; Hay, Simon I .; Джонсон, Кэтрин О .; Kassebaum, Николас Дж .; Кавасима, Тоана; и другие. (Октябрь 2016 г.). «Глобальная, региональная и национальная заболеваемость, распространенность и годы, прожитые с инвалидностью для 310 заболеваний и травм, 1990–2015 годы: систематический анализ для исследования глобального бремени болезней 2015». Ланцет. 388 (10053): 1545–1602. Дои:10.1016 / S0140-6736 (16) 31678-6. ЧВК  5055577. PMID  27733282.
  12. ^ «Острый лимфоцитарный лейкоз - статистические данные о раке». ВИДЯЩИЙ. Получено 20 декабря 2017.
  13. ^ а б Tubergen DG, Bleyer A, Ritchey AK (2011). «Острый лимфобластный лейкоз». В Kliegman RM, Stanton BM, Geme J, Schor NF, Behrman RE (ред.). Учебник педиатрии Нельсона (19-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевьер / Сондерс. С. 1732–1737. ISBN  978-1437707557. OCLC  706780860.
  14. ^ Браун П. (6 декабря 2013 г.). «Лечение лейкозов младенцев: вызов и перспективы». Гематология. Американское общество гематологии. Образовательная программа. 2013 (1): 596–600. Дои:10.1182 / asheducation-2013.1.596. ЧВК  4729208. PMID  24319237.
  15. ^ Кларк RT, Ван ден Брюэль A, Бэнкхед C, Mitchell CD, Филлипс B, Томпсон MJ (октябрь 2016 г.). «Клинические проявления лейкемии у детей: систематический обзор и метаанализ». Архив детских болезней. 101 (10): 894–901. Дои:10.1136 / archdischild-2016-311251. PMID  27647842.
  16. ^ Cortes J (февраль 2001 г.). «Поражение центральной нервной системы при остром лимфоцитарном лейкозе взрослых». Гематологические / онкологические клиники Северной Америки. 15 (1): 145–62. Дои:10.1016 / s0889-8588 (05) 70203-3. PMID  11253605.
  17. ^ а б c Острый лимфобластный лейкоз в eMedicine
  18. ^ Блейер В.А. (август 1988 г.). «Лейкоз центральной нервной системы». Педиатрические клиники Северной Америки. 35 (4): 789–814. Дои:10.1016 / с0031-3955 (16) 36510-5. PMID  3047654.
  19. ^ Ingram LC, Fairclough DL, Furman WL, Sandlund JT, Kun LE, Rivera GK, Pui CH (май 1991 г.). «Паралич черепных нервов при остром лимфобластном лейкозе и неходжкинской лимфоме у детей». Рак. 67 (9): 2262–8. Дои:10.1002 / 1097-0142 (19910501) 67: 9 <2262 :: help-cncr2820670909> 3.0.co; 2-u. PMID  2013032.
  20. ^ Тервиллигер Т., Абдул-Хай М. (июнь 2017 г.). «Острый лимфобластный лейкоз: всесторонний обзор и обновленная информация за 2017 год». Журнал рака крови. 7 (6): e577. Дои:10.1038 / bcj.2017.53. ЧВК  5520400. PMID  28665419.
  21. ^ Мейер С., Хофманн Дж., Бурмейстер Т., Грёгер Д., Парк Т.С., Эмеренсиано М. и др. (Ноябрь 2013). «Рекомбином MLL острых лейкозов в 2013 г.». Лейкемия. 27 (11): 2165–76. Дои:10.1038 / leu.2013.135. ЧВК  3826032. PMID  23628958.
  22. ^ Бенедикт А., Балтрушат С., Шольц Б., Бурсен А., Аррей Т.Н., Мейер Б. и др. (Январь 2011 г.). «Лейкемогенный слитый белок AF4-MLL вызывает активацию киназы P-TEFb и изменяет эпигенетические сигнатуры». Лейкемия. 25 (1): 135–44. Дои:10.1038 / leu.2010.249. PMID  21030982.
  23. ^ Престон Д.Л., Кусуми С., Томонага М., Изуми С., Рон Э., Курамото А. и др. (Февраль 1994). «Заболеваемость раком у выживших после атомной бомбардировки. Часть III. Лейкемия, лимфома и множественная миелома, 1950–1987 годы». Радиационные исследования. 137 (2 Прил.): С68-97. Bibcode:1994РадР..137С..68П. Дои:10.2307/3578893. JSTOR  3578893. PMID  8127953.
  24. ^ Смит М.А., Рубинштейн Л., Андерсон Дж. Р., Артур Д., Каталано П. Дж., Фрейдлин Б. и др. (Февраль 1999 г.). «Вторичный лейкоз или миелодиспластический синдром после лечения эпиподофиллотоксинами». Журнал клинической онкологии. 17 (2): 569–77. Дои:10.1200 / JCO.1999.17.2.569. PMID  10080601.
  25. ^ Гривз М (август 2018). «Причинный механизм острого лимфобластного лейкоза у детей». Обзоры природы. Рак. 18 (8): 471–484. Дои:10.1038 / s41568-018-0015-6. ЧВК  6986894. PMID  29784935.
  26. ^ Кольер, J.A.B (1991). Оксфордский справочник по клиническим специальностям, третье издание. Оксфорд. п. 810. ISBN  978-0-19-262116-0.
  27. ^ Лонго, Д. (2011). «Глава 110: Злокачественные новообразования лимфоидных клеток». Принципы внутренней медицины Харрисона (18-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Professional. ISBN  978-0-07-174889-6.
  28. ^ Риттинг, МЭ, изд. (Ноябрь 2013). «Острый лейкоз». Руководство Merck Professional. Merck Sharp & Dohme Corp. В архиве из оригинала 15 июля 2014 г.. Получено 17 апреля 2014.
  29. ^ а б c Хоффбранд А.В., Мосс П.А. (6 октября 2015 г.). Основная гематология Хоффбранда (Седьмое изд.). Чичестер, Западный Сассекс. ISBN  9781118408636. OCLC  910009732.[страница нужна ]
  30. ^ Bhojwani D, Pei D, Sandlund JT, Jeha S, Ribeiro RC, Rubnitz JE, et al. (Февраль 2012 г.). «Острый лимфобластный лейкоз у детей с положительным результатом ETV6-RUNX1: улучшенные результаты при современной терапии». Лейкемия. 26 (2): 265–70. Дои:10.1038 / leu.2011.227. ЧВК  3345278. PMID  21869842.
  31. ^ Stams WA, den Boer ML, Beverloo HB, Meijerink JP, van Wering ER, Janka-Schaub GE, Pieters R (апрель 2005 г.). «Уровни экспрессии TEL, AML1 и продуктов слияния TEL-AML1 и AML1-TEL в зависимости от лекарственной чувствительности и клинического исхода при t (12; 21) -позитивном педиатрическом остром лимфобластном лейкозе». Клинические исследования рака. 11 (8): 2974–80. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-04-1829. PMID  15837750.
  32. ^ а б c d Pakakasama S, Kajanachumpol S, Kanjanapongkul S, Sirachainan N, Meekaewkunchorn A, Ningsanond V, Hongeng S (август 2008 г.). «Простая мультиплексная ОТ-ПЦР для определения общих транскриптов слияния при остром лейкозе у детей». Международный журнал лабораторной гематологии. 30 (4): 286–91. Дои:10.1111 / j.1751-553X.2007.00954.x. PMID  18665825.
  33. ^ МакВиртер-младший, Neuteboom ST, Wancewicz EV, Monia BP, Downing JR, Murre C (сентябрь 1999 г.). «Онкогенный гомеодоменный фактор транскрипции E2A-Pbx1 активирует новый ген WNT при остром лимфобластоидном лейкозе пре-B». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 96 (20): 11464–9. Bibcode:1999ПНАС ... 9611464М. Дои:10.1073 / пнас.96.20.11464. ЧВК  18056. PMID  10500199.
  34. ^ Rudolph C, Hegazy AN, von Neuhoff N, Steinemann D, Schröck E, Stripecke R, et al. (Август 2005 г.). «Цитогенетическая характеристика линии клеток мыши, трансдуцированной BCR-ABL». Генетика и цитогенетика рака. 161 (1): 51–6. Дои:10.1016 / j.cancergencyto.2004.12.021. PMID  16080957.
  35. ^ Каслини С., Серна А., Росси В., Интрона М., Бионди А. (июнь 2004 г.). «Модуляция клеточного цикла путем постепенной экспрессии онкопротеина слияния MLL-AF4». Лейкемия. 18 (6): 1064–71. Дои:10.1038 / sj.leu.2403321. PMID  14990976.
  36. ^ Мартин-Суберо Дж. И., Одеро, доктор медицины, Эрнандес Р., Сигудоса Дж. К., Агирре Х, Саез Б. и др. (Август 2005 г.). «Амплификация слияния IGH / MYC в клинически агрессивных IGH / BCL2-положительных B-клеточных лимфомах зародышевого центра». Гены, хромосомы и рак. 43 (4): 414–23. Дои:10.1002 / gcc.20187. PMID  15852472.
  37. ^ Zalcberg IQ, Silva ML, Abdelhay E, Tabak DG, Ornellas MH, Simões FV и др. (Октябрь 1995 г.). «Транслокация 11; 14 у троих детей с острым лимфобластным лейкозом Т-клеточного происхождения». Генетика и цитогенетика рака. 84 (1): 32–8. Дои:10.1016/0165-4608(95)00062-3. PMID  7497440.
  38. ^ Беннетт Дж. М., Катовски Д., Дэниел М. Т., Фландрин Дж., Гальтон Д. А., Гралник Х. Р., Султан С. (август 1976 г.). «Предложения по классификации острых лейкозов. Французско-американо-британская кооперативная группа (FAB)». Британский журнал гематологии. 33 (4): 451–8. Дои:10.1111 / j.1365-2141.1976.tb03563.x. PMID  188440.
  39. ^ "ACS :: Как классифицируется острый лимфоцитарный лейкоз?". Архивировано из оригинал 23 марта 2008 г.
  40. ^ DeAngelo DJ, Pui C. Острый лимфобластный лейкоз и лимфобластная лимфома. Глава 19 Программы самооценки Американского общества гематологии. 2013. ISBN  9780982843512
  41. ^ а б Оркин Ш., Натан Д. Г., Гинзбург Д. и др. (2014). Гематология и онкология младенчества и детства Натана и Оски (8-е изд.). Сондерс. ISBN  978-1-4557-5414-4.
  42. ^ Арбер Д.А., Орази А., Хассерджян Р., Тиле Дж., Боровиц М.Дж., Ле Бо М.М. и др. (Май 2016). «Пересмотр в 2016 г. классификации миелоидных новообразований и острого лейкоза Всемирной организации здравоохранения». Кровь. 127 (20): 2391–405. Дои:10.1182 / кровь-2016-03-643544. PMID  27069254. S2CID  18338178.
  43. ^ «Информация об остром лимфобластном лейкозе (ВСЕ) - Гора Синай - Нью-Йорк». Система здравоохранения горы Синай. В архиве из оригинала от 3 августа 2016 г.. Получено 18 ноября 2017.
  44. ^ а б c d Хоффбранд В., Мосс П., Петтит Дж. (31 октября 2006 г.). Эссенциальная гематология. Вайли. С. 192–196. ISBN  978-1-4051-3649-5. В архиве из оригинала 21 марта 2015 г.. Получено 14 сентября 2013.
  45. ^ а б c d е ж «Лечение острого лимфобластного лейкоза у взрослых». Национальный институт рака. Получено 6 декабря 2017.
  46. ^ Джаббур Э., Томас Д., Кортес Дж., Кантарджиан Х.М., О'Брайен С. (май 2010 г.). «Профилактика центральной нервной системы у взрослых с острым лимфобластным лейкозом: современные и новые методы лечения». Рак. 116 (10): 2290–300. Дои:10.1002 / cncr.25008. PMID  20209620.
  47. ^ Янада М (июнь 2015). «Пора настраивать лечение Ph + ALL». Кровь. 125 (24): 3674–5. Дои:10.1182 / кровь-2015-04-641704. PMID  26069331.
  48. ^ Сейтер К., Харрис Дж. Э. Протоколы лечения острого лимфобластного лейкоза. эмедицина; Medscape. «Архивная копия». В архиве из оригинала на 1 сентября 2015 г.. Получено 16 августа 2015.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)
  49. ^ а б Хоффбранд А.В., Мосс П.А. (26 октября 2015 г.). Основная гематология Хоффбранда (Седьмое изд.). Чичестер, Западный Сассекс. ISBN  9781118408674. OCLC  909538759.
  50. ^ Ламбру Г.И., Пападимитриу Л., Хрусос Г.П., Влахопулос С.А. (апрель 2012 г.). «Влияние глюкокортикоидов и ингибиторов протеасом на лейкемический лимфобласт: множественные, разнообразные сигналы, сходящиеся на нескольких ключевых нижестоящих регуляторах». Молекулярная и клеточная эндокринология. 351 (2): 142–51. Дои:10.1016 / j.mce.2012.01.003. PMID  22273806. S2CID  28749125.
  51. ^ Grupp SA, Калос М., Барретт Д., Апленк Р., Портер Д.Л., Рейнгольд С.Р. и др. (Апрель 2013). "Химерные антигенные рецепторы-модифицированные Т-клетки для лечения острого лимфолейкоза". Медицинский журнал Новой Англии. 368 (16): 1509–1518. Дои:10.1056 / NEJMoa1215134. ЧВК  4058440. PMID  23527958.
  52. ^ а б Барретт Д.М., Сингх Н., Портер Д.Л., Grupp SA, июнь CH (2014). «Терапия химерных антигенных рецепторов при раке». Ежегодный обзор медицины. 65: 333–47. Дои:10.1146 / annurev-med-060512-150254. ЧВК  4120077. PMID  24274181.
  53. ^ Алонсо-Камино В., Санчес-Мартин Д., Компте М., Нуньес-Прадо Н., Диас Р.М., Виле Р., Альварес-Валлина Л. (май 2013 г.). "Тела CAR: человеческие антитела против опухолевых антигенов клеточной поверхности, выбранные из репертуаров, представленных на рецепторах химерных антигенов Т-клеток". Молекулярная терапия. Нуклеиновые кислоты. 2: e93. Дои:10.1038 / mtna.2013.19. ЧВК  4817937. PMID  23695536.
  54. ^ Zufferey R, Dull T, Mandel RJ, Bukovsky A, Quiroz D, Naldini L, Trono D (декабрь 1998 г.). «Самоинактивирующийся лентивирусный вектор для безопасной и эффективной доставки генов in vivo». Журнал вирусологии. 72 (12): 9873–80. Дои:10.1128 / JVI.72.12.9873-9880.1998. ЧВК  110499. PMID  9811723.
  55. ^ Канцелярия Уполномоченного. «Объявления для прессы - одобрение FDA открывает путь к первой генной терапии в Соединенных Штатах». www.fda.gov. В архиве из оригинала 3 сентября 2017 г.. Получено 12 сентября 2017.
  56. ^ Ледфорд Х (июль 2017 г.). «Разработанная клеточная терапия рака получила одобрение консультантов FDA». Природа. 547 (7663): 270. Bibcode:2017Натура.547..270л. Дои:10.1038 / природа.2017.22304. PMID  28726836.
  57. ^ Kantarjian H, Stein A, Gökbuget N, Fielding AK, Schuh AC, Ribera JM и др. (Март 2017 г.). «Блинатумомаб против химиотерапии при запущенном остром лимфобластном лейкозе». Медицинский журнал Новой Англии. 376 (9): 836–847. Дои:10.1056 / nejmoa1609783. ЧВК  5881572. PMID  28249141.
  58. ^ Эсткурт Л., Стэнворт С., Дори С., Хоупвелл С., Мерфи М.Ф., Тинмут А., Хеддл Н. (май 2012 г.). Кокрановская группа по гематологическим злокачественным новообразованиям (ред.). «Профилактическое переливание тромбоцитов для предотвращения кровотечений у пациентов с гематологическими нарушениями после химиотерапии и трансплантации стволовых клеток». Кокрановская база данных систематических обзоров (5): CD004269. Дои:10.1002 / 14651858.CD004269.pub3. PMID  22592695.
  59. ^ Estcourt LJ, Stanworth SJ, Doree C, Hopewell S, Trivella M, Murphy MF (ноябрь 2015 г.). Кокрановская группа по гематологическим злокачественным новообразованиям (ред.). «Сравнение различных пороговых значений количества тромбоцитов для проведения профилактического переливания тромбоцитов для предотвращения кровотечений у людей с гематологическими нарушениями после миелосупрессивной химиотерапии или трансплантации стволовых клеток». Кокрановская база данных систематических обзоров (11): CD010983. Дои:10.1002 / 14651858.CD010983.pub2. ЧВК  4717525. PMID  26576687.
  60. ^ Фишер С.А., Катлер А., Дори С., Бранскилл С.Дж., Стэнворт С.Дж., Наваррете С., Гердлстон Дж. (Январь 2019 г.). Кокрановская группа по гематологическим злокачественным новообразованиям (ред.). «Мезенхимальные стромальные клетки как лечение или профилактика острого или хронического заболевания трансплантат против хозяина у реципиентов гемопоэтических стволовых клеток (HSCT) с гематологическим заболеванием». Кокрановская база данных систематических обзоров. 1: CD009768. Дои:10.1002 / 14651858.CD009768.pub2. ЧВК  6353308. PMID  30697701.
  61. ^ Книпс Л., Бергенталь Н., Штрекманн Ф, Монсеф И., Элтер Т., Скоетц Н. (январь 2019 г.). Кокрановская группа по гематологическим злокачественным новообразованиям (ред.). «Аэробные упражнения для взрослых пациентов со злокачественными гематологическими заболеваниями». Кокрановская база данных систематических обзоров. 1: CD009075. Дои:10.1002 / 14651858.CD009075.pub3. ЧВК  6354325. PMID  30702150.
  62. ^ «Прогноз и выживаемость при остром лимфоцитарном лейкозе - канадский рак». www.cancer.ca. Получено 6 декабря 2017.
  63. ^ Нельсон Основы педиатрии Карен Маркданте, Роберт М. Клигман, Ричард Э. Берман, Хэл Б. Дженсон с. 597
  64. ^ Руководство по педиатрии. ISBN  978-978-917-9909. p51
  65. ^ Хоффбранд А.В., Мосс П.А. (26 октября 2015 г.). Основная гематология Хоффбранда (Седьмое изд.). Чичестер, Западный Сассекс. п. 194. ISBN  9781118408674. OCLC  909538759.
  66. ^ Мурман А.В., Харрисон С.Дж., Бак Г.А., Ричардс С.М., Секер-Уокер Л.М., Мартино М. и др. (Апрель 2007 г.). «Кариотип является независимым прогностическим фактором при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) у взрослых: анализ цитогенетических данных пациентов, получавших лечение в исследовании UKALLXII / Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 2993 Совета медицинских исследований (MRC)». Кровь. 109 (8): 3189–97. Дои:10.1182 / кровь-2006-10-051912. PMID  17170120. S2CID  1038016.
  67. ^ Ден Бур М.Л., ван Слегтенхорст М., Де Менезес Р.Х., Чеок М.Х., Буйс-Гладдинес Дж. Г., Петерс С.Т. и др. (Февраль 2009 г.). «Подтип острого лимфобластного лейкоза у детей с плохим результатом лечения: исследование классификации всего генома». Ланцет. Онкология. 10 (2): 125–34. Дои:10.1016 / S1470-2045 (08) 70339-5. ЧВК  2707020. PMID  19138562.
  68. ^ Го Л. М., Си Дж. С., Ма И, Шао Л., Не К. Л., Ван Г. Дж. (Январь 2014 г.). «Полиморфизм rs10821936 гена ARID5B связан с детским острым лимфобластным лейкозом: метаанализ на основе 39 116 пациентов». Биология опухоли. 35 (1): 709–13. Дои:10.1007 / s13277-013-1097-0. PMID  23975371. S2CID  12601034.
  69. ^ Грир Дж. П., Арбер Д. А., Глэдер Б. и др. (2013). Клиническая гематология Винтроба (13-е изд.). Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. ISBN  978-1-4511-7268-3.
  70. ^ Ураяма К.Ю., Манабэ А (октябрь 2014 г.). «Геномные оценки детской восприимчивости к острому лимфобластному лейкозу у разных рас / национальностей». [Риншо Кецуэки] Японский журнал клинической гематологии. 55 (10): 2242–8. PMID  25297793.
  71. ^ Рис Л.А., Смит М.А., Герни Дж. Г., Лайнет М., Тамра Т., Янг Дж. Л., Бунин Г. Р. (1999). Заболеваемость раком и выживаемость среди детей и подростков: Программа SEER США 1975-1995 гг.. Бетесда, Мэриленд: Национальный институт рака, программа SEER.
  72. ^ а б Шапира Т., Перег Д., Лишнер М. (сентябрь 2008 г.). «Как лечить острый и хронический лейкоз при беременности». Отзывы о крови. 22 (5): 247–59. Дои:10.1016 / j.blre.2008.03.006. PMID  18472198.

внешняя ссылка

Классификация
Внешние ресурсы